SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU APO-DONEPEZIL 5 mg potahované tablety APO-DONEPEZIL 10 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna 5 mg potahovaná tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 5 mg, což odpovídá donepezilum 4,56 mg. Jedna 10 mg potahovaná tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 10 mg, což odpovídá donepezilum 9,12 mg. Pomocná látka: Monohydrát laktózy. Každá tableta o síle 5 mg obsahuje 112,95 mg monohydrátu laktózy a tableta o síle 10 mg obsahuje 225,90 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. 5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým APO na jedné straně, na straně druhé s vyraženým DO v horní části a 5 v dolní části tablety 10 mg: Světle žluté až žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s vyraženým APO na jedné straně, na straně druhé s vyraženým DO v horní části a 10 v dolní části tablety 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Tablety APO-DONEPEZILu jsou indikovány k symptomatické léčbě mírné až středně závažné Alzheimerovy demence. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí/starší osoby: Léčba se zahajuje dávkou 5mg/den (dávkování jednou denně). Tablety APO- DONEPEZILu se užívají perorálně, večer, těsně před spaním. Dávku 5 mg/den je nutné zachovat minimálně po dobu jednoho měsíce, aby bylo možné vyhodnotit první klinické reakce na léčbu a aby mohly být dosaženy ustálené koncentrace donepezil-hydrochloridu. Po měsíčním klinickém hodnocení léčby 5 mg/den může být dávka tablet APO- DONEPEZILu zvýšena na 10 mg/den (dávkování jednou denně). Maximální doporučená denní dávka je 10 mg. Dávky větší než 10 mg/den nebyly v klinických studiích 1/10

hodnoceny. Léčba má být zahájena a vedena lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být provedena dle akceptovaných doporučení (např. DSM IV, ICD 10). Léčba APO-DONEPEZILem může být započata pouze v případě, je-li k dispozici ošetřovatel, který bude pravidelně kontrolovat užití léku nemocným. Udržovací léčba může pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta terapeuticky přínosná. Tudíž je nutné klinický přínos APO-DONEPEZILu opakovaně vyhodnocovat v pravidelných intervalech. Není-li již léčebný účinek patrný, je nutné zvážit přerušení léčby. Individuální reakce na APO-DONEPEZIL nelze předvídat. Po přerušení léčby je patrné postupné mizení příznivých účinků tablet APO- DONEPEZILu. Poruchy ledvin a jater: Podobný rozpis dávek lze použít i u pacientů s poruchou ledvin, jelikož tento stav nemá na clearance donepezil-hydrochloridu vliv. Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater (viz bod 5.2) by mělo být zvyšování dávky přizpůsobeno individuální snášenlivosti pacienta. Nejsou k dispozici žádná data o léčbě pacientů se závažným poškozením jater. Děti: Podávání tablet APO-DONEPEZILu dětem se nedoporučuje. 4.3 Kontraindikace Tablety APO-DONEPEZILu jsou kontraindikovány u pacientů se známou hypersenzitivitou na donepezil-hydrochlorid, deriváty piperidinu, nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Použití tablet APO-DONEPEZILu u pacientů se závažnou Alzheimerovou demencí, jinými typy demence nebo jinými typy poruch paměti (např. zhoršení kognitivních funkcí ve stáří) nebylo zkoumáno. Anestézie: Tablety APO-DONEPEZILu mohou jako inhibitor cholinesterázy v průběhu anestézie zvyšovat svalovou relaxaci sukcinylcholinového typu. Kardiovaskulární onemocnění: Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít inhibitory cholinesterázy vagotonické účinky na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Možnost tohoto účinku může být obzvlášť důležitá u pacientů se sick sinus syndromem nebo jinými supraventrikulárními poruchami srdeční vodivosti, jako např. sinoatriálním nebo atrioventrikulárním blokem. Vyskytly se i případy synkopy a záchvatů. Při vyšetření takovýchto pacientů je nutné zvážit možnost srdečního bloku nebo dlouhých sinusových pauz. Gastrointestinální onemocnění: Je nutné sledovat pacienty se zvýšeným rizikem tvorby 2/10

vředů, např. pacienty s vředovou chorobou v anamnéze nebo pacienty užívající nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), zda se u nich nevyskytují příznaky. Nicméně, klinické studie s tabletami donepezil-hydrochloridu neprokázaly zvýšený výskyt peptického vředu nebo gastrointestinálního krvácení ve srovnání s placebem. Urogenitální systém: Přestože to nebylo v klinických studiích s tabletami donepezilhydrochloridu pozorováno, cholinomimetika mohou způsobovat obstrukci výtokové části močového měchýře. Neurologická onemocnění: Záchvaty: Předpokládá se, že cholinomimetika mohou způsobovat generalizované křeče. Nicméně, záchvaty mohou být i projevem Alzheimerovy choroby. Cholinomimetika mohou způsobit exacerbaci nebo vznik extrapyramidových symptomů. Plicní onemocnění: Vzhledem k jejich cholinomimetickým účinkům je třeba věnovat pozornost předepisování inhibitorů cholinesterázy pacientům s astmatem nebo obstrukčním plicním onemocněním v anamnéze. Tablety APO-DONEPEZILu by se neměly podávat současně s jinými inhibitory acetylcholinesterázy a agonisty nebo antagonisty cholinergního systému. Závažné poškození jater: Nejsou k dispozici žádná data o léčbě pacientů se závažným poškozením jater. Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Úmrtnost v klinických studiích vaskulární demence Byly provedeny tři šestiměsíční klinické studie na pacientech splňujících kritéria NINDS-AIREN pro pravděpodobnou nebo možnou vaskulární demenci (VaD). Kritéria NINDS-AIREN jsou určena k identifikaci pacientů, jejichž demence se zdá být výlučně vaskulárního původu, a k vyloučení pacientů s Alzheimerovou chorobou. V první studii byly míry úmrtnosti 2/198 (1,0%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 5/206 (2,4%) u donepezil-hydrochloridu 10 mg a 7/199 (3,5%) u placeba. Ve druhé studii byly míry úmrtnosti 4/208 (1,9%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg, 3/215 (1,4%) u donepezilhydrochloridu 10 mg a 1/193 (0,5%) u placeba. Ve třetí studii byly míry úmrtnosti 11/648 (1,7%) u donepezil-hydrochloridu 5 mg a 0/326 (0%) u placeba. Míra úmrtnosti pro kombinaci všech tří VaD studií u skupiny donepezil-hydrochloridu (1,7%) byla numericky vyšší než u skupiny placeba (1,1%). Nicméně, tento rozdíl nebyl statisticky významný. Zdá se, že většina úmrtí u pacientů užívajících buď donepezil-hydrochlorid, nebo placebo je důsledkem různých vaskulárních příčin, které se u této starší populace se základní vaskulární chorobou dají očekávat. Analýza všech vážných nefatálních a fatálních vaskulárních událostí nevykázala žádný rozdíl v míře výskytu u skupiny donepezil-hydrochloridu ve srovnání s placebem. V souhrnných studiích Alzheimerovy choroby (n=4146) a v případech, kdy tyto studie Alzheimerovy choroby byly zkombinovány se studiemi jiných demencí včetně studií 3/10

vaskulární demence (celkové n=6888), míra úmrtnosti u skupin placeba numericky převýšila míru u skupin donepezil-hydrochloridu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Donepezil-hydrochlorid ani žádný z jeho metabolitů neinhibuje u lidí metabolismus teofylinu, warfarinu, cimetidinu nebo digoxinu. Metabolismus donepezil-hydrochloridu není ovlivněn současným podáním digoxinu nebo cimetidinu. In vitro studie prokázaly, že na metabolismu donepezilu se podílí cytochrom P450 izoenzymy 3A4 a v malé míře i 2D6. Lékové interakční studie in vitro ukázaly, že ketokonazol a chinidin, inhibitory CAP3A4 a 2D6, inhibují metabolismus donepezilu. Proto tyto i jiné inhibitory CYP3A4, jako např. itrakonazol nebo erytromycin a také inhibitory CYP2D6, jako např. fluoxetin, mohou inhibovat metabolismus donepezilu. Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšil ketokonazol střední koncentrace donepezilu o přibližně 30%. Induktory enzymů, jako např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin a alkohol mohou snižovat hladiny donepezilu. Jelikož rozsah inhibičního a indukčního účinku není znám, měly by být takové lékové kombinace používány s opatrností. Donepezil-hydrochlorid má schopnost interferovat s léky s anticholinergní aktivitou. Existuje také možnost synergního účinku při současné léčbě s léky typu sukcinylcholinu, jinými látkami blokujícími neuromuskulární přenos, cholinergními agonisty nebo betablokátory, které mají vliv na kardiální vodivost. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Nejsou k dispozici žádná adekvátní data o používání APO-DONEPEZILu u těhotných žen. Studie se zvířaty neprokázaly teratogenní účinek, ale prokázaly peri- a postnatální toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Pokud to není nezbytně nutné, neměly by být tablety APO-DONEPEZILu užívány během těhotenství. Kojení: Donepezil-hydrochlorid se vylučuje do mléka potkanů. Není známo, zda se donepezilhydrochlorid vylučuje do mateřského mléka a nebyly ani provedeny žádné studie u kojících žen. Proto by ženy užívající APO-DONEPEZIL neměly kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Donepezil-hydrochlorid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Demence může zhoršovat schopnost řídit nebo ovlivňovat schopnost používání strojů. APO-DONEPEZIL může navíc způsobovat únavu, závratě a svalové křeče, především na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Ošetřující lékař musí u pacientů užívajících APO- DONEPEZIL pravidelně vyhodnocovat schopnost řídit a obsluhovat složité stroje. 4/10

4.8 Nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nauzea, zvracení a nespavost. Nežádoucí účinky hlášené ve více případech jsou uvedeny níže. Jsou roztříděny dle orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definované jako: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, < 1/10), méně časté ( 1/1000, < 1/100), vzácné ( 1/10 000, < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10 000) a neznámé (nemohou být z dostupných dat určeny). Infekce a infestace Časté: nachlazení Poruchy metabolismu a výživy Časté: anorexie Psychiatrické poruchy Časté: halucinace**, agitace**, agresivní chování** Poruchy nervového systému Časté: synkopa*, závratě*, nespavost Méně časté: záchvaty Vzácné: extrapyramidové symptomy Srdeční poruchy Méně časté: bradykardie Vzácné: sinoatriální blok, atrioventrikulární blok Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem, nauzea Časté: zvracení, břišní dyskomfort Méně časté: gastrointestinální krvácení, žaludeční a duodenální vředy Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: jaterní dysfunkce včetně hepatitidy*** Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka, svědění Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: svalové křeče Poruchy ledvin a močových cest Časté: močová inkontinence Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: bolest hlavy 5/10

Časté: únava, bolest Vyšetření Méně časté: mírné zvýšení koncentrace svalové kreatinkinázy v séru Poranění a otravy Časté: úraz *Při vyšetřování pacientů s podezřením na synkopu nebo záchvat je třeba vzít v úvahu srdeční blok nebo dlouhé sinusové pauzy (viz bod 4.4). **Zprávy o halucinacích, agitaci a agresivním chování vedly ke snížení dávky nebo ukončení léčby. ***V případě nevysvětlitelné jaterní dysfunkce je třeba zvážit vysazení tablet APO- DONEPEZILu. 4.9 Předávkování Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po podání jedné perorální dávky je 45 mg/kg u myší a 32 mg/kg u potkanů, což je přibližně 225krát resp. 160krát více než maximální doporučená dávka 10 mg/den u člověka. U zvířat byly pozorovány na dávce závislé známky cholinergní stimulace. Patřily k nim redukce spontánních pohybů, poloha vleže na břiše, potácivá chůze, slzení, klonické křeče, deprese dechu, slinění, mióza, fascikulace a snížená teplota povrchu těla. Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit až v cholinergní krizi, k jejímž charakteristickým projevům patří těžká nauzea, zvracení, slinění, pocení, bradykardie, hypotenze, dechová deprese, kolaps a křeče. Může se objevit zvýšená svalová slabost, která v případě postižení dýchacího svalstva může vést až k smrti. Jako v každém případě předávkování je nutno přijmout obecná podpůrná opatření. Při předávkování tabletami APO-DONEPEZIL u lze jako antidotum použít terciární anticholinergika jako je atropin. Lze doporučit intravenózní aplikaci atropin-sulfátu titrovanou podle účinku: počáteční dávka 1,0 až 2,0 mg i.v. s následnou úpravou dávky podle klinické odpovědi. Při podávání jiných cholinomimetik současně s kvartérními anticholinergiky, jako např. glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce krevního tlaku a srdeční frekvence. Není známo, zda lze donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity odstranit dialýzou (hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antidementivum, anticholinesterázy, ATC kód: N06DA02. Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, převládající cholinesterázy v mozku. Donepezil-hydrochlorid je in vitro více než 1000krát účinnějším inhibitorem tohoto enzymu než butyrylcholinesterázy, enzymu vyskytujícího se hlavně mimo centrální nervový systém. Alzheimerova demence 6/10

U pacientů s Alzheimerovou demencí, kteří se zúčastnili klinických studií, způsobilo podávání dávek 5 mg nebo 10 mg tablet donepezil-hydrochloridu jednou denně ustálenou inhibici aktivity acetylcholinesterázy (měřeno v membránách erytrocytů) 63,6% a 77,3%; tyto hodnoty byly naměřeny po podání dávky. Bylo zjištěno, že inhibice acetylcholinesterázy (AChE) v červených krvinkách donepezil-hydrochloridem koreluje se změnami v ADAS-cog, což je citlivá stupnice zkoumající vybrané aspekty poznávání. Schopnost donepezil-hydrochloridu ovlivnit základní neuropatologické změny nebyla sledována. Nelze tedy říci, že by tablety donepezil-hydrochloridu měly nějaký vliv na postup choroby. Účinnost léčby tabletami donepezil-hydrochloridu byla sledována ve 4 placebem kontrolovaných studiích 2 šestiměsíčních a 2 ročních studiích. Po ukončení 6měsíční klinické studie byla zanalyzována účinnost léčby donepezilhydrochloridem za použití tří kritérií: ADAS-cog (měřítko kognitivních funkcí), měřítko globálních funkcí CIBIC (the Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) a vyhodnocení denních aktivit ADLSCD (the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale měřítko posuzující společenské vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama). Pacienti, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako respondéři. Schopnost reagovat = zlepšení ADAS-cog nejméně o 4 body žádné zhoršení CIBIC + žádné zhoršení v denních aktivitách ADLSCD % schopnosti reagovat Nemocní n = 365 Počet vyhodnotitelných nemocných n = 352 Skupina placeba 10% 10% Skupina léčená tabletami donepezil-hydrochloridu 5 mg Skupina léčená tabletami donepezil-hydrochloridu 10 mg 18%* 18%* 21%* 22%** * p < 0,05 ** p < 0,01 Tablety donepezil-hydrochloridu způsobily statisticky významné, na dávce závislé zvýšení procenta nemocných, kteří byli vyhodnocení jako respondéři na léčbu. 7/10

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Maximálních plazmatických hladin je dosaženo přibližně za 3 4 hodiny po perorálním podání. Plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou se zvyšují v závislosti na dávce. Biologický poločas je přibližně 70 hodin, takže podání několika denních dávek má za následek postupné dosažení ustáleného stavu. Přibližný ustálený stav plazmatické koncentrace je dosažen do 3 týdnů od zahájení terapie. Jakmile se dosáhne ustáleného stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu a s tím související farmakodynamická aktivita v průběhu dne malou variabilitu. Jídlo nemělo na vstřebávání donepezil-hydrochloridu žádný vliv. Distribuce: Přibližně 95% donepezil-hydrochloridu se u člověka váže na plazmatické bílkoviny. Vazba aktivního metabolitu 6-0-desmethyl-donepezilu na plazmatické bílkoviny není známa. Distribuce donepezil-hydrochloridu do různých tkání těla nebyla dosud podrobně studována. Přesto při bilanční studii, která byla provedena u zdravých dobrovolníků (mužů), nebylo 240 hodin po aplikaci jednorázové dávky 5 mg 14 C značeného donepezil-hydrochloridu vyloučeno přibližně 28% radiofarmaka. To znamená, že donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity mohou zůstávat v organismu déle než 10 dní. Metabolismus/vylučování: Donepezil-hydrochlorid je jak vylučován močí v nezměněném stavu, tak metabolizován systémem cytochromu P450 na různé metabolity a některé z nich nebyly dosud identifikovány. Po podání jedné dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu značeného 14 C byla plazmatická radioaktivita, vyjádřená jako procento podané dávky, přítomna hlavně ve formě nezměněného donepezil-hydrochloridu (30%), 6-0-desmethyl donepezilu (11% - jediný metabolit vykazující aktivitu podobnou účinku donepezilhydrochloridu), donepezil-cis-n-oxidu (9%), 5-0-desmethyl-donepezilu (7%) a glukuronidového konjugátu 5-0-desmethyl donepezilu (3%). Přibližně 57% celkové podané radioaktivity bylo zjištěno v moči (17% jako nezměněný donepezil) a 14,5 % ve stolici, což naznačuje, že hlavními cestami vylučování jsou biotransformace a vylučování močí. Nejsou k dispozici žádné průkazy naznačující enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu anebo kteréhokoli z jeho metabolitů. Plazmatické koncentrace donepezilu klesají s poločasem přibližně 70 hodin. Pohlaví, rasa ani kuřáctví neměly na plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu žádný klinicky významný vliv. Farmakokinetika donepezilu nebyla formálně studována u zdravých starších jedinců nebo osob postižených Alzheimerovou nebo vaskulární demencí. Přesto střední plazmatické hladiny u pacientů jsou téměř shodné s plazmatickými hladinami mladých zdravých dobrovolníků. U pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater byly zjištěny vyšší ustálené plazmatické koncentrace donepezilu; průměrná AUC o 48% a průměrný C max o 39% (viz bod 4.2). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Rozsáhlé testy u pokusných zvířat prokázaly, že tato látka nemá téměř žádné jiné účinky než její předpokládané farmakologické účinky jakožto cholinergního stimulátoru (viz bod 4.9). Při mutačních analýzách buněk bakterií a savců neměl donepezil mutagenní účinek. 8/10

Jisté klastogenní účinky byly pozorovány in vitro při koncentracích zjevně pro buňky toxických a převyšujících více než 3000 násobek plazmatické koncentrace v ustáleném stavu. In vivo nebyly pozorovány žádné klastogenní nebo genotoxické účinky na mikronukleus myší. V dlouhodobých studiích karcinogenity u potkanů nebo myší nebyla prokázána onkogenní aktivita. Donepezil-hydrochlorid neměl žádný vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani králíků, ale měl mírný vliv na počet mrtvě narozených plodů a přežití mláďat, pokud byl podáván březím potkanům v dávce 50krát vyšší než je lidská dávka (viz bod 4.6). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Magnesium-stearát Potah tablety Hypromelóza (E464) Mastek (E553b) Makrogol 8000 Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (jen 10 mg) (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení 5 mg: PVC/Al blistr: 28, 30 Bílé, kulaté HDPE lahvičky s modrým PP víčkem: 30, 100 10 mg: PVC/Al blistr: 28, 30, 56, 98 Bílé, kulaté HDPE lahvičky s modrým PP víčkem: 30, 100 9/10

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V Darwinweg 20 2333 CR Leiden Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) APO-DONEPEZIL 5 mg potahované tablety: 06/567/09-C APO-DONEPEZIL 10 mg potahované tablety: 06/568/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 15.7.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 31.8.2011 10/10