Umělé oplodnění Artificial insemination

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biologických a lékařských věd Umělé oplodnění Artificial insemination (diplomová práce) Vedoucí diplomové práce Garant diplomové práce Hradec Králové 2010 MUDr. Iva Zadrobílková Doc. PharmDr. Petr Nachtigal, Ph.D. Štěpánka Svobodová

Prohlašuji, že tato diplomová práce je mým původním autorským dílem a veškeré myšlenky, data a jejich zdroje, z nichž jsem pro zpracování čerpala, řádně cituji. V Trutnově dne 27. 4. 2010 Štěpánka Svobodová

Poděkování: Na tomto místě bych chtěla poděkovat paní MUDr. Ivě Zadrobílkové za cenné rady, připomínky a ochotu při vedení této diplomové práce.

Abstrakt Abstrakt v českém jazyce Téma této práce jsem si vybrala z více důvodů. Jedním z nich je samotná poutavost tématu, dalším samozřejmě současný vysoký výskyt neplodnosti v populaci, zároveň však také fakt, že literatura týkající se tohoto tématu není v českém jazyce nikterak obsáhlá a tedy i těžko dostupná, proto jsem se snažila ucelit informace z různých zdrojů do jednoho pramene a tím zjednodušit hledání potřebných informací. Práce popisuje současnou situaci neplodných párů ve světě. Zabývá se především problematikou vzniku a příčin neplodnosti, popisuje čemu se vyvarovat, kdy je vhodné se s problémem svěřit do rukou odborníkovi. Základem je samozřejmě i anatomie pohlavních soustav, menstruační cyklus ženy, průběh ovulace, testy pro zjišťování plodných dnů, hormonální regulace atd., proto je část práce věnována i tomuto problému. V závěru se také věnuje kromě technik umělého oplodnění a vyšetření, která jim předchází i samotnou farmakologickou léčbou a odstraněním problémů vedoucích k neplodnosti. Abstrakt v anglickém jazyce There have been several reasons for my choice of this topic. One of them is the fact that the topic is very interesting itself. As a second reason, it may be said, is the high occurence of infertility in population and also the fact that literature on this topic is not very frequent and available. I have attempted to round off information from a variety of sources into one text and thus simplify further search for necessary information. The thesis deals with current situation of infertile couples in the world. It deals mostly with the problem of origin and causes of infertility, it describes the factors that should be avoided and also when an expert should be contacted. The basics of this theses is, of course, the anatomy of reproductive organs, woman s period, the course of ovulation, tests for finding out the most fertile time, using hormones etc. Part of the thesis is thus devoted to this issue. Towards the end of the thesis, it is devoted to assisted reproductive techniques and medical examination preceding the pharmacological treatment and also with disposing of issues leading to infertility.

Obsah ÚVOD...7 1 POHLAVNÍ ŽLÁZY A JEJICH FUNKCE...8 1.1 Ženský rozmnožovací systém...8 1.1.1 Ženské vnitřní pohlavní orgány (organa genitalia feminina interna)...8 1.1.2 Ženské zevní pohlavní orgány (organa genitalia feminina externa)...10 1.2 Mužský rozmnožovací systém...11 1.2.1 Mužské vnitřní pohlavní orgány (organa genitalia masculina interna).11 1.2.2 Mužské zevní pohlavní orgány (organa genitalia masculina externa)...12 2 MENSTRUAČNÍ CYKLUS...14 2.1 Čtyři fáze menstruačního cyklu...14 3 OVULACE A OPLODNĚNÍ...15 3.1 Ovulace...15 3.2 Oplodnění...15 4 TVORBA POHLAVNÍCH BUNĚK...18 4.1 Ženské hormony...18 4.2 Mužské hormony...19 4.3 Určení pohlaví...19 5 TĚHOTENSTVÍ...21 5.1 Tři stadia těhotenství...21 5.2 Vývoj vajíčka, zárodku, plodových obalů a placenty...22 5.3 Trvání těhotenství, určení termínu...24 5.4 Diagnostika těhotenství...24 6 DIAGNÓZA NEPLODNOST...25 6.1 Ženská neplodnost...25 6.1.1 Rizikové faktory...25 6.1.2 Příčiny...26 6.2 Mužská neplodnost...30 6.2.1 Rizikové faktory...30 6.2.2 Příčiny...31 6.3 Stanovení diagnózy u žen...34 6.3.1 Domácí testy...34 6.3.2 Diagnostická vyšetření...35 6.4 Stanovení diagnózy u mužů...37 6.4.1 Diagnostická vyšetření...37 7 LÉČBA NEPLODNOSTI...41 7.1 Hormonální léčba...42 7.2 Jiné možnosti léčby...45 8 METODY ASISTOVANÉ REPRODUKCE...46 9 ZÁVĚR...59 SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY...60

Seznam obrázků OBRÁZEK 1 - POHLAVNÍ SYSTÉM ŽENY...8 OBRÁZEK 2 - POHLAVNÍ SYSTÉM MUŽE...11 OBRÁZEK 3 - OVULACE...15 OBRÁZEK 4 - MĚŘENÍ BAZÁLNÍ TEPLOTY...17 OBRÁZEK 5 - PLACENTA...24 OBRÁZEK 6 - MORFOLOGIE SPERMIÍ...39 OBRÁZEK 7 - IVF...47 OBRÁZEK 8 - EMBRYOTRANSFER...49 OBRÁZEK 9 - ICSI - INTRACYTOPLAZMATICKÁ INJEKCE SPERMIÍ...49 OBRÁZEK 10 - AH - ASISTOVANÝ HATCHING...51 OBRÁZEK 11 - ODBĚR VAJÍČEK...53 OBRÁZEK 12 - GIFT - IMPLANTACE OOCYTŮ A SPERMIÍ...55 OBRÁZEK 13 - ZIFT - IMPLANTACE ZYGOT...55 OBRÁZEK 14 - IUI - INTRAUTERINNÍ INSEMINACE...56

Úvod Téma týkající se neplodnosti v lidské populaci jsem pro svou práci zvolila proto, že je v současnosti velmi aktuálním a ožehavým tématem a týká se poměrně velké části populace. Dalším důvodem je snaha o lepší pochopení této problematiky, jelikož literatura týkající se tohoto tématu není v českém jazyce dostatečně propracovaná a chybí komplexní zpracování. První část práce je věnována především anatomii a fyziologii pohlavního systému, protože znalosti těchto základních pojmů tvoří podklad pro pochopení dalších souvislostí, mezi něž patří kromě jiného také hormonální regulace, ovulace, těhotenství, zrání plodu aj. Dále se zabývám problémem samotné neplodnosti, konkrétně příčinami, rizikovými faktory, stanovením diagnózy neplodnosti, diagnostickými vyšetřeními. Poslední část této práce se týká léčby neplodnosti, a to od farmakologické přes chirurgickou až po metody umělého oplodnění. Podrobněji jsou rozebrány nejčastěji používané metody asistované reprodukce, mezi něž patří především in-vitro fertilizace, intracytoplazmatická injekce spermií, intrauterinní inseminace, kryokonzervace pohlavních buněk a embryotransfer. Není opomenuto ovšem ani dárcovství pohlavních buněk, bez něhož by u neplodných párů nebylo dosaženo tak vysoké úspěšnosti. 7

1 Pohlavní žlázy a jejich funkce 1.1 Ženský rozmnožovací systém Funkce: Hlavní funkcí pohlavních žláz ženy je tvorba vajíček. K jejich tvorbě dochází v ovariu a v přibližně dvacátém týdnu je jejich počet nejvyšší celkem šest až sedm milionů. Od té doby začíná jejich počet klesat, takže při porodu je přítomno již jen asi jeden až dva miliony folikulů, které jsou tvořeny oocytem a jednou vrstvou obklopujících buněk. Tento proces pokračuje i dále, takže v období puberty je přítomno tři až čtyři sta tisíc folikul, z nichž asi jen tři až čtyři sta dospěje k ovulaci během plodného života ženy, zatímco všechny ostatní zaniknou. Pohlavní systém ženy zahrnuje: vaječníky, vejcovody, dělohu pochvu, velké a malé stydké pysky, vestibulární žlázky, topořivá tělíska. [1, 2] Obrázek 1 - pohlavní systém ženy Zdroj: [3] 1.1.1 Ženské vnitřní pohlavní orgány (organa genitalia feminina interna) Tyto orgány jsou uloženy v pánevním prostoru. Vaječníky (ovaria) Vaječník je vlastní párovou pohlavní žlázou ženy. Má oploštělý tvar a velikost okolo 4-5 cm. Vaječníky jsou uloženy v pánevní dutině. Na povrchu vaječníku nacházíme tzv. zárodečný epitel a pod ním vrstvu z tuhého vaziva (tunica albuginea ovarii). Dále nacházíme kůru (cortex ovarii), ve které se nacházejí folikuly v různém stupni vývoje a úplně ve středu orgánu je dřeň (medulla ovarii) s pletení krevních i mízních cév, nervů a snopců hladké svaloviny. 8

Hlavní funkce vaječníků jsou tvorba vajíček - tedy pohlavních buněk (gamet) a syntéza ženských pohlavních hormonů (estrogeny, progesteron). Vejcovody (tubae uterinae) Vejcovod je párová nálevkovitá trubice z hladké svaloviny, která zajišťuje transport vajíčka po ovulaci směrem k děloze. Břišní ústí vejcovodu (ostium abdominale tubae uterinae) je širší a má roztřepený okraj - zachycuje uvolněné vajíčko po ovulaci, umí se přicucnout k vaječníku a nasát vajíčko dovnitř. Děložní ústí vejcovodu (ostium uterinum tubae uterinae) je úzké vyústění vejcovodu do rohu děložního. Vnitřek vejcovodu je vystlán sliznicí, která vybíhá v četné řasy a tvoří tak hustý labyrint. K oplození vajíčka spermií dochází zpravidla v ampulární části vejcovodu. Při zánětech vejcovodu může dojít k zneprůchodnění slizničního labyrintu, což často způsobí neprůchodnost vejcovodu pro vajíčko, spermie jsou však mnohem menší než vajíčko a pokud jej dosáhnou a oplodní, začne se toto vyvíjet ve vejcovodu a vzniká mimoděložní těhotenství. Děloha (uterus) Děloha je nepárový dutý orgán hruškovitého tvaru. Rozeznáváme na ní tělo (corpus uteri), úžinu děložní (isthmus uteri) a hrdlo děložní (cervix uteri). Do dutiny děložní (cavitas uteri) ústí shora do dvou rohů děložních vejcovody. Vespod v oblasti děložního hrdla ústí děloha do pochvy, zaoblený úsek, který vyčnívá do pochvy, označujeme jako děložní čípek (portio vaginalis cervicis). Na stavbě děložní stěny se podílejí 3 vrstvy: 1) Endometrium - Děložní sliznice s jednovrstevným cylindrickým epitelem a četnými žlázkami. Nasedá na podslizniční vazivo. Na sliznici probíhají cyklické změny vzhledem k fázím menstruačního cyklu. 2) Myometrium - Svalová vrstva je tvořena několika vrstvami různě uspořádané hladké svaloviny. Je nejtlustší vrstvou stěny děložní. Během těhotenství dokáží hladké svalové buňky svoji délku až zdesetinásobit. Svalovina se během porodu kontrahuje a vypuzuje plod, přičemž se uplatňují i hormonální vlivy (oxytocin). 3) Perimetrium - Tenká vazivová vrstvička s pobřišnicí, která pokrývá dělohu. V děložní sliznici se za fyziologických podmínek uchytí oplozené vajíčko (přesněji - již blastocysta); v děloze probíhá prenatální vývoj lidského jedince až do doby porodu. 9

Pochva (vagina) Vagina je nepárová trubice, sloužící jako ženský kopulační orgán. Na horním konci přechází skrze čípek děložní do dělohy, na dolním konci ústí jako štěrbina poševní do předsíně poševní (viz níže - ženské zevní pohlavní orgány). Pochva je okolo 9 cm dlouhá a až 3cm široká. Je vystlána sliznicí s mnohovrstevným dlaždicovým epitelem. Při sexuálních podnětech se sliznice zvlhčuje vodnatým sekretem. [1, 2] 1.1.2 Ženské zevní pohlavní orgány (organa genitalia feminina externa) Předsíň a štěrbina poševní (vestibulum et ostium vaginae) Předsíň poševní je vkleslina mezi malými stydkými pysky, do které ústí štěrbinou poševní pochva. Před ústím pochvy je vyústění močové trubice (ostium urethrae externum). Velké stydké pysky (labia majora pudendi) Velké stydké pysky jsou tvořený vazivem s tukovou tkání a vrstvičkou hladké svaloviny. Jsou pokryty kůží s chlupy. Malé stydké pysky (labia minora pudendi) Malé stydké pysky tvoří tenká řasa, která je za normálních okolností zcela kryta velkými stydkými pysky (jedna ze známek donošeného plodu). Jsou pokryty silně pigmentovanou vrstvou kůže. Velké a malé vestibulární žlázy (glandulae vestibulares majores et minores) Dvě větší párové a řada menších nepárových žlázek, vyúsťujících na různých místech do předsíně poševní. Předsíňová topořivá tělesa (bulbi vestibuli) Předsíňová topořivá tělesa jsou uložena v páru v hloubce pod malými stydkými pysky. Vpředu mají tělesa nepárové spojení. Díky bohatému prokrvení dochází při sexuálních podnětech k jejich zduření, vyloženě topořivou funkci tělesa nemají. Poštěváček (clitoris) Poštěváček je topořivé těleso, stavbou velmi podobné penisu muže. Stejně jako penis má i poštěváček žalud (glans clitoridis), bohaté cévní a nervové zásobení a erektilní (topořivou)tkáň, která způsobuje ztopoření (erekci) orgánu při sexuálním vzrušení (stejným mechanismem jako probíhá ztopoření u muže - viz dále). [1, 2] 10

1.2 Mužský rozmnožovací systém Funkce: Hlavní funkcí pohlavních žláz muže je tvorba spermií. Ta zahrnuje celou řadu pochodů, které jsou ukončeny vznikem definitivní zralé spermie. Celý cyklus trvá u člověka asi 53 dní. Proces produkce spermií je kontinuální, začíná v pubertě a pokračuje často až do vysokého stáří, byť v pozdním věku již méně efektivní. Pohlavní systém muže zahrnuje: varlata, nadvarlata, chámovody, semenné váčky, prostatu, penis a šourek. [1, 2] Obrázek 2 - Pohlavní systém muže Zdroj: [3] 1.2.1 Mužské vnitřní pohlavní orgány (organa genitalia masculina interna) Varlata (testes) Varle je mužská párová pohlavní žláza. Má lehce větší velikost a hmotnost než vaječník. Jeho funkcí je tvorba spermií a syntéza mužských pohlavních hormonů (testosteron). Na povrchu varlete je vrstva z tuhého vaziva (tunica albuginea testis), uvnitř je prostor vazivem rozdělen na malé lalůčky, kterými prochází řada stočených kanálků, kde probíhá vlastní tvorba spermií. Kanálky se spojují do větších kanálů, které vyúsťují do nadvarlete - viz níže. Varlata se zakládají během vývoje jedince v dutině břišní, odkud teprve potom sestupují do šourku, kde jsou definitivně uložena. Stav, kdy jsou varlata nesestouplá, označujeme jako kryptorchismus. Nadvarlata (epididymides) Nadvarle je protáhlý párový orgán umístěný nad varletem. Po jeho délce můžeme rozlišit 3 části, označované jako hlava, tělo a ocas nadvarlete (caput, corpus et cauda epididymidis). 11

Do nadvarlete přicházejí spermie z varlete, aby zde dozrály a získaly schopnost pohybu. Pokud nejsou nahromaděné spermie odvedeny do chámovodu (viz níže) při ejakulaci, po určité době se rozpadnou a resorbují. Chámovody (ductus deferentes) Chámovod je párová svalová trubice navazující na koncovou část (ohon) nadvarlete. Odvádí spermie z šourku skrze tříselný kanál (canalis inguinalis) do dutiny břišní, kde ústí do močové trubice. Až do průchodu tříselným kanálem běží spolu s chámovodem nervy, cévy (krevní i mízní) a svalová tkáň (musculus cremaster) v útvaru zvaném provazec semenný (funiculus spermaticus). Měchýřkové žlázy (glandulae vesiculosae) Měchýřkové žlázy jsou párové žlázy umístěné za prostatou na zadní straně močového měchýře (ústí do chámovodů, těsně před jejich vyústěním do močové trubice). Tvoří alkalický sekret bohatý na bílkoviny a fruktosu (objemově se podílí zhruba na 1/2 až 3/4 celkového objemu ejakulátu), který se mísí se sekretem nadvarlete se spermiemi. Tímto smísením vzniklou substanci již označujeme jako ejakulát. Předstojná žláza (prostata) Nepárová předstojná žláza je uložena těsně pod močovým měchýřem. Předstojnou žlázou prochází močová trubice (urethra), do které ještě v těle žlázy vyúsťují oba chámovody. Vlastní žlázky jsou umístěny v robustním svalově-vazivovém těle orgánu. Prostata obohacuje ejakulát o několik dalších látek (sekret předstojné žlázy tvoří asi 1/4 objemu ejakulátu). Močová trubice (urethra masculina) Na rozdíl od ženy, slouží močová trubice (respektive její část od vyústění chámovodů) u muže jako pohlavní cesta. Močová trubice začíná na spodku močového měchýře, prochází prostatou, skrze svalovinu dna pánevního a zanořuje se do nepárového topořivého tělesa penisu, na jehož konci ústí (viz níže). [1, 2] 1.2.2 Mužské zevní pohlavní orgány (organa genitalia masculina externa) Pyj (penis) Pyj neboli penis je mužský kopulační orgán. Prochází jím močová trubice, která je vývodnou trubicí pohlavních i močových cest. 12

Rozměry penisu mají velkou individuální variabilitu; uvádí se délka 10-12cm u ochablého a 14-18cm u ztopořeného penisu. Na stavbě penisu se podílejí 3 topořivá tělesa, cévy, nervy a močová trubice. Celý orgán je krytý tenkou kůží na řídkém a pohyblivém podkožním vazivu. Topořivá tělesa - horní je párové, dolní je nepárové (v něm probíhá močová trubice) jsou tvořena houbovitou erektilní tkání. Při sexuálních podnětech dojde vlivem parasympatiku k zaplnění této tkáně krví - dochází k erekci - penis se vzpřimuje a prodlužuje. Na konci je penis cylindrovitě rozšířený v útvar zvaný žalud (glans penis), který kryje volná kožní řasa - předkožka (preputium). Šourek (scrotum) Šourek je nepárový kožní vak, zavěšený v oblasti pod sponou stydkou. Funkcí šourku je dosáhnout optimální teploty pro tvorbu spermií (pod 35 C). Kůže je silně pigmentována a vybavena tuhými chlupy. Pod kůží je vrstvička hladké svaloviny, která se může kontrahovat a přitáhnout tak šourek směrem k tělu (zvýšení teploty při zajišťování termoregulace). Uvnitř je prostor šourku rozdělen vazivovou přepážkou na dvě části - v každé části se nachází jedno varle. [1, 2] 13

2 Menstruační cyklus Menstruační cyklus je název několikatýdenního fyziologického období, které se periodicky vyskytuje u ženského pohlaví. Cyklus je řízen hypotalamem, který v adenohypofýze stimuluje produkci folikulostimulačního a luteinizačního hormonu. Skládá se z několika fází, které jsou od sebe symptomaticky odlišné. Můžeme se také setkat s pojmem perioda. Menstruační cyklus zaručuje schopnost ženy ve většině případů otěhotnět. [4] 2.1 Čtyři fáze menstruačního cyklu 1. fáze - menstruační Krvácení v důsledku ischemie (způsobeno stažením cév) a následné nekrózy děložní sliznice, která se začne odlučovat a je odplavována krví z narušených cév. Tento děj se opakuje každý měsíc a trvá průměrně 5 dní. Krev, která odtéká, se nesráží, obsahuje totiž protisrážlivé látky. Žena během jedné menstruace ztrácí asi 50 ml krve. 2. fáze proliferační- Jeden z folikulů se mění ve zralý Graafův folikul, jeho buňky produkují estrogeny, které podporují růst nové sliznice. Tato fáze končí ovulací. 3. fáze ovulace Graafův folikul praská a uvolňuje se zralé vajíčko. 4. fáze sekreční Z prasknutého folikulu vzniká žluté tělísko produkující progesteron, žlázky sliznice se rozšiřují a vyměšují sekret se živinami. Pokud nedojde k oplodnění a uhnízdění vajíčka, žluté tělísko zaniká, ustává produkce hormonů a v sliznici dělohy nastávají morfologické změny, sliznice odumírá. Pokud nastane oplodnění, pak v děloze sliznice zůstává a naopak sílí a zárodek se do ní zanořuje (jako teplá kulička do vosku), začíná těhotenství. V těhotenství menstruace ustává. Další menstruace nastává obvykle až po ukončení laktace. [4, 5] 14

3 Ovulace a oplodnění 3.1 Ovulace Ovulací nazýváme uvolnění vajíčka z vaječníku. Takto uvolněné vajíčko je schopno oplodnění. Jestliže při pohlavním styku dojde k uvolnění spermií (tzv. ejakulací, vystříknutím spermatu) a jejich následnému přesunu do vejcovodů, střetnou se tam s uvolněným vajíčkem. Dojde ke splynutí vajíčka a spermie nebo-li k oplodnění. Již 5 minut po ejakulaci jsou spermie přítomny ve vejcovodu, jejich schopnost oplodnit uvolněné vajíčko celkově trvá 24-72 hodin. Vajíčko je schopno oplodnění po ovulaci průměrně 24 hodin. Každý cyklus se takto uvolní jedno oplodnění schopné vajíčko. Toto po splynutí se spermií dá zárodek vyvíjejícímu se plodu. Někdy se vajíčko oplodněné spermií může při dalším vývoji rozdělit ve dvě a tak vznikají jednovaječná dvojčata. Zřídka se mohou uvolnit vajíčka dvě, která pokud jsou oplodněna, jsou základem dvojvaječných dvojčat. [4] Obrázek 3 - Ovulace Zdroj: [6] 3.2 Oplodnění Vlastní oplodnění vajíčka není izolovaným procesem, nýbrž pouze jednou ze součástí komplexních pochodů reprodukce. Vajíčko v tomto okamžiku již absolvovalo celý svůj vývoj a zrání, a při ovulaci bylo zachyceno vejcovodem, v jehož ampulární části se setkává se spermiemi, které také již dokončily své zrání během své cesty ženskými reprodukčními orgány procesem zvaným kapacitace získaly schopnost vajíčko oplodnit. Tato kapacitace je souhrn funkčních a morfologických změn spermie, které jí teprve umožňují splnit své poslání. Jakmile první spermie pronikne obaly vajíčka do jeho cytoplazmy, stanou se obaly vajíčka 15

pro další spermie neprostupné. Takto vzniklé časné embryo prodělává své první vývojové fáze během transportu vejcovodem a po 4-5 dnech se ve stadiu moruly až blastocysty dostává do děložní dutiny, kde postupně dochází k jeho implantaci, tj. zanoření do děložní sliznice. [7, 8] Plodné a neplodné dny Jedná se o rozmezí cca 3 dnů před a 3 dnů po ovulaci, ve kterých je zvýšena pravděpodobnost otěhotnění. Čím blíže skutečné ovulaci dojde k pohlavnímu styku, tím je pravděpodobnost otěhotnění vyšší. Žena se v době plánování těhotenství může snažit podpořit otěhotnění sledováním plodných dnů a ovulace, a to vedením menstruačního kalendáře a denním měřením a zapisováním bazální teploty - jedná se o teplotu měřenou ráno ihned po probuzení v konečníku, eventuelně v pochvě, během měsíce vznikne křivka, ze které lze odečíst plodné dny, které jsou nejvhodnější k otěhotnění - jsou to 3 dny před a 3 dny po vzestupu bazální teploty o cca 0,5 C, tento vzestup teploty pak přetrvává až do další menstruace. Ovulace může méně často a spíše výjimečně proběhnout mimo jinak pravidelný cyklus, eventuálně i vícekrát během jediného menstruačního cyklu (např. v důsledku stresu). Hlavní příznaky ovulace: bazální teplota a cervikální hlen a krvácení. [4, 9] Měření bazální teploty Měření bazální teploty (měření teploty v pochvě) se provádí vždy ráno po probuzení. Výsledky jsou pak srovnatelné a nejsou ovlivněny denním režimem, teplými nápoji, potravinami apod. Během ovulace je tělesná teplota o několik desetin stupně vyšší než jindy. Problém je, že zvýšení bazální teploty obvykle nastává s mírným zpožděním po začátku ovulace, je tedy vhodné orientovat se i podle dalšího vodítka, které dokáže být pozoruhodně přesné a kterým je hustota děložního hlenu. [9] Následující graf poukazuje na vzestup bazální teploty v době ovulace. 16

Obrázek 4 - Měření bazální teploty Zdroj: [10] Charakteristika děložního (cervikálního) hlenu Během ovulace má děložní hlen charakteristickou konzistenci, která usnadňuje pohyb a přežití spermií v těle ženy. Pro určení ovulace není důležité množství hlenu, ale jeho podoba. Vlastnosti děložního hlenu se v průběhu cyklu mění. Na začátku cyklu můžete mít pocity sucha a hlen v pochvě není prakticky žádný. Před ovulací se objevuje hlen hustý, hrudkovitý a později krémový. Nejplodnější hlen je velmi lubrikační, čirý a tekutý. Nejpříhodnější je jeho přirovnání k vaječnému bílku. Pokud takto vazký hlen roztáhnete mezi prsty, natahuje se až do délky několika centimetrů. Jeho přítomnost je charakteristická pocity mokra až slizka v pochvě. [9] 17

4 Tvorba pohlavních buněk Celý proces zrání a uvolnění vajíčka (ovulace) u ženy a tvorby spermií u muže je řízen složitou souhrou mezi centrálním nervovým systémem, hypofýzou a cílovou pohlavní žlázou. V oblasti CNS zvané hypotalamus vznikají působením nejrůznějších vnějších i vnitřních podnětů procesy ovlivňující pozitivně či negativně vylučování hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH). Pod jeho vlivem dochází v předním laloku hypofýzy k vylučování dalších dvou hormonů folikulostimulačního (FSH) a luteinizačního (LH) hormonu, které u ženy zabezpečují normální průběh dějů vedoucích k uvolnění vajíčka a u muže tvorbu spermií. Pod vlivem těchto hormonů vaječník i varle jako cílové orgány produkují další hormony, které výše uvedené procesy zpětně ovlivňují. [11, 12, 13] 4.1 Ženské hormony Hormony obecně jsou látky, které v lidském těle zajišťují růst a správné funkce jednotlivých orgánů a systémů. Jsou produkovány na různých místech v těle. Orgány, které hormony produkují, se nazývají žlázy s vnitřní sekrecí. Existují dva hlavní typy ženských pohlavních hormonů: estrogeny a gestageny. Další hormony, s jejichž názvem se lze často setkat, jsou: prolaktin, hormon stimulující folikuly a luteinizační hormon (FSH a LH). Estrogeny estrogeny vznikají hlavně ve vaječnících. V orgánech, kde účinkují, podporují růst buněk. V první fázi menstruačního cyklu estrogeny podporují nárůst děložní sliznice, spolu s progesteronem se podílí na přípravě endometria. Gestageny hlavním přirozeným gestagenem je progesteron. Je produkován tzv. žlutým tělískem ve vaječníku ve druhé polovině menstruačního cyklu, zejména po ovulaci. Způsobuje takové změny sliznice dělohy, aby mohlo nastat přijetí oplodněného vajíčka, tzn. připravuje endometrium k přijetí embrya a pomáhá udržovat těhotenství. Prolaktin je hormon, který je do krevního oběhu uvolňován z hypofýzy. Jeho vylučování probíhá ve 24hodinovém rytmu, nejvíce kolem půlnoci. Zvýšená hladina prolaktinu mimo těhotenství je častou příčinou poruch menstruačního cyklu a ženské neplodnosti. Hlavní význam prolaktinu spočívá v tom, že způsobuje změny v prsní žláze a produkci mléka pro kojení. 18

Hormon stimulující folikuly (běžně užívaná zkratka FSH) je produkován v hypofýze. Působí zrání folikulů ve vaječnících, podporuje tvorbu hlavních ženských hormonů, estrogenů a gestagenů, které vznikají ve vaječnících. Luteinizační hormon (běžně užívaná zkratka LH) vzniká v hypofýze. Jeho působení je také nutné k tvorbě estrogenů, gestagenů a k vyvolání ovulace. GnRH (gonadotropin releasing hormon), podporuje uvolňování FSH a LH do krevního oběhu. Je tvořen v mozku. [11, 13, 14] 4.2 Mužské hormony Testosteron (androgeny): produkován Leidigovými buňkami ovlivňuje spermatogenezi vliv na rozvoj přídatných orgánů (prostata, semenné váčky, chámovody) ovlivňuje druhotné pohlavní znaky chlapci v pubertě: ochlupení, vousy, změna hlasu (rozšířením hltanu), zpevnění kostry, zmohutnění svaloviny, hlubší povrch kůže, jiné tukové rozmístění nezbytný pro mužské pohlavní cítění, instinkty, pudové chování, duševní rozdíly. Folitropin - hormon stimulující folikuly vliv na dozrávání spermií spermatogenezi (působí na Sertolliho buňky). Luteotropin luteinizační hormon ovlivňuje tvorbu testosteronu ve varlatech (působí na Leidigovy buňky). [11, 13] 4.3 Určení pohlaví Společnou funkcí pohlavních žláz muže a ženy je tedy tvorba pohlavních buněk a jejich následné spojení vedoucí ke vzniku embrya. O pohlaví se rozhoduje v okamžiku oplodnění vajíčka na základě kombinace pohlavních chromozomů. Chromozómové pohlaví určuje oplozující spermie. Buňky člověka mají 46 chromozomů, z nichž polovina pochází od matky a polovina od otce. 22 chromozómových párů tvoří autozomy určující somatické vlastnosti. 23. chromozómový pár se liší podle pohlaví; u mužských jedinců je to kombinace XY a u ženských kombinace XX. 19

Všechny normální oocyty obsahují chromozom X, naproti tomu u mužů se vytvářejí dva druhy spermií: 50 % spermií obsahuje chromozom X, 50 % chromozom Y. Je-li vajíčko oplozeno spermií s chromozomem Y, vzniká karyotyp 46, XY a chromozomální pohlaví je mužské. Je-li vajíčko oplozeno spermií nesoucí chromozom X, vzniká karyotyp 46, XX, určující pohlaví ženské. [8, 15, 16] 20

5 Těhotenství Těhotenství je období začínající oplozením vajíčka a končící porodem plodu. Probíhá přibližně 280 dní (počítáno od 1. dne poslední menstruace). Pokud je vajíčko oplozeno, začne se rýhovat (dělit) a je přitom unášeno vejcovodem do dělohy. Do ní se dostává 4-6 dnů po oplození ve stadiu moruly. Morula se mění v blastocytu, která se asi týden po oplození zanořuje do děložní sliznice, dochází k nidaci (uhnízdění) oplozeného vajíčka. Buňky blastocysty jsou diferencované. Ty, které vytvoří vlastní plod, se shlukují do útvaru nazývaný embryoblast. Zbylé buňky po obvodu blastocysty tvoří takzvaný trofoblast, ze kterého vzniknou plodové obaly a placenta. Trofoblast blastocysty se v místě kontaktu s děložní sliznicí začne intenzivně dělit, vytváří klky, které se zanořují do děložní sliznice. V tomto místě vznikne později placenta. Placenta zajišťuje výživu plodu, přívod kyslíku, odvod oxidu uhličitého, vylučování odpadních látek a produkuje také hormony zabezpečující průběh těhotenství. Plodové obaly jsou 2 : vnitřní amnion, vnější chorion. Vnitřní amniová dutina se rozpíná přibýváním tekutiny, která chrání plod před mechanickým poškozením, otřesy. [7, 8] 5.1 Tři stadia těhotenství 1) Blastogeneze časný vývoj oplodněného vajíčka, který trvá dva týdny. V tomto období dochází k rýhování, vajíčko putuje vejcovodem do dělohy migrace, zde se zanořuje do děložní sliznice nidace. 2) Embryogeneze tvoří se základy orgánů, nejdříve mozku srdce, vytváří se základní obrysová podoba, nejdříve hlavová část, potom trup a končetiny. Jako první životní projev se objevuje srdeční pulzace. Embryogeneze je ukončena v 10. týdnu po oplodnění. 3) Organogeneze probíhá funkční diferenciace, růst a zrání plodu a jeho orgánů, což je především mezi 10. a 26. týdnem těhotenství tzv. časné fetální období. Od 27. týdne se plod dále vyvíjí a postupně se zvětšuje jeho životaschopnost až do období porodu tzv. pozdní fetální období. V období embryogeneze hovoříme o zárodku (embryu), později o plodu (fetu) a po porodu o novorozenci. [7, 8] 21

5.2 Vývoj vajíčka, zárodku, plodových obalů a placenty Vývoj vajíčka po nidaci: Po nidaci se plodové vajíčko rychle zvětšuje. Při nidaci je velikosti makového zrnka, za čtyři týdny po oplození má průměr okolo 10mm, za osm týdnů asi 30mm. V 5. týdnu menstruačního stáří lze ultrazvukem rozpoznat v děložní dutině plodové vajíčko tzv. gestační váček. Na konci těhotenství má tvar oválu o průměru 25cm a hmotnost kolem 5000g. Na povrchu jsou plodové obaly, tj. plodové blány a placenta, uvnitř je v plodové vodě plod spojený pupečníkem s placentou. Průměrná hmotnost donošeného plodu je kolem 3300 3500 g, placenta váží kolem 500 700 g a plodová voda 600 800 g. Vývoj zárodku: Embryo, které se vyvíjí ze zárodečného terčíku, nabývá postupně lidskou podobu a tvoří se jednotlivé orgány. Koncem prvního lunárního měsíce po oplození je zárodek asi 8mm dlouhý, je na něm patrný objemný hlavový konec a konec ocasní. Na základech pro končetiny jsou naznačeny prsty. Koncem 2. měsíce je embryo 25 mm dlouhé, má hmotnost kolem 5 g, má poměrně velkou hlavu. Končetiny jsou již vytvořeny, embryo má přibližně lidský tvar. Je vyvinut provazec pupeční. Po 6. týdnu lze UZ zaznamenat srdeční činnost, po 7. týdnu i pohyb. Koncem 3. měsíce mluvíme již o plodu-fetu. Na konci 3. měsíce je plod 9 mm dlouhý a má hmotnost kolem 20 g. Na končetinách jsou patrné prstíky, je vytvořen chrupavčitý základ kostry, vyvíjejí se pohlavní orgány, ledviny začínají tvořit moč, játra žluč. Ke konci 4. měsíce je plod16 mm dlouhý, váží kolem 120 g. Jeho kůže je jemná, svraštělá, podkožní vrstva tuku chybí. Na celém povrchu těla se nachází jemné chmýří = lanugo. Na konci 5. měsíce je plod dlouhý asi 25 cm a váží okolo 250 g. Začínají mu růst vlasy a na prstech nehty, pod kůží se vytváří tukový polštář. Poslechem přes břišní stěnu lze slyšet ozvy srdce plodu, který se již čile pohybuje. Jeho pohyby vnímá těhotná žena jako jemné nepravidelné údery. 22

Koncem 6. měsíce měří plod asi 30 cm a váha je kolem 600 g. Dále se váha i délka plodu zvětšuje a koncem 9. měsíce je délka okolo 45 cm a hmotnost asi 2700 g. Podkožní tuk je vytvořen natolik, že je kůže již napjatá. Z břicha a obličeje mizí chmýří. Před porodem má plod všechny známky zralosti délka 48 50 cm, hmotnost 3300 3500 g. Kůže je napjatá, růžová, lanugo jen na zádech. Kůže je pokryta mazlavou bělavou hmotou mázkem. Švy mezi lebečními kostmi jsou úzké, fontanely (místa, kde se švy kříží) jsou malé. Jsou vytvořeny nosní a ušní chrupavky, nehty dosahují špiček prstů. U chlapců jsou varlata sestouplá do šourku, u děvčátek překrývají velké stydké pysky malé stydké pysky. Novorozenec narozený po 38. týdnu těhotenství je označován za donošený. Vývoj plodových obalů, placenty, funkce placenty: Koncem prvního měsíce těhotenství je plodové vejce na celém povrchu porostlé jemnými klky, do nichž od zárodku přes zárodečný stvol vrůstají cévy. Tak je postupně vytvořen základ výživného systému. Koncem druhého měsíce tyto jemné klky na většině obvodu vymizí, zůstávají jen tam, kde plodové vejce naléhá na děložní stěnu. Zbujelé klky se postupně mění v placentu, jejíž vývoj se dokončí v průběhu třetího měsíce. Ze zárodečného stvolu se vytvoří pupeční provazec. Placenta plodový koláč Lidská placenta má kruhový nebo oválný tvar, na konci těhotenství má kolem 15-20 cm v průměru a váhou odpovídá asi 500 700 g. Rozlišujeme její plodovou plochu, z níž odstupuje pupečník, a její mateřskou plochu, na níž jsou placentární klky. V placentě se tvoří řada hormonů a dalších látek, které jsou nezbytné pro normální vývoj a průběh těhotenství. Produkuje choriový gonadotropin, který přechází do moči a na jeho průkazu jsou založeny biologické testy. Dále produkuje estrogeny, progesteron, placentární laktogen, enzymy. [7, 8] 23

Obrázek 5 - Placenta Zdroj: [17] 5.3 Trvání těhotenství, určení termínu Trvání se pohybuje okolo 280 dnů, tj. 10 lunárních měsíců. Pravděpodobný termín porodu při pravidelném 28denním menstruačním cyklu lze určit tak, že k datu prvního dne poslední menstruace přičteme sedm dnů a odečteme 3 měsíce. Orientačně tak lze udělat i podle data prvních pohybů. Nejpřesněji lze stáří těhotenství určit pomocí UZ biometrie. [7] 5.4 Diagnostika těhotenství Klinicky je možné mít podezření na těhotenství podle známek, jako jsou vynechání menstruace, ranní nevolnosti a zvracení, napětí v prsech, především ale na základě gynekologického vyšetření s nálezem prosáklé a zvětšené dělohy. K průkazu raného těhotenství je třeba využít těhotenských testů a vyšetření UZ. Těhotenské testy spočívají v průkazu thoriového gonadotropinu v moči či krvi. Průkaz se provádí imunologicky radioimunologicky, enzymoimunologicky. [5, 7] 24

6 Diagnóza neplodnost Neplodný pár je definován jako žena a muž, kteří nedosáhli těhotenství po dobu jednoho roku nechráněného pohlavního styku. Sterilita je stav, kdy žena není schopna otěhotnět a dělí se na primární, sekundární a infertilitu. Neplodnost ženy, která v anamnéze neudává žádná těhotenství, se označuje jako primární sterilita. O sekundární sterilitě hovoříme, pokud již žena v minulosti těhotná byla, (ať už bylo těhotenství ukončeno porodem, potratem nebo mimoděložním těhotenstvím). V současné době postihuje světová neplodnost zhruba kolem 15 % párů. Nižší je v rozvinutých zemích, vyšší se vyskytuje v rozvíjejících se státech, kde je příčinou hlavně nedostatek zdrojů k vyšetřovacím metodám i léčbě samotné. [18] Dopady tohoto onemocnění zahrnují nejen samotnou neschopnost počít či porodit dítě, ale patří mezi ně i pocity viny, deprese, žal, smutek, stud, pocity neadekvátnosti v sociálních skupinách atd. [19] 6.1 Ženská neplodnost Ženská neplodnost má řadu příčin. Některé mohou být léčeny a vyléčeny, jiné způsobují neodstranitelnou neplodnost, tj. absolutní sterilitu. Zpravidla se jedná o spolupůsobení více vlivů. Často mívá i psychické pozadí. Dočasnou neplodnost může způsobit vysazení antikoncepce. Menopauza vede k trvalé neplodnosti. [20, 21] 6.1.1 Rizikové faktory Kouření, alkohol, drogy O kouření se již dlouhou dobu ví, že zvyšuje riziko mimoděložního těhotenství, ale také snižuje ženskou plodnost jiným způsobem, a to ovlivněním hormonálních hladin a znesnadněním uhnízdění oplodněného vajíčka. Kuřačkám může otěhotnění trvat až čtyřikrát déle, než nekuřačkám. Existuje přímý vztah mezi látkami obsaženými v cigaretovém kouři a genetickými signály, které způsobují předčasný zánik buněk ve vaječníku. Rovněž byl prokázán negativní vliv alkoholu na plodnost. Závěry ze studií ukazují, že i mírnější popíjení alkoholu, může snížit šance na otěhotnění dost značným způsobem. Vědci se domnívají, že alkohol zasahuje přímo do procesu ovulace a transportu vajíčka. 25

Některé studie dokonce dokázaly, že velmi vysoký přísun kofeinu může také ovlivnit plodnost, a proto mnoho odborníků doporučuje omezení přísunu kofeinu v době, kdy se žena snaží otěhotnět. [22, 23] Diety, strava, nadměrná fyzická námaha Například náročné cvičení a přísná dieta mohou způsobit, že žena přestane ovulovat, a to zejména při výrazném snížení tělesného tuku. Jeho nedostatek může mít vliv na tvorbu estrogenu, který je pro ovulaci a menstruaci nezbytný. [24] Pohlavně přenosné choroby Jsou jednou z prvotních příčin neplodnosti mužů i žen. Neléčené infekce se mohou rozvinout v pánevní zánětlivou nemoc (PID - pelvic inflammatory disease), která vede ke vzniku srůstů v pánevní oblasti a k poškození vejcovodů. V takovém případě se stávají neprůchodnými pro vajíčko. Chlamydiové infekce jsou nemocí, jež zanechávají následky nejhorší. Až tři čtvrtiny pacientek nemají totiž časné příznaky (tichá infekce), dochází ke vzniku zánětlivé pánevní nemoci, která vede asi u 20% k neplodnosti. Stres a psychické poruchy Dlouhodobý stres může v některých případech ovlivnit hodnoty hladin hormonů, a tím narušit ovulaci. Akutní stres může dokonce způsobit anovulaci a vést k tomu, že žena přestane úplně menstruovat. [3, 9, 15] 6.1.2 Příčiny Věk Samotný věk je u žen nejdůležitějším faktorem rozhodujícím o tom, zda je žena schopna počít a porodit zdravé dítě. Ženy jsou při narození vybaveny kompletní zásobou vajíček několika miliony, které jsou umístěny ve vaječnících. S věkem nicméně jejich počet prudce klesá, v období puberty na cca tři sta tisíc a věku kolem třiceti let jich zbývá už jen několik tisíc. Stárnutí pak ovlivňuje nejen počet, ale i kvalitu a možnost se přeměnit po oplození na embryo a plod. [9] 26

Endometrióza Endometrióza je onemocnění, které postihuje 15-25% neplodných žen. Jedná se o onemocnění charakterizované přítomností endometriálních buněk mimo dělohu, tj. na vaječnících či jiných orgánech a tkáních v okolí. [25, 26] Příčinou může být stav, kdy v průběhu menstruace dojde ke zpětnému odtoku krve přes vejcovody do dutiny břišní, příčin je ale více. Někdy se na vaječnících mohou objevit cysty vyplněné krví, tzv.endometriomy či endometriální cysty, které také negativně ovlivňují vývoj vajíčka a pravděpodobně i brání ovulaci. Na jedné straně vede léčba endometriózy k vyšší pravděpodobnosti otěhotnění, na druhé straně může chirurgická léčba vést ke zvýšenému vzniku infekcí, dokonce i při profylaktické léčbě antibiotiky, navíc může docházet k nežádoucí interferenci se stimulační léčbou před IVF. [27] Endometrióza rovněž způsobuje tvorbu srůstů v oblasti vejcovodů, což vede k jejich uzavření a rovněž zhoršuje možnost nidace vajíčka. U žen s těžkým stupněm endometriózy mohou být vejcovody zcela neprůchodné, čímž jsou šance na otěhotnění zcela nulové. Pacientky s tímto onemocněním mají také zvýšenou hladinu mikrofágů, které snižují schopnost spermií pronikat k vajíčku. Diagnóza endometriózy se stanovuje laparoskopicky. [27, 28] Choroby děložního čípku Čípek, děložní hrdlo, je dolní částí dělohy a obsahuje kanál, přes který proniká spermie do dělohy a odtud pak do vejcovodu, kde dochází k oplodnění. Kvalita hlenu tohoto kanálu ovlivňuje schopnost spermií tímto kanálem procházet. Může být ovlivněna celou řadou chorobných stavů. U některých žen se mohou v hlenu vyskytovat protilátky proti spermiím. Tyto protilátky vznikají jako obranná reakce organismu ženy na přítomnost cizího materiálu. Jiným příkladem ovlivnění charakteru hlenu jsou léky používané k ovlivnění ovulace, o kterých je známo, že vedou k zahuštění hlenu, a tím jej činí neprůchodným pro spermie. Dalším problémem může být stenóza děložního hrdla. Kanál čípku je tak výrazně zúžen, což může být způsobeno jizevnatým procesem. 27

Děložní příčina Nemoci dělohy mohou mít za následek poruchy uhnízdění embrya nebo schopnosti embrya pokračovat v růstu. Některé ženy se již rodí s vadami dělohy, problémy mohou rovněž způsobovat benigní nádory děložní (polypy a myomy). Polypy jsou malé útvary rostoucí na vnitřní straně děložní dutiny a znemožňují nidaci vajíčka. Myomy jsou svalové nádory, které se mohou objevit kdekoli ve stěně děložní. V závislosti na jejich velikosti a přesném umístění ve stěně musí být někdy operativně odstraněny. Porucha hormonálních funkcí Správná a vyvážená hladina pohlavních hormonů je naprosto nezbytná pro ovulaci, oplodnění i samotné těhotenství. Ovulace je způsobena změnami pěti hlavních hormonů, jejichž hladiny rostou a klesají v průběhu menstruačního cyklu (viz výše). Problémy s poruchou štítné žlázy a s hypofýzou Jak již bylo napsáno v předchozí kapitole, jeden ze základních hormonů ovlivňujících pohlavní soustavu je GnRH tvořený v hypotalamu. Stimuluje uvolňování FSH a LH nezbytných pro růst folikulů a ovulaci. V případě že žena trpí hyper či hypothyreoidismem, je nutno tyto poruchy pomocí léčby upravit. Tím většinou dojde samo i k úpravě reprodukčních funkcí a ke snížení rizika samovolného potratu. [9, 15, 29] Syndrom polycystických ovarií Onemocnění vaječníků, které získalo svůj název podle přítomnosti malých cyst tvořících se na vaječnících při poruše uvolňování vajíček. Bývá častou příčinou neplodnosti, je považováno za jedno z nejčastějších endokrinologických chorob u žen ve fertilním věku (6-7 % žen). [30] Mezi příznaky patří nepravidelné či chybějící menstruace, neplodnost, zvýšené ochlupení, akné, obezita, porucha inzulínové rezistence. Odhaduje se, že 10-15% ženské populace má PCOS. První popsaný PCOS je datován k roku 1935, nicméně patogeneze tohoto onemocnění nebyla doposud plně vysvětlena. [31, 32] 28

Diagnóza bývá obvykle stanovena na základě zjištění typických potíží, tělesného vyšetření, laboratorních testů a ultrazvuku. Může být částečně léčen pomocí diety, cvičení, léků vyvolávajících ovulaci a ovlivňujících inzulínovou rezistenci. [9, 33, 34] Ztluštění vejcovodů, pánevní srůsty Ztluštění stěny vejcovodů je častým následkem proběhnuté pánevní nemoci, ale může být způsobeno i nezjištěnou infekcí jako důsledek např. po umělém přerušení těhotenství. Důsledkem je ztížená průchodnost. Ženy s poškozenými vejcovody mají větší riziko mimoděložního těhotenství, což je stav, při kterém je oplozené vajíčko během své cesty do dutiny děložní zadrženo ve vejcovodu, kde jeho další růst vede k narušení jeho stěny. Pokud se mimoděložní těhotenství včas nezjistí a neléčí (nejčastěji operací), může vést k závažným komplikacím, jako jsou nitrobřišní krvácení, šok či dokonce smrt. Pánevní srůsty jsou vlastně jakési pruhy, které se tvoří mezi pánevními a břišními strukturami a které brání vejcovodu v zachycení vajíčka. Vznikají z celé řady příčin, nejčastěji zánětem. Ve většině případů závažných pánevních srůstů doporučí lékař mimotělní oplodnění, při kterém dojde k otěhotnění obejitím neprůchodných vejcovodů. Předčasné ovariální selhání Funkce každého vaječníku jednoho dne skončí, u některých žen je tomu ale dříve než je obvyklé. Za tento stav je označována ztráta funkce vaječníků před čtyřicátým rokem věku ženy. U těchto žen může ještě k uvolnění nějakého vajíčka dojít, to bývá ale méně kvalitní a často je následkem samovolný potrat. K předčasnému selhání vaječníků může dojít z mnoha důvodů. Těmi mohou být zděděná genetická dispozice nebo autoimunitní poruchy, které způsobí, že imunitní systém poškozuje vlastní tělesné buňky a tkáně, dále radioterapie či chemoterapie při léčbě nádorových onemocnění, velmi často je ale příčina neznámá. Opakované potraty Statistiky ukazují, že potratem končí 50-70% všech těhotenství. Mnohdy žena o své graviditě ani neví, jediným příznakem může být opožděná menstruace. Opakované těhotenské ztráty postihují 0,4-1 % žen. V současnosti se o opakovaném neboli habituálním potrácení 29

hovoří v případě 3 a více reprodukčních ztrát. Jedná se zde o rozpoznaná těhotenství, tj. UZ nebo biochemicky prokázané gravidity. Příčiny bývají různé, často se je vůbec nepodaří odhalit. Nevysvětlitelná neplodnost Tato diagnóza je stanovena pro vyloučení všech ostatních příčin neplodnosti. Do této kategorie patří přibližně 5-10% všech neplodných párů. Často je možných odhalených příčin několik, v mnoha případech se však přes veškerou snahu příčinu nalézt nepodaří. Přesto se nakonec cca 70-80 % léčených párů dočká úspěšně dokončené gravidity. [9, 15, 35] 6.2 Mužská neplodnost Mužská plodnost nejvíce závisí na funkční kvalitě spermií. Mezi příčiny mužské neplodnosti se řadí také poruchy v ejakulaci, někdy může muž trpět anatomickými problémy. V neposlední řadě kvalitu spermií ovlivňují také zánětlivá onemocnění. V mnohých případech příčina neplodnosti nemusí být odhalena vůbec (tzv. idiopatický faktor). [16, 36] 6.2.1 Rizikové faktory Zranění Často mohou ovlivňovat schopnost tvorby spermií, může dojít k poškození varlat nebo poškození vas deferens (jemný vývod zajišťující transport spermií z varlete do ejakulačního vývodu), či mohou poškodit močový měchýř nebo prostatu, což může mít vliv také na plodnost a v neposlední řadě i poranění míchy, jejíž defekt může vést k ovlivnění ejakulace, a tím způsobit neplodnost. Torze varlat Je stav, kdy dojde k otočení varlete v šourku, může vést rovněž k neplodnosti. Přetočení varlete a zároveň tak i znemožnění či snížení prokrvení vede k jeho těžkému poškození. Léčí se operací. 30

Pohlavně přenosné nemoci Častá příčina mužské neplodnosti, například chlamydiová onemocnění aj. mohou způsobovat zjizvení močové trubice, přes kterou prochází sperma a tvořit tak překážku jeho průchodu. Kouření a návykové látky Stejně jako u žen, může ovlivnit plodnost. Podle některých studií jsou spermie kuřáků neobvyklého tvaru a mohou nést genetické poruchy. Alkohol poškozuje játra a zároveň snižuje plodnost, kouření marihuany snižuje hladinu hormonu LH a tvorbu testosteronu, což může vést k impotenci a k úbytku spermií. Nadměrné teplo Vířivky, horké koupele, sauny zde všude jsou muži vystaveni riziku snížené plodnosti v důsledku vysokých teplot. Varlata a tvorba spermií jsou do značné míry teplotou ovlivněna a proto by se muži plánující potomky měli těmto aktivitám vyhýbat. Stres Ovlivňuje všechny tělesné funkce muže, zdraví i pohodu. Negativně ovlivňuje hodnoty hormonu LH, který kontroluje funkci varlat. Toto může vést až ke snížení počtu spermií nebo k poruše jejich funkce. [9, 15] 6.2.2 Příčiny Abnormality spermií Týká se množství spermií, jejich pohyblivosti a kvality. Problémy začínají při sníženém počtu spermií (oligospermie), u některých mužů se dokonce netvoří žádné (azospermie), dále při nižší pohyblivosti spermií (astenospermie) či při morfologických defektech spermií (teratospermie). Časté jsou i kombinace těchto jevů (oligoastenoteratospermie). Varikokéla Tzn. Rozšířené žíly v šourku. Odhaduje se, že tímto problémem trpí až 15% mužů, až 40% z nich má sníženou plodnost a tím se varikokéla stává nejčastější prokazatelnou příčinou mužské neplodnosti. Vzniká na podkladě defektů malých žilních chlopní, které za normálních okolností napomáhají odtoku krve od varlat směrem nahoru k břišní dutině. Místo, aby krev odtékala, 31

hromadí se při varikokéle v žilách, čímž se zvětšují a rozšiřují. Lékař je schopen toto zjistit při pohmatovém vyšetření. [37] Poškození vývodného systému Nejčastější příčinou neprůchodnosti vývodního systému je vasektomie, dobrovolně prodělaná operace patřící mezi antikoncepční metodu, u nás se používá minimálně. Další příčinou může být blokáda v labyrintu velmi jemných kanálků, kterými prochází sperma. Tímto problémem trpí kolem 7-9% mužů. Tyto kanálky se nacházejí v nadvarleti, ductus deferens (chámovod) a ejakulačních kanálcích. K přerušení průchodnosti může dojít v kterékoli části vývodného systému mezi varletem a močovou trubicí. Dědičné a vrozené poruchy Někteří muži mohou mít abnormálně změněnou část reprodukčního systému nebo některé jeho části mohou dokonce úplně chybět. Například až 1% mužů se rodí s nesestouplým varletem. Pokud není tento stav léčen, je funkce varlete vážně poškozena. Nesestouplé varle neznamená jednoznačně, že je muž neplodný, ale je to jistý rizikový faktor. Další vrozenou odchylkou může být chybějící chámovod. Výzkumy dokazují, že počet spermií může být ovlivněn také dědičně. Muži s velmi nízkým počtem spermií mají riziko přítomnosti abnormálního chromozomu Y, přičemž tato porucha by mohla být přenesen na mužského potomka. Neplodnost mohou ovlivňovat i další genetické poruchy, jako například Klinefelterův syndrom (jeden chromozom X navíc). Další příčinou může být tzv. syndrom samotných Sertolliho buněk. Jde o vrozenou absenci zárodečných buněk, ze kterých se vyvíjejí spermie. Zárodečné kanálky jsou v tomto případě tvořeny pouze podpůrnými Sertolliho buňkami. Imunologické poruchy Přítomnost protilátek proti spermiím tím rozumíme napadání vlastních buněk stejným mechanismem, jakým je napadán cizí materiál. Tyto protilátky se vyskytují asi u 10% neplodných mužů. Příčina vzniku protilátek není jasná, ale domněnkou vzniku je například chemoterapie, expozice pesticidům, zranění, torze varlat, infekce a operace tříselné kýly. 32

Infekce Mohou vést ke vzniku neplodnosti na základě vzniku jizevnaté tkáně blokující kanálky, kterými prochází sperma, nebo mohou přímo ovlivňovat tvorbu spermií a jejich pohyblivost. Mezi tyto infekce patří:zánět prostaty, nadvarlete, kanálků, varlete, onemocnění močové trubice, močového měchýře, příušnice. Deficit hormonů hypofýzy Není častou příčinou, objevuje se asi u 2% všech případů mužské neplodnosti. Stav, který je způsoben nízkými hladinami hormonů FSH a LH, se nazývá hypogonadotropní hypogonadismus. U žen tyto hormony ovlivňují ovulaci, u mužů tvorbu testosteronu, který ovlivňuje tvorbu spermií. Ejakulační problémy Ejakulací rozumíme výron semene z penisu. Nejčastějšími příčinami poruchy jsou impotence a retrográdní ejakulace. Impotence je neschopnost dosáhnutí erekce a může být způsobena jak fyzickými tak psychickými poruchami. Mezi ně patří diabetes mellitus, hypercholesterolémie, hypertenze, kardiovaskulární onemocnění, ale i některé léky, například antidepresiva. Retrográdní ejakulace je stav, při kterém je semeno vstříknuto opačným směrem, do močového měchýře. Je pravděpodobně způsobena ochabnutím nervů ve svalu, který se za normálních okolností v průběhu ejakulace zavře. Léky Celá řada běžně užívaných léků může ovlivnit mužskou plodnost. Mechanismus ovlivnění je značně složitý, ale v podstatě se jedná o narušení hladin hormonů majících vztah k tvorbě spermií. Například: ketokonazol, sulfasalazin, spironolakton, blokátory kalciových kanálů, alopurinol, kolchicin, gentamycin, nitrofurantoin, erytromycin, methotrexát, cimetidin, antipsychotika, antidepresiva, antihypertenziva. [9, 15] 33

6.3 Stanovení diagnózy u žen Vyšetřování neplodnosti jak u žen, tak i u mužů znamená provedení celé řady testů. U lékaře mohou být oba partneři požádáni o vyplnění dotazníku, každý odpovídá na otázky zvlášť. Po vyplnění a podrobném zjištění anamnézy následuje podrobné vyšetření. Toto vyšetření zahrnuje u žen odběr na chlamydiové infekce, kapavku, eventuálně i na další mikroorganismy. Bakteriální vyšetření zahrnuje rovněž odběr na mykoplasmata a ureaplasmata (často bývají příčinou časných samovolných potratů). Kompletní krevní odběry zahrnují vyšetření na výše zmíněné hormony, hepatitidu B, HIV, další viry, krevní skupinu a Rh faktor. Výsledek vyšetření hladiny hormonu FSH a estradiolu ve druhém nebo třetím dnu menstruačního cyklu napovídá o ovariální funkci a zásobě vajíček. Cílené dotazy na zdravotní stav, proběhlé nemoci a menstruační cyklus spolu s fyzikálním vyšetřením pomohou určit, zda u ženy dochází k ovulaci či nikoli. Dle uvážení lékaře mohou být ženy požádány o měření bazálních teplot nebo jim jsou doporučeny soupravy k určování ovulace. [15, 36, 38] 6.3.1 Domácí testy Měření bazální teploty Týká se měření tělesné teploty měřené ráno. Metoda vyžaduje každodenní měření teploty v klidu, potom co se žena probudí, dříve než vstane z postele. Teplota se zaznamenává do grafu od prvního dne menstruačního cyklu. Těsně před ovulací může docházet k mírnému poklesu bazální teploty, zatímco zřetelný vzestup se objevuje po uvolnění vajíčka. Je doporučeno, aby se žena pokoušela o otěhotnění právě v období vzestupu bazální teploty. U většiny žen dochází ke změnám teploty uprostřed menstruačního cyklu, mezi 12. a 15. dnem. K získání přesnější představy o tom, kdy žena přesně ovuluje, je zapotřebí minimálně dvou až tří měsíců. Testy na předpovídání ovulace z moči Jednoduchá zařízení, která jsou na základě měření hormonálních hladin schopny určit průběh menstruačního cyklu. Tyto testy stanovují přímo hladinu hormonu LH v ranní moči ženy, a tím je metoda přesnější než měření bazálních teplot. Jelikož k uvolnění LH dochází těsně před ovulací, umožňuje tento test přesnější stanovení nejplodnějšího období ženy. Testy jsou k dostání v lékárnách a je nutné je dělat v daném období po dobu 3-5 dnů. 34