Toxikologie řec. τό τοξικον = jed k napouštění šípů, λογος = nauka vědní obor studující účinek chemických sloučenin (jejich směsí) na živé organismy (ekosystémy) studuje mechanismus těchto účinků v kvalitativním i kvantitativním měřítku v závislosti na okolnostech zabývá se jejich prevencí a odstraňováním následků (diagnostika a léčba) usiluje o stanovení a odhad nežádoucích účinků chemických látek na základě struktury těchto látek (vlastnosti toxicita) Toxikologie toxikodynamika soudní toxikokinetika experimentální organické sloučeniny průmyslová základní pojmy anorganické přírodní predikční sloučeniny analytická látky klinická vojenská eko obecná speciální aplikovaná biologie chemie medicína fyzika statistika psychologie 1
Jed, xenobiotikum NaCl As 2 O 3 tabák H 2 O Hg NaCN zda je daná látka jedem a škodí organismu závisí na co působí (organismus) dávce (kolik) a času (doba: akutně chronicky) okolnostech (jak: ústy, dýchacími cestami, kůží, do žíly) Jed, xenobiotikum každá chemická látka může být za jistých okolností jedem chemik musí umět bezpečně zacházet s chemikáliemi (jde o zdraví a život) jed toxikologicky: zda je daná chemikálie jedem závisí na dávce právnicky: jaká chemikálie je jedem určuje zákon z hlediska bezpečnosti práce: jedem je každá pro nás neznámá chemikálie jiné používané termíny xenobiotikum (řec. ξενος = cizí) toxin exogenní látky (řec. εξω = ven, γενναν = tvořím) noxa (lat. noxius = škodlivý) toxikant 2
výsledek interakce xenobiotika a organismu, který organismu škodí v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu, organismus (nebo jeho potomstvo) pozměňuje a/nebo ničí (usmrcuje) chorobná odezva/změna organismu vyvolaná po vniknutí xenobiotika do organismu, po intoxikaci toxicita schopnost látky působit toxický účinek (otravu) relativní vlastnost xenobiotika závislá na okolnostech Xenobiotikum chemická struktura (i prostorová konfigurace) fyzikálně-chemické vlastnosti Biologický systém biologický druh zděděné dispozice zdravotní stav toxický účinek Expozice dávka xenobiotika způsob expozice časový průběh expozice Další okolnosti další xenobiotika fyzikální faktory okolí (počasí) aj. 3
Typy toxických účinků reversibilní (halucinace, křeče) irreversibilní (mutagenita, smrt) podle místa působení nespecifické obecné chemické působení (narkotický účinek, poleptání) specifické specifický zásah do biochemického děje (receptory, zásah do biochemického cyklu), dávky o několik řádů nižší než u účinku nespecifického fluoroacetát acetát xenobiotikum 1 potkana usmrtí 1 g usmrtí g (= 10 6 g) lidí botulotoxin A 0,0004 14 300 000 tetanospasmin 0,0008 7 100 000 dioxin (TCDD) 8 714 nikotin 1 600 4 oxid arsenitý 8 000 1 4
Místo působení účinek na funkci orgánu (orgánová toxicita, lokální) Pulmotoxicita azbest, chlor, oxidy dusíku, paraquat, fosgen Neurotoxicita (CNS) sloučeniny olova, rtuti, organofosfáty Dermatotoxicita tetracyklin, sloučeniny stříbra, hypericin Neurotoxicita akrylamid, sloučeniny olova, n-hexan Nefrotoxicita chloroform, hexachlorbutadien, chlorid rtuťnatý Hepatotoxicita sloučeniny berylia, ethanol, tetrachlormethan účinek na funkci systému (funkční toxicita, systémová) imunotoxický (organokovové sloučeniny zinku), alergizující genotoxický, karcinogenní a mutagenní, reprodukční toxicita účinek nespecifický (celkový lokální) narkotický účinek poškození biologických membrán (poleptání, podráždění) kumulace xenobiotik v organismu jednotlivé účinky se mohou navzájem překrývat 5
Časový rozměr akutní účinek jednorázové podání vyšší dávky projeví se okamžitě nebo ve velmi krátkém čase (hodiny, max. 24 48 hodin) obvykle vážné zdravotní následky nebo smrt chronický účinek dlouhodobý (> 10 % života) přísun nízkých dávek projeví se po velmi dlouhé době (měsíce, roky) zcela odlišné projevy (mechanismy) než akutní pozdní (vzdálený) účinek projeví se po dlouhé době latence (i několik roků) vystavení xenobiotiku už nemusí existovat dávka, doba latence a vznik nádorů jater u potkanů H 3 C H N N O 6
Expozice vystavení organismu působení xenobiotika dva rozměry charakterizující expozici časový rozměr akutní, jednorázová chronická, opakovaná přetržitá (intermitentní) průměrná dávkový rozměr dávka podaná organismu: mg, mg kg 1, mol kg 1 koncentrace v okolí (voda, vzduch): mg m 3, mol m 3 Expozice účinek versus časový a dávkový rozměr expozice (intravenosní vstup) 7
Expozice expozice podle vstupu do organismu inhalační (inh.) dýchacími cestami orální (or.) zažívacím traktem transdermální / subkutánní (derm. / sc.) přes kůži, do kůže intravenosní (iv.) do žíly monitorování expozice jaké dávce (po jak dlouho) byl organismus vystaven monitorování vnějšího prostředí měření koncentrace ve vodě, vzduchu biologické expoziční testy (BET) měření koncentrace v plazmě, moči indikátor dávky (xenobiotikum metabolit, např. anilin p-aminofenol) sledování účinku indikátor účinku (odezva organismu, poškození) vystavení jedince / souboru jedinců účinkům látky biologický účinek dávka podaná organismu (obvykle na kg živé váhy): mg do organismu, mg kg 1, mol kg 1 koncentrace v okolí (vzduch, voda): mg m 3, mol m 3 značný rozptyl výsledků (statistické zpracování dat) interindividuální rozdíly, biologická variabilita stanovení toxikologických indexů dva typy závislosti účinku na dávce individuální (gradující): popisuje velikost účinku na dávce v jednom organismu skupinový (kvantový): charakterizuje distribuci (stejných) odpovědí na dávku v populaci organismů 8
1. individuální (gradující) vztah mezi dávkou a odpovědí inhibice acetylcholinesterasy ( ), resp. karboxylesterasy ( ) v mozku potkana po čtyřnásobné kumulativní expozici organofosfátem chlorpyrifosem Cl Cl O O P O S N Cl 9
výjimky v průběhu individuální závislosti mezi dávkou a účinkem homeostáze (řec. ομος = stejný, ισταναι = zůstávat), typická pro pro esenciální látky (vitaminy, stopové prvky) smrt odezva práh negativní odezvy oblast homeostáze deficit dávka toxicita hormese (ορμεσις = zrychlení), prospěšný nebo stimulující účinek vyvolaný nízkou dávkou něterých xenobiotik, (nízké dávky radioaktivity, alkohol, tetraethylolovo) toxicita inhibice stimulace idiosynkrasie (ἲδιος = vlastní, σὐν = s, se, κράσις = směs), atypická reakce jedince na xenobiotikum daná zvláštností jeho organismu (obvykle dědičností), např. nízká tolerance k alkoholu u asiatů dávka 10
2. skupinový (kvantový ANO nebo NE ) vztah mezi dávkou a odpovědí příklad: podání morfinu myším nastane nenastane efekt 11
skupinová závislost účinek dávka (závislost s prahovou hodnotou) toxikologické indexy (odvozené ze závislosti) poloviční účinná dávka ED 50, EC 50 (efektivní dávka/koncentrace) = dávka při níž vykazuje sledovaný účinek 50 % jedinců ze studovaného souboru poloviční toxická dávka TD 50, TC 50 (toxická dávka/koncentrace) = dávka při níž vykazuje toxický účinek 50 % jedinců ze studovaného souboru poloviční smrtná dávka LD 50, LC 50 (letální dávna/koncentrace) = dávka při níž zahyne 50 % jedinců ze studovaného souboru analogicky: ED 100, ED 0, LD 100, LD 0 12
toxikologické indexy (experimentální) NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) = nejvyšší podaná dávka, při níž ještě nebyl pozorován žádný nežádoucí, nepříznivý účinek (ale nějaký ano) LOAEL (Lowest Observable Adverse Effect Level) = nejnižší podaná dávka, při níž byl prokázán nežádoucí účinek na exponovanou skupinu reagující jedinci, % LOAEL práh NOAEL log D problémy se stanovením toxikologických indexů osm skupin myší vystaveno jednorázovému působení 2-acetylaminofluorenu v potravě NH O NOAEL 75 ppm? 13
porovnávání účinku různých xenobiotik užití ED 50 konvenční dělení xenobiotik do kategorií kategorie LD 50 (potkan, orálně) příklady mg/kg prakticky neškodný > 15000 NaCl, silikagel prakticky netoxický 5000 15000 TiO 2, aceton málo toxický 500 5000 CuSO 4, diethylether toxický 50 500 NaF, hydrochinon velmi toxický 5 50 KCN, Pb(CH 2 CH 3 ) 4 krajně toxický < 5 nikotin, CFH 2 COOH mezidruhové rozdíly oxid arsenitý LD 50 (potkan, orálně) = 20 mg kg 1 LD 50 (člověk, orálně) = 1,4 mg kg 1 14
terapeutická šíře, rozsah, okno (range, window) vyjadřuje rozsah použitelnosti terapeutický index vyjadřuje bezpečnost TI = TD 50 /ED 50 např. uhličitan lithný TW(or., člověk) = 2 7 µg/kg TD min (or., člověk) = 8 mg/kg LD 50 (or., potkan) = 525 mg/kg 15