sp.zn. sukls32033/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU VITAMIN D-SLOVAKOFARMA měkké tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna měkká tobolka obsahuje ergocalciferolum 7,5 mg, odpovídá 300.000 IU. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Měkká tobolka. Popis lékové formy: hnědé želatinové tobolky hruškovitého tvaru obsahující světle žlutý olej. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Profylaxe rachitidy u dětí. Profylaxe deficitu vitaminu D u dospělých. Profylaxe osteoporózy u dospělých nebo osteomalacie u dospělých a dětí. 4.2 Dávkování a způsob podání Profylaxe rachitidy u dětí: V případě, že nelze zaručit pravidelné denní podávání přípravku s vitaminem D ve formě kapek nebo vznikají-li pochybnosti o dostatečné zodpovědnosti a spolehlivosti rodičů dítěte, je možno aplikovat nárazové dávky 300.000 IU, tj. 1 tobolku ve 3. týdnu života a dále ve 3. a 6. měsíci života. Další dávky se podávají vždy v odstupu 3 měsíců až do 2 let věku dítěte. Podle doporučení Americké pediatrické společnosti se má v podávání pokračovat až do dosažení úplné zralosti skeletu (do 18 let), dostačující je dávka 300.000 IU, tj. jedna tobolka 1krát za rok, nejlépe v podzimních měsících. Profylaxe deficitu vitaminu D: Profylaxe deficitu především u osob starších 65 let: pokud denní podávání přípravku s vitaminem D ve formě kapek není z různých příčin možné, je vhodné jednorázové podání přípravku Vitamin D- SLOVAKOFARMA v dávce 300.000 IU, tj. jedna tobolka 1krát ročně nejlépe v podzimních měsících, případně lze stejnou dávku zopakovat za 6 měsíců. Profylaxe osteoporózy u dospělých nebo profylaxe osteomalacie u dospělých a dětí: Profylaxe osteoporózy nebo osteomalacie: pokud denní podávání přípravku s vitaminem D ve formě kapek není z různých příčin možné, je vhodné jednorázové podání přípravku Vitamin D- SLOVAKOFARMA v dávce 300.000 IU, tj. jedna tobolka 1krát za 6 měsíců. Léčivý přípravek je určen pro perorální podání. Tobolky se užívají před jídlem, během jídla nebo i po jídle, aplikují se buď přímo do úst nebo je možné zúžený konec tobolky odstřihnout a obsah tobolky 1
vpravit do úst (např. dítěte) či je možné obsah tobolky vmíchat do malého množství nápoje (nejlépe mléka) na lžičce nebo ve sklenici. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku, na látky podobné chemické struktury nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. - Hypervitaminóza D. - Hyperkalcémie. - Renální osteodystrofie s hyperfosfatémií. - Gravidita a laktace (vzhledem k vysokému obsahu ergokalciferolu). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při následujících stavech je potřebné zvážit poměr rizika a užitku před započetím léčby: - arterioskleróza a srdeční nedostatečnost, - poruchy funkce ledvin, - sarkoidóza. Při terapii ergokalciferolem by se měly monitorovat: alkalická fosfatáza, kalcium, cholesterol, fosfáty, magnézium v séru. Kalcium a fosfáty také v moči. Jestliže je přítomna tetanie, musí se v průběhu prvního týdne terapie rachitidy vedle podávání ergokalciferolu podávat současně i vápník. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Biologickou dostupnost ergokalciferolu mohou snižovat cholestyramin (nebo kolestipol). U cholekalciferolu bylo prokázáno, že současné podávání cholestyraminu snižuje biologickou dostupnost (z 64,7 % na 28,1 %). Vzhledem ke stejnému způsobu resorpce je výskyt této lékové interakce vysoce pravděpodobný i u ergokalciferolu. Ke snížení absorpce vitaminu D, snížení jeho plazmatických hladin a ke snížení jeho fyziologických účinků mohou při perorálním podávání vést: alopurinol, isoniazid, heparin, medroxyprogesteron, parafinový olej, neomycin, orlistat, fenobarbital, sekvestranty, cimetidin, kortikosteroidy, aktivní uhlí, bisfosfonáty, fenolftalein, sukralfat a ochranné faktory proti UV záření (faktor 8 a vyšší). Ke zvýšení absorpce vitaminu D, zvýšení jeho plazmatických hladin a ke zvýšení jeho fyziologických účinků mohou při perorálním podávání vést: esenciální mastné kyseliny, kyselina askorbová, estrogeny, fluorid sodný, thiazidová diuretika a tokoferol. Nízký příjem hořčíku a hypomagnesinémie může vést ke snížení účinnosti ergokalciferolu. Zvýšení plazmatické hladiny hořčíku vede ke zvýšení sekrece parathormonu, který dále vede ke stimulaci tvorby 1,25-dihydroxyergokalciferolu. Hydroxylaci 25-hydroxyergokalciferolu v poloze 24 inhibuje ketokonazol, tím dochází k výraznému zvýšení tvorby 1,25-dihydroxyergokalciferolu a zvýšení účinnosti podaného ergokalciferolu. Ergokalciferol může snižovat účinek verapamilu. Současné podávání thiazidových diuretik spolu s ergokalciferolem může vést k hyperkalcémii. Thiazidová diuretika snižují exkreci vápníku močí a mohou tak zvýšit účinek ergokalciferolu. Navozením hyperkalémie může ergokalciferol zvýšit toxicitu digoxinu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení 2
V experimentech na zvířatech vykazoval ergokalciferol známky teratogenity při podávání velmi vysokých dávek. Poškození plodu se projevovalo charakteristickými malformacemi v oblasti obličeje a v kalcifikaci měkkých tkání. Ergokalciferol přechází přes placentu v experimentech na potkanech. Studie u lidí nejsou k dispozici. Dle klasifikace rizik v těhotenství používané v USA je řazen do kategorie A, v případě použití doporučených denních dávek a do kategorie D v případě použití farmakologických dávek ergolakciferolu. Ergokalciferol proniká do mateřského mléka v koncentracích, které odpovídají koncentracím plazmatickým. Podávání ergokalciferolu v graviditě a při laktaci je bezpečné při použití dávek do 800 IU denně. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ergokalciferol neovlivňuje nepříznivě pozornost pacienta a jeho schopnost soustředění. Pacientova schopnost obsluhovat stroje, pracovat ve výškách nebo řídit motorová vozidla není podáváním ergokalciferolu ovlivněna. 4.8 Nežádoucí účinky Při intermitentním podávání jsou nežádoucí účinky řídké a nevýznamné. Nežádoucí účinky ergokalciferolu jsou shrnuty v následující tabulce a rozděleny do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence jejich výskytu: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit): MedDRA třídy orgánových systémů Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy Poruchy ledvin a močových cest Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Frekvence: Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000) Bolest hlavy Kovová chuť v ústech Nauzea Průjem Zácpa Zvýšené nucení na močení Bolesti svalů Bolesti kostí Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Symptomy předávkování: Podávání vysokých dávek (dospělí: 20.000 60.000 IU denně, děti 2.000 4.000 IU denně) po dobu několika týdnů až měsíců může vést ke známkám předávkování, viz tabulka. Obecně není doporučováno u dospělých při podávání trvajícím více než 10 týdnů překračovat dávku 10.000 IU bez zvláštního důvodu a bez náležitého monitorování pacienta. 3
Příznaky předávkování jsou shrnuty v následující tabulce: MedDRA třídy orgánových systémů Srdeční poruchy Poruchy nervového systému 1 Poruchy krve a lymfatického systému 2 Gastrointestinální poruchy 1 Psychiatrické poruchy 1 Symptomy předávkování Srdeční selhání (i fatální případy) Vznik infarktu myokardu 2 Poruchy srdečního rytmu 1 Přetrvávající bolest hlavy Polyneuropatie Ospalost Normocytární anemie Nauzea Zvracení Průjem Zácpa Žízeň Sucho v ústech Kovová chuť v ústech Nechutenství Zmatenost Deprese Apatie Poruchy ledvin a močových cest Renální selhání (i fatální případy) Zvýšené nucení na močení (především v noci) 1 Tmavé zabarvení moči 2 Albuminúrie 2 Poruchy oka 2 Fotofobie Konjunktivitida Keratopatie Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění 1 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Bolesti svalů a kostí 1 Svalová slabost 1 Ektopické kalcifikace 2 Poruchy reprodukčního systému a prsu 2 Snížení libida Poruchy metabolismu a výživy Hyperkalcemie 1 Metastatické kalcifikace 2 Hyperfosfatemie 2 Cévní poruchy Hypertenze 2 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Slabost 1 1 Časné příznaky 2 Pozdní příznaky Přetrvávající zvýšená teplota 2 Kalciurie je nejcitlivějším znakem nadbytku vitaminu D při jeho současné aplikaci s kalciem s hodnotami Ca v moči > 7,0 mmol/24 hod. Tento ukazatel se v klinické praxi využívá na monitorování suplementace vitaminem D. Je třeba mít na zřeteli, že při vyšetření osob s hyperalbuminemií se nacházejí falešně vyšší koncentrace kalcia v séru. V takových případech pomáhá stanovení sérové koncentrace ionizovaného kalcia. Většina uvedených symptomů vzniká až při koncentracích sérového kalcia nad 3 mmol/l. Při hyperkalcemii s hodnotami kalcia v séru nad 3,25 mmol/l se může vyvinout renální insuficience a vznikají ektopické kalcifikáty měkkých tkání. 4
Léčba předávkování: Mírná hyperkalcemie (2,65 2,9 mmol/l) u pacientů s normální vylučovací funkcí ledvin nevyžaduje zvláštní opatření pouze vysadit suplementaci vápníku a jiné léky zvyšující kalciemii. Za naléhavé případy třeba považovat pacienty se závažnější klinickou symptomatologií nebo s koncentrací sérového kalcia nad 2,9 mmol/l (zejména když se porucha vyvine rychle). Je třeba postupovat následovně: - Rehydratovat pacienta infuzemi s fyziologickým roztokem (na úvod 300 500 ml/hod., během prvých 24 hodin nejméně 3 4 l) s cílem obnovit glomerulární filtraci a dosáhnout pozitivní bilanci tekutin (nejméně 2 l). - Po odstranění deficitu extracelulární tekutiny zavést forsírovanou diurézu podáním infuzí fyziologického roztoku 100 200 ml/hod a furosemidu 20 40 mg i.v. 2-4krát denně. - Dbát na přiměřenou náhradu draslíku a hořčíku. - Podat inhibitor osteoresorpce: lékem volby je infuze 60 90 mg pamidronátu ve fyziologickém roztoku rychlostí 15 mg/hod (někdy je nutno podat takovéto infuze každé 1 2 týdny). - Pacientům s renální insuficiencí lze podat lososí kalcitonin v dávce 5 10 IU/kg tělesné hmotnosti/24 hod, rozdělenou na 2 4 dávky i.v., i.m. nebo s.c. Podání glukokortikoidů je účinné při hyperkalcemii vyvolané myelomem, hematologickou malignitou, sarkoidosou a předávkováním vitaminem D. Podává se prednison iniciální dávka je 20 50 mg/den p.o. 2krát denně, dávka se redukuje po stabilizaci hladiny sérového vápníku, k čemuž může dojít až po 5 10 dnech. - U pacientů s renální insuficiencí v oligurické fázi, kterým nelze i.v. podávat fyziologický roztok, je indikována hemodialýza bezkalciovým dialyzačním roztokem. - Při poruchách srdečního rytmu třeba uvážit podání beta-blokátorů. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Vitamin D a analogy, ATC kód: A11CC01 Definovaná denní dávka: 6.000 IU po perorálním podání. Chemické a fyzikální vlastnosti: Ergokalciferol vzniká rozštěpením a izomerizací ergosterolu, což je sterolový produkt metabolismu rostlin a nižších živočichů. Ergokalciferol je chemicky (3β,5Z,7E,22E)-9,10-secoergosta- 5,7,10(19),22-tetraen-3-ol. Ergokalciferol je bílý nebo slabě nažloutlý krystalický prášek nebo bílé nebo téměř bílé krystaly bez zápachu, slabě hořké chuti; ergokalciferol je prakticky nerozpustný ve vodě, snadno rozpustný v ethanolu a v etheru, dobře rozpustný v mastných olejích. Teplota tání: 115 118 C. 5
Chemický vzorec: Mechanismus účinku: Fyziologický význam ergokalciferolu (jeho biologicky aktivní formy 1,25-diOH-D 2 ) spočívá v regulaci homeostázy vápníku a fosforu. Tento účinek je zajištěn působením 1,25-diOH-D 2 na tři základní cílové tkáně: tenké střevo, kost a ledviny. Tenké střevo: ergokalciferol (1,25-diOH-D 2 ) reguluje vstřebávání vápníku, a to v proximální části tenkého střeva ovlivněním permeability enterocytů a ovlivněním intracelulárního transportu vápníku basolaterální membránou do extracelulární tekutiny. V proximální části tenkého střeva existují nejméně dva aktivní transportní systémy pro vápník, které jsou závislé na 1,25-diOH-D 2. V distální části tenkého střeva ovlivňuje 1,25-diOH-D 2 též aktivní transport vápníku a vedle toho též moduluje pasivní transport vápníku, který v této oblasti střeva probíhá dle koncentračního spádu. Kost: přesný mechanismus působení 1,25-diOH-D 2 na kost není dosud znám. Ovlivňuje kostní resorbci a proliferaci makrofágů a aktivitu osteoblastů v zóně mineralizace. Osteoblasty mají receptory pro 1,25-diOH-D 2, které řídí jejich diferenciaci a další funkce. Ledviny: ergokalciferol (1,25-diOH-D 2 ) spolu s parathormonem regulují transport vápníku v distálním tubulu. Přibližně 80 % vápníku z primární moči je reabsorbováno prostřednictvím mechanismů ovlivňovaných 1,25-diOH-D 2 a parathormonem. Mechanismus působení 1,25-diOH-D 2 je podobný jako v tenkém střevě. Mechanismus účinku vitaminu D (ergokalciferolu) na molekulární úrovni spočívá v jeho vazbě na specifický receptor pro vitamin D lokalizovaný v jádře buněk. Tento receptor patří do skupiny steroidních jaderných receptorů. Po vazbě dochází k transkripci z oblastí genů regulovaných vitaminem D (homeostáza minerálů, metabolismus vitaminu D, energetický metabolismus organismu, buněčná diferenciace a proliferace, onkogeny, růstové faktory a řada dalších). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Ergokalciferol se rychle vstřebává z tenkého střeva (proximálního a distálního). Vstřebává se z chylomikronů a k jeho dobrému vstřebání jsou potřebné žlučové kyseliny. Míra absolutní biologické dostupnosti se mění v závislosti na změnách složení potravy (55 99 %). Vyšší biologická dostupnost byla zaznamenána při použití potravy stimulující vylučování žlučových kyselin (např. po podání rostlinných olejů). Ergokalciferol se váže na specifické transportní alfa 2 -globuliny a jeho vazba je velmi vysoká (kolem 99 %). Vytváří depot v játrech a v tukové tkáni. Normální plazmatické hladiny ergokalciferolu jsou kolem 10 50 ng/ml. Plazmatické hladiny hlavního metabolitu 25-OH-D 2 se pohybují kolem 24 ng/ml a jsou sezónně podmíněné (existuje pozitivní korelace mezi délkou dne a expozicí slunečnímu záření). Ergokalciferol dobře proniká do tkání (vytváří depo v tukové tkáni a játrech). Ergokalciferol dobře 6
proniká placentou. Ergokalciferol proniká do mateřského mléka v koncentracích odpovídajících koncentracím plazmatickým. Působením enzymu 25-hydroxylázy se ergokalciferol v játrech mění na 25-hydroxyergokalciferol (25- OH-D 2 ). Stejný enzymový systém mění i cholekalciferol (vitamin D 3 na 25-OH-D 3 ). Jaterní kapacita 25-hydroxylázy je značná a její regulace je velmi malá. 25-OH-D 2 se dále působením enzymu 1- hydroxyláza v ledvinách (v mitochondriích buněk proximálních tubulů) mění na biologicky aktivní 1,25-dihydroxyergokalciferol (1,25-diOH-D 2 ). Hydroxylační kapacita 1-hydroxylázy v ledvinách je poměrně malá a je velmi přesně regulována (zpětnovazebně plazmatickou hladinou 1,25-diOH-D 2, dále plazmatickou hladinou vápníku a fosforu) a dále parathormonem. Ergokalciferol se prakticky úplně vylučuje žlučí, a to ve formě metabolitů. Ve velmi malém množství se ergokalciferol vylučuje močí. Biologický poločas ergokalciferolu je 19 48 hodin. Vzhledem k tvorbě depot v játrech a tukové tkáni může být eliminace značně prodloužená, především po podání vyšších dávek. Biologický poločas hlavního metabolitu (1,25-diOH-D 2 ) je 19 dní. Terapeutický účinek u hypokalcemie je zřejmý již 12 24 hodin po podání, plný terapeutický efekt se dostavuje mezi 10. a 14. dnem podávání (nebo po podání dostatečně vysoké jednorázové dávky). Terapeutický účinek u renální osteodystrofie nastupuje výrazně pomaleji (obvykle během několika měsíců podávání). Účinek přetrvává až 6 měsíců (podle výše celkově podané dávky). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Reprodukční studie provedené u zvířat prokázaly teratogenní účinek při podávání vysokých dávek ergokalciferolu během březosti. Při podávání nízkých suplementačních dávek nevykazoval ergokalciferol teratogenní nebo kancerogenní účinky. Ergokalciferol nemá mutagenní vlastnosti. U zvířat prostupuje ergolakciferol placentou a přechází do mateřského mléka. Toxikologické studie provedené na potkanech, myších a dalších zvířecích druzích prokázaly pouze účinky související s nadměrným farmakologickým působením. Nebyla pozorována žádná specifická orgánová toxicita. Ergokalciferol je po jednorázovém perorálním podání relativně netoxický. Letální dávka u psů činila po perorálním podání 13 mg/kg (tj. 520.000.000 IU/kg). Bezpečnost ergokalciferolu byla navíc prověřena jeho dlouhodobým používání v klinické praxi. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Slunečnicový olej, želatina, glycerol 85%, karamelové barvivo (E150), butylhydroxytoluen (E321) 6.2 Inkompatibility Přípravek je určen k přímé perorální aplikaci, a proto inkompatibility při míšení s jinými léčivy nepřipadají v úvahu. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tobolky Vitamin D-SLOVAKOFARMA uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte celofánovou fólii v krabičce, aby byl přípravek chráněný před světlem 6.5 Druh obalu a obsah balení Celofánová fólie s potiskem, krabička. Velikost balení: 1 nebo 50 tobolek. 7
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva a.s., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 86/674/69-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 1.10.1969 Datum posledního prodloužení registrace: 15.10.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 15.10.2014 8