Současné trendy v diagnostice Fetálního alkoholového syndromu Jan Sebastian Novotný 1, Zdeněk Novotný MUDr. 2 Institut mezioborových studií v Brně, Veveří 111, Brno, PSČ 616 00 1, J. S. Novotný, Mgr. Dětský domov pro děti do 3 let. p.o., Jedličkova ulice č. 5, Ostrava 3, PSČ 700 44 2, Z. Novotný MUDr. mail: novotny.jansebastian@seznam.cz, telefon: +420 608 820 956
Souhrn: Současné trendy v diagnostice Fetálního alkoholového syndromu Fetální alkoholový syndrom je komplexem syndromů, které se mohou vyskytnout u plodu matky, která během těhotenství konzumovala alkohol. Patří do širší skupiny FASD (Fetal Alcohol Spectrum Disorders), kam patří dále ARBD, ARND, PFAS. Diagnostika FAS se na tuzemské scéně podceňuje. Vychází většinou pouze z přítomnosti faciálních abnormalit (tzn., že statistické údaje v této oblasti jsou značně zkreslené). Základní metodou první volby jsou především screeningové testy rizikového pití v těhotenství. Mezi nejpoužívanější patří krátké dotazníky TWEAK a T-ACE, které těží především z rychlé a snadné administrace a vyhodnocení. Jinou možností je sledování biologických markerů alkoholu v těle matky a dítěte. Jako nadějné se jeví sledování etyl esterů mastných kyselin (FAEEs) v meconiu a vlasových vzorcích dítěte. Základní schéma komplexních diagnostických nástrojů bylo nastíněno roku 1996 v Diagnostických kritériích Institute of Medicine (IOM). Tato příručka bohužel trpěla výraznou neurčitostí jednotlivých kritérií. Diagnostic Guide for Fetal Alcohol Spectrum Disorders The 4 Digit Diagnostic Code (4DDC) je druhou možností. Tento systematický a kategoricky pojatý nástroj je komplexním průvodcem diagnostikou FAS s jasně vymezenými hranicemi a kritérii. Nevýhodou této metody je časová náročnost diagnostického procesu, výhodou je podrobná diagnóza, umožňující a navrhující doporučené léčebné postupy. Americké CDC vydalo vlastní manuál Fetal Alcohol Syndrome: Guidelines for Referral and Diagnosis. Oproti 4DDC je diagnostický návod pojatý více narativní formou, přesto jasně
definuje kritéria pro diagnostiku. Nabízí zároveň podklady pro diferenciální diagnostiku FAS. Posledním nástrojem jsou Canadian Guidelines for FASD Diagnosis. Vychází z větší části z 4DDC a jsou víceméně zkrácenou a zjednodušenou formou diagnostické příručky. Klíčová slova: Fetální alkoholový syndrom (FAS), diagnostika FAS, screeningové metody, biologické markery, komplexní diagnostické nástroje.
Summary Recent trends in diagnose of Fetal alcohol syndrome Fetal Alcohol Syndrome is a complex of syndromes, brewing up at fetus exposed prenatally to alcohol. It belongs to wider group of FASD (Fetal Alcohol Spectrum Disorders), where belong also ARBD (Alcohol-Related Birth Defects), ARND (Alcohol- Related Neurobehavioral Defects) and PFAS (Partial FAS). Diagnostics of FAS in home field is underrated. It comes out mostly merely from presence of facial abnormalities (so the statistical and diagnostic entries in this field are greatly distorted). Basic methods of prime election are screening tools of risk drinking during pregnancy. Mostly expanded are TWEAK and T-ACE questionnaires. Their benefits are especially quick and easy administration and evaluation. Other possible way is to track biological markers of alcohol in mother s and child s body. Mother s markers are however affected by other possible reasons so they have minor predicating value. Actually promising method is tracking of Fatty Acid Ethyl Esters (FAEEs) in meconium and hair samples of child. Researches confirmed connection between concrete FAEEs levels and typical problems, paired with prenatal alcohol exposure. Samples developmental aspect is the only limitation, because they can tell us informations only from second and third trimester. The need of systematic approach to diagnosis of Fetal Alcohol Syndrome (FAS) led to formation of some complex diagnostic tools. Fundamental scheme was outlined in 1996 by Institute of Medicine Diagnostic Guide. Regrettably this tool suffered by strong non-specificity of diagnostic criterions. As reaction to this critique, Diagnostic Guide for Fetal Alcohol Spectrum Disorders The 4 Digit Diagnostic Code (4DDC) was developed. This systematic and categorically conceived tool
is complex guide through FAS diagnosis and offers clean-cut borders and criterions. By that it becomes a basement for further guidelines. The only disadvantage of this guide is its time heftiness, advantage is detailed diagnosis, enabling and proposing ensuing treatment. American Centers for Disease Control and Prevention (CDC) published its own material Fetal Alcohol Syndrome: Guidelines for Referral and Diagnosis. In comparison to 4DDC this tool is written more narratively. Anyhow it avoids IOM Guide s non-specificity and defines clearly diagnostic criterions. It also offers details for FAS differential diagnosis. Last tool is Canadian Guidelines for FASD Diagnosis. They stem largely from 4DDC and represent more or less abbreviated and simplified form of diagnostic guidelines. The range of available tools, utilizable for FAS diagnosis, is presently relatively wide. The first necessary step is however increased specialists concern about prenatal alcohol exposure questions and attempt to work systematically in this field. Keywords: Fetal Alcohol Syndrome (FAS), FAS diagnosis, screening tools, biological markers, complex diagnostic tools.
Fetální alkoholový syndrom (FAS) je souhrnný název pro skupinu specifických poruch, které se mohou vyskytovat u dětí matek, které během těhotenství konzumovaly alkohol. Obecně je definován čtyřmi základními znaky [1]: faciální abnormality (výrazně tenký horní ret, ploché filtrum, úzká palpebrální štěrbina, dismorfické boltce, mikrocefalie) poruchy růstu (odchylka váhy a/nebo délky o 2 SD od normy) dysfunkce CNS (mírná až střední mentální retardace, poruchy učení, patomorfologické změny na mozku, ) přítomnost konzumace alkoholu matkou během těhotenství Mimo tyto základní znaky se u jedinců s FAS často vyskytují i další poruchy, mezi které můžeme zařadit hlavně poruchy sluchu, poruchy učení, kardiovaskulární poruchy, defekty a dysfunkce ledvin, rozštěp páteře, autistické znaky, genitální deformity, selhání imunitního systému, defekty postavy (ptačí hrudník, ) a další [2]. Incidence FAS se pohybuje kolem 3 dětí z 1.000 narozených [3]. Hodnota rizikového množství alkoholu pro vznik FAS je dodnes nejasná. V současné době se autoři shodují na tom, že rizikovým množstvím může být už jedna střední dávka alkoholu [4]. To ale nevylučuje situace, kdy se i při pravidelné konzumaci alkoholu narodí dítě bez jakýchkoliv známek postižení (riziko vzniku nejen FAS se ale s mírou konzumace alkoholu samozřejmě rapidně zvyšuje). Faktory této resilience/vulnerability doposud nebyly zjištěny. FAS ovšem není jedinou diagnózou, která je spojená s konzumací alkoholu v gestaci, nýbrž je pouze nejvážnější formou z celého spektra těchto poruch, které se řadí pod souhrnné označení FASD (Fetal Alcohol Spectrum Disorders), které ale není určené pro klinické využití. Pod tento název se řadí diagnózy ARBD (Alcohol-related birth defects), ARND (Alcohol-related neurodevelopmental defects) a PFAS 1
(Possible/Partial FAS). Tyto diagnózy většinou zahrnují ty jedince, u nichž se vyskytují pouze některé ze základních znaků FAS, případně jiné (např. psychické) poruchy, ale není prokázaná přítomnost všech základních znaků. Jejich problémem je ovšem určitá nespecifičnost a horší schopnost diferenciace navzájem. V posledních letech proto dochází ke snahám o jasnější určení hranic jednotlivých diagnóz. Diagnostika FAS se v našich podmínkách značně podceňuje a pokud k ní dochází, je FAS určen většinou pouze na základě faciálních abnormalit (z čehož vyplývá, že současný statistický stav incidence a prevalence FAS je založen na diagnostice, která ve skutečnosti neodhaluje jedince s FAS, ale spíše s jinou diagnózou řady FASD nejčastěji PFAS a ARBD). Tento problém ale vychází především z toho, že u nás neexistuje žádný metodický postup, kterého by se mohl lékař (či jiný odborník) při diagnostice držet. Ve světě je tato situaci již lepší (většinou se používá gestalt diagnostický přístup, postavený na pozorovatelném projevu poruchy). Screeningové metody Mezi základní nástroje, s jejichž využitím je možné především vyslovit podezření na možné riziko vzniku FAS, patří krátké screeningové dotazníky. Nejpoužívanějšími jsou dotazníky TWEAK a T-ACE. Názvy obou vychází z prvních písmen jednotlivých položek. Dotazník TWEAK obsahuje 5 položek, které zjišťují u ženy postupně tyto skutečnosti: 1) Tolerance alkoholu (kolik drinků ustojí, než začne usínat nebo být mimo), 2) obavy (Worry) okolí z pití ženy, 3) ranní pití (Eye Opener), 4) Amnézii (opilecké okno ), 2
5) pocity nutnosti přestat pít (Cut down). Kladné odpovědi na otázky 3)-5) se hodnotí jedním bodem, první dvě otázky jsou ohodnoceny dvěma body (u první otázky se jako kladná počítá odpověď 5 a více drinků ). Celkový skór vyšší než 5 bodů indikuje rizikové pití v těhotenství [5]. Na podobném principu je postavený i dotazník T-ACE. Otázky se zaměřují na: 1) Toleranci alkoholu (kolik drinků je potřeba, aby se cítila opilá), 2) znechucení kritikou druhých (Annoyed), 3) pocity nutnosti omezit pití (Cut down), 4) ranní pití (Eye opener). První otázka se hodnotí dvěma body, pokud je odpověď více než 2, u zbývajících otázek se kladná odpověď hodnotí bodem. Za ukazatel rizikového pití se považuje celkový skór 2 a více bodů [6]. Zjevnou výhodou těchto metod je především snadná a rychlá administrace a vyhodnocení. Nevýhodou je zde pak riziko nepravdivých, sociálně žádoucích odpovědí, kdy žena snižuje a zlehčuje míru své konzumace alkoholu. I přesto jsou ale pro svoji snadnou použitelnost vhodnou metodou první volby především pro gynekology. Biologické markery prenatální expozice alkoholu Vývoj moderních technologií v medicíně nabízí v současnosti účinné nástroje i pro potřeby odhalování prenatální expozice alkoholu na plod (PEAP). Mezi nejnovější přístupy patří sledování biologických markerů PEAP. Mezi tyto ukazatele v těle matky můžeme zařadit např. vysoké hladiny acetaldehydu, gamma-glutamyl transpeptidázy (GGT) či karbohydráz transferinu v krvi. Dále pak např. snížený objem červených krvinek (mean corpuscular volume MCV) [7], [8]. 3
Vždy je ale třeba vzít v úvahu další možné příčiny těchto ukazatelů. Jako nejpřínosnější se tak jeví sledování biologických markerů PEAP u dítěte. Zde se v současnosti hovoří především o sledování přítomnosti etyl esterů mastných kyselin (angl. Fatty Acid Ethyl Esters FAEEs). Ty je možné získat jednak z meconia, jednak z vlasových vzorků dítěte. Získané vzorky jsou analyzovány s využitím plynné chromatografie a spektrografie [9]. Za důkaz výrazné PEAP se považuje hladina 10 000ng/g FAEEs ve vzorku [10]. Výzkumy potvrdili souvislost mezi úrovní FAEEs a sníženým psychomotorickým výkonem a komplexitou symbolické hry [11], pracovní pamětí, schopností plánovat a zaměřením pozornosti [12], nebo snížením tělesné váhy [13]. Nevýhodou je vývojový aspekt tvorby vzorků. Vlasy rostou plodu až od 6. měsíce těhotenství a meconium se vytváří od druhého trimestru. Existuje zde tak slepé období na začátku těhotenství, kdy je riziko PEAP nejvyšší (např. proto, že žena ještě neví, že je těhotná). Získané vzorky pak mají také omezenou životnost (2-3 dny). I přesto tato omezení patří analýza FAEEs mezi nejslibnější metodu jasného potvrzení PEAP. Komplexní diagnostické nástroje Ve snaze o zlepšení možností diagnostiky FAS bylo v průběhu poslední dekády vytvořeno několik komplexních diagnostických nástrojů. Jejich použití, na základě komplexnosti problematiky FAS, většinou vyžaduje multidisciplinární tým, který se podílí na samotném diagnostickém procesu. Dalším charakteristickým rysem je komplexní přístup k diagnostickému procesu, který se neomezuje pouze na základní diagnózu FAS, ale zároveň sleduje a popisuje i další přidružené problémy, stejně jako rovnou vytváří doporučení pro následnou léčbu a terapii. 4
Prvním takovým nástrojem byla Diagnostická kritéria FAS vydaná Institute of Medicine (IOM) [14]. Jako jeden z prvních materiálů, určených jako nástroj pro diagnostiku FAS, popisovala pět diagnostických kategorií: 1)FAS s potvrzenou expozicí alkoholu během těhotenství, 2) FAS s nepotvrzenou expozicí alkoholu během těhotenství, 3) Partial FAS (částečný) s potvrzenou expozicí alkoholu během těhotenství, 4) ARBD (alcohol-related birth defects), 5) ARND (alcohol-related neurodevelopmental disorders). Záhy však byla silně kritizována, především pro výraznou vágnost a neurčitost stanovených kritérií, které neumožňovaly praktické využití při diagnostickém procesu. Konkrétní symptomy jsou sice u jednotlivých kategorií uvedeny, ale chybí zde přesnější vysvětlení toho, za jakých podmínek se daný znak považuje za přítomný či jaké kombinace symptomů skutečně naplňují podstatu některé z kategorií [15]. Tato kritéria se proto dnes nepoužívají a sloužili pouze jako východisko při tvorbě novějších nástrojů. V reakci na kritiku Diagnostických kritérií IOM vznikl Diagnostic Guide for Fetal Alcohol Spectrum Disorders The 4 Digit Diagnostic Code (4DDC). První verze se datuje do roku 1997, v současnosti se využívá 3. vydání [16]. Tento komplexní nástroj je relativně snadno využitelný a implementovatelný do běžné praxe a stal se tak základem i pro další níže popisované nástroje. Text se nejdříve stručně zabývá problematikou FAS a FASD a důvody a tvorbou tohoto manuálu. Následuje Diagnostický formulář a instrukce pro získání základního kódu. V další části textu jsou potom rozebrány jednotlivé diagnostické kategorie a jejich klinické projevy. Text doplňují tabulky normálního růstového vývoje a přílohy: časté otázky, tréninkové programy a 5
kurzy, diagnostické nástroje a software. Celková forma manuálu usnadňuje jeho praktické využití. Diagnostický proces je postavený především na vyplnění základní diagnostické tabulky (viz obrázek). Hodnocené oblasti jsou totožné se základními diagnostickými kategoriemi FAS (poruchy růstu, obličejové znaky, poruchy CNS, PEAP) a u každé kategorie se hodnotí míra naplnění daného znaku. V uvedené tabulce jsou pro ilustraci vyplněny jednotlivé položky. Získaný diagnostický kód je 3444, což podle manuálu splňuje diagnostická kritéria pro FAS. Postup získání údajů je v manuálu podrobně popsán i s jasnými hodnotícími kritérii. Vyplněním tabulky získá odborník základní čtyř-číselný kód. Pomocí manuálu může potom tento kód přiřadit ke konkrétní formě FASD (např. FAS, ARBD atd.). Klinický popis kategorií v manuálu pak srozumitelně popisuje charakteristiky jednotlivých skupin. Diagnostický proces tímto ovšem nekončí. Postupným vyplňováním diagnostického formuláře zaznamenává tým podrobné informace k jednotlivým sledovaným oblastem včetně vývojového aspektu (pro ilustraci kategorie poruchy CNS se popisuje na 5 stranách formuláře), stejně jako další zjištěné problémy. Na závěr se do formuláře uvádí i doporučení pro léčbu a terapii. Mezi hlavní nevýhody tohoto nástroje je možné zařadit především časovou náročnost diagnostického procesu. Obvyklá délka vyšetření je 1-2 hodiny. Tato náročnost je ale vyvážena získaným komplexním obrazem jedince. Určitou nevýhodou může být i obtížné zapracování použitého kódovacího systému do současné zavedené praxe českého zdravotnického pojmosloví. Jako výhody je možné uvést jednak univerzálnost a komplexnost diagnostického formuláře, která je výborným prostředkem především při následné péči, neboť potřebné obr.4ddc 6
informace jsou dostupné i pro ty odborníky, kteří se neúčastnili diagnostického procesu. Druhým nástrojem jsou Fetal Alcohol Syndrome: Guidelines for Referral and Diagnosis, které vydalo americké Centrum kontroly a prevence nemocí (CDC) [17]. Svým obsahem jsou podobné předchozímu nástroji. V úvodu se věnují teoretickému pozadí problematiky, na které navazují pasáží o vzniku manuálu a popisem obecného principu péče o jedince s FASD. Následují samotné diagnostické kritéria a doporučení pro následnou péči. Samotný diagnostický přístup se od předchozího nástroje příliš neliší, má pouze odlišnou formu. Oproti kategoricky stanovenému postupu diagnostického procesu v předchozím manuálu je zde celý proces popsán více narativním způsobem. Nedochází ale k vágnosti jako u manuálu IOM a diagnostická kritéria jsou jasně a srozumitelně definovaná. Navíc je zde možné nalézt přínosnou pasáž o diferenciální diagnostice FASD, která nabízí doplnění předchozích guidelines. Jednotlivá diagnostická kritéria vychází také z IOM manuálu a pouze upřesňují, doplňují a specifikují jednotlivé položky. Používání manuálu vzhledem k více narativní formě zároveň vyžaduje od uživatele větší orientaci v problematice a především větší samostatnost při posuzování a diagnostice dítěte. Důležitou skutečností je, že ze skupiny FASD je pouze FAS oficiální diagnózou. Ostatní varianty (ARBD, ARND, PFAS) nejsou oficiálně používané a nejsou součástí MKN-10 ani DSM- IV. Jako nevýhoda této metody se dá v některých případech označit méně kategorická formulace diagnostického postupu. To je ale individuální záležitost a pro některé uživatele to může být výhodou. Další výhodou je přehled diferenciální diagnostiky FASD a také podrobněji rozpracované téma následné péče. 7
Poslední komplexní diagnostický nástroj představují Canadian Guidelines for FASD Diagnosis [18]. Tento nástroj vznikl na základě spolupráce amerických a kanadských specialistů především pro potřeby kanadských odborníků. Obsahově nejkratší dokument uvádí základní informace o epidemiologii FASD, rizikových faktorech a nutnosti včasné diagnostiky. V další části uvádí do diagnostického procesu, kde zdůrazňuje potřebu multidisciplinárního týmu. Na to navazuje již samotný diagnostický manuál, který je postavený za principech 4DDC s odkazy na IOM kritéria. Hodnotící kritéria jsou totožná s 4DDC, tento manuál tak slouží jako zjednodušený návod (v porovnání právě s 4DDC). Předchozí i tento manuál upozorňují, že další kategorie FASD (ARBD, ARND, PFAS) ještě nejsou přijímány jako formální diagnózy (nejsou součástí MKN-10 ani DSM-IV) a proto se oficiálně zaměřují pouze na diagnostiku FAS. Kanadský manuál uvádí i kritéria pro další kategorie. I tento manuál obsahuje pasáž, věnovanou následné péči. Na závěr se věnuje otázce harmonizace IOM kritérií a 4DDC a dalšímu směřování výzkumů, spojených s diagnostickými manuály. Jako výhodu této metody jak tak možné uvést jeho jednodušší používání v porovnání s 4DDC (i přes používání pouze tohoto manuálu je ale vhodné, seznámit se důkladně s 4DDC). Na závěr je nutné dodat, že všechny výše uvedené nástroje komplexní diagnostiky FASD jsou k dispozici pouze v angličtině. Žádny z nich ještě nebyl převeden do českého jazyka. Shrnutí Problematika prenatální expozice alkoholu na plod je závažným tématem, které si zaslouží pozornost odborníků i veřejnosti. I 8
vzhledem k u nás zakořeněné tradici konzumace alkoholických nápojů je jistě žádoucí, rozvíjet aktivitu v této oblasti a podporovat snahy o ochranu ještě nenarozených dětí. K tomuto cíli je možné využít širokou paletu nástrojů, od základních screeningových metod, přes sledování biologických markerů, až po komplexní diagnostické nástroje. Některé z nich byly uvedeny v tomto text. Je částečně nedůležité, jakou z výše uvedených metod se odborníci rozhodnou implementovat do našeho systému zdravotnické péče. Mnohem důležitější je především zvýšit zájem o tuto problematiku a začít podnikat kroky k systematické práci v této oblasti. Literatura: 1. Zima, T. Fetální alkoholový syndrom. Protialkoholní obzor, 29 (1), 1994, 7-14. 2. Knappen, B., Thater, H., Löser, H. Ratgeber zur Alkoholembryopathie: Alkoholschäden bei Kindern. Freiburg: Lambertus Verlag, 1987. 3. Astley, S. J., Bailey, D., Talbot, Ch., Clarren, S. K. Fetal alcohol syndrome (FAS) primary prevention through FAS diagnosis: I. Identification of high-risk birth mothers through the diagnosis of their child. Alcohol and Alcoholism, 35 (5), 2000, 499-508 4. Dryden, J. et al. Researchers Identify Damage Mechanism in Fetal Alcohol Syndrome. In Ikonomidou, C. et al. (Ed.), Ethanol-Induced Apoptotic Neurodegeneration and the Fetal Alcohol Syndrome. Science, 287, 2000. 5. Chang, G., Wilkind-Haug, L., Berman, S., et al.. Alcohol use and pregnancy: Improving identification. Obstetrics and Gynecology, 91, 1998, 892 898. 9
6. Sokol, R.J., Martier, S.S., Ager, J.W. The T-ACE questions: Practical prenatal detection of risk-drinking. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 160, 1989, 863 871. 7. Stoler, J.M., Huntington, K.S., Petersen, C.M., Daniel, P. et al. The prenatal detection of significant alcohol exposure with maternal blood markers. J Pediatr, 133 (3), 1998, 346-52. 8. Koren, G., Nulman, I., Chudley, A.E., Loocke, Ch. Fetal Alcohol Spectrum Disorders. CMAJ, 169 (11), 2003, 1181-1185. 9. Pragst, F., Auwaerter, V., Sporkert, F., Spiegel, K. Analysis of fatty acid ethyl esters in hair as possible markers of chronically elevated alcohol consumption by headspace solidphase microextraction (HS-SPME) and gas chromatographymass spectrometry (GC- MS). Forensic Sci.Int., 121 (1-2),2001, 76-88. 10. Moore, Ch., Jones, J., Lewis, D., Buchi, K. Prevalence of Fatty Acid Ethyl Esters in Meconium Specimens. Clinical Chemistry, 49 (1), 2003, 133-136. 11. Jacobson, S.W. et al. Meconium fatty acid ethyl esters (FAEEs) as predictors of severity of fetal alcohol spectrum disorder. Alcohol Clin Exp Res, 30 (6), 2006, S175 12. Noland, J.S. et al. Prenatal drug exposure and selective attention in preschoolers. Neurotoxicol Teratol., 27 (3), 2005, 429-38. 13. Derauf, C., Katz, A.R., Frank, D.A., Grandinetti, A., Easa, D. The prevalence of ethamphetamine and other drug use during pregnancy in Hawaii. Journal of Drug Issues, 33 (4), 2003, 1001-1016. 14. Institute of Medicine. Fetal Alcohol Syndrome: Diagnosis, Epidemiology, Prevention, and Treatment. Washington D.C.: National Academy Press, 1996. 15. Avner, M., Nulman, I. Attempts at more specific and practical diagnostic criteria for fetal alcohol spectrum disorders. JFAS Int, 3:e12, 2005. 10
16. Astley, S. J. Diagnostic Guide for Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The 4-Digit Diagnostic Code. 3. vydání. Seattle: University of Washington Publication Services, 2004. 17. NCBDDD/CDC. Fetal Alcohol Syndrome: Guidelines for Referral and Diagnosis. NTF FAS/FAE, 2004. 18. Chudley, A.E., Conry, J., Cook, J.L. et al. Fetal alcohol spektrum disorders: Canadian guidelines for diagnosis. CMAJ,172, 2005, Suppl. 5. 11