Příloha č. 2 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls180987/2011 Příbalová informace. Informace pro použití, čtěte pozorně! Název přípravku Alkeran (Melphalanum) Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Složení přípravku Léčivá látka: melphalanum, 50 mg v jedné lahvičce. Pomocné látky: kyselina chlorovodíková 35%, povidon. 10ml lahvička rozpouštědla: dihydrát citronanu sodného, propylenglykol, ethanol 96%, voda na injekci. Léková forma a velikost balení Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Injekce přípravku Alkeran se dodávají jako souprava obsahující lahvičku s lyofilizovaným práškem a 10ml lahvičku s rozpouštědlem. Farmakoterapeutická skupina, způsob účinku Cytostatikum. Alkeran je cytotoxická látka ze skupiny alkylujících látek. Tvorba meziproduktů (organických iontů nesoucích pozitivní náboj na uhlíku) z každé ze dvou 2-chloretylových skupin umožňuje alkylaci pomocí kovalentní vazby s dusíkem v poloze 7 guaninu na DNA. Tak dojde ke zkříženému spojení dvou vláken DNA, čímž se zabrání replikaci buněk. Po aplikaci injekce melfalanu byl v plazmě pacientů zjištěn monohydroxymelfalan a dihydroxymelfalan, dosahující maximálních koncentrací přibližně po 60 až 105 minutách. V organismu melfalan podléhá spontánní degradaci, není metabolizován v játrech. Jen velmi malé množství melfalanu se vylučuje ledvinami v nezměněné formě. Držitel rozhodnutí o registraci Laboratoires Genopharm ZI de l Esplanade, 2 rue Niels Bohr 77400 Saint Thibault des Vignes Francie Výrobce GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. San Polo Torrile (PR) Itálie Indikace Lokalizované maligní melanomy končetin, lokalizované sarkomy měkkých tkání končetin, mnohočetný myelom, neuroblastom u dětí. Kontraindikace Přecitlivělost na melfalan nebo na kteroukoliv složku přípravku, laktace. Zvláštní upozornění Stránka 1 z 6
Alkeran je účinná cytotoxická látka, která se může použít jen pod dohledem zkušeného lékaře onkologa. Při manipulaci s touto látkou je nutné dodržovat všechny zásady platné pro manipulaci s toxickými látkami. V případě paravenózní aplikace může roztok přípravku Alkeran způsobit místní poškození tkáně, a proto jej nelze aplikovat přímou injekcí do periferní žíly. U pacientů, kteří jsou léčeni vysokými dávkami přípravku Alkeran, je nutné vzít v úvahu profylaktické použití antiinfekčních látek a podávání krevních derivátů a hemopoetických růstových faktorů a v době bezprostředně po podání přípravku Alkeran udržovat vysokou diurézu s použitím dostatečné hydratace a forsírované diurézy. Před podáním vysokých dávek přípravku je třeba vyšetřit celkový stav pacienta. V průběhu léčby se musí monitorovat krevní obraz, aby se zabránilo případnému vzniku nadměrné myelosuprese a nebezpečí ireverzibilní aplazie kostní dřeně. Po ukončení terapie mohou hodnoty krevního obrazu dále klesat, a proto již při prvním náznaku patologicky významného snížení počtu leukocytů nebo krevních destiček je nutné léčbu dočasně přerušit. S ohledem na zvýšenou myelotoxicitu se musí přípravek aplikovat opatrně pacientům, kteří v poslední době podstoupili radioterapii nebo chemoterapii. U mužů může Alkeran způsobit dočasnou nebo trvalou sterilitu. U žen před menopauzou může vyvolat nepravidelnou menstruaci. Při léčbě tímto přípravkem se partnerům doporučuje užívat vhodnou antikoncepci. V průběhu těhotenství, zejména v prvním trimestru, je třeba se pokud možno vyhnout aplikaci melfalanu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku. Předávkování: Časnými projevy předávkování přípravkem Alkeran jsou gastrointestinální obtíže (nauzea, zvracení a průjem). Hlavním toxickým účinkem je suprese kostní dřeně, vedoucí k leukopenii, trombocytopenii a anémii. Objeví-li se předávkování s popsanými příznaky, je nutné přerušit léčbu a podniknout běžná podpůrná opatření spolu s aplikací krevních převodů, krevních destiček a hemopoetických růstových faktorů. Je nutné zvážit možnost aplikace antiinfekčních přípravků. Neexistuje žádné konkrétní antidotum. Dokud se neobjeví známky zotavení, ale nejméně po dobu čtyř týdnů od předávkování, je nutné pečlivě sledovat krevní obraz. Interakce Imunizace živými vakcínami se u imunokomprimovaných pacientů nedoporučuje. Podání kyseliny nalidixové spolu s vysokými dávkami přípravku Alkeran i. v. vedlo u dětí k úmrtí v důsledku hemoragické enterokolitidy. Porucha renální funkce byla popsána u pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně s i. v. aplikací vysokých dávek melfalanu a po výkonu jim byl podán cyklosporin s cílem zabránit rozvoji reakce štěpu proti hostiteli. Dávkování Mnohočetný myelom: Injekční formu přípravku Alkeran je možné použít samostatně při intermitentní aplikaci, a to v dávkách 8 až 30 mg/m 2 tělesného povrchu. Výhodné je léčbu kombinovat s prednisolonem nebo prednisonem (viz odbornou literaturu). Alkeran se samostatně podává obvykle v i. v. dávce 0,4 mg/kg (16 mg/m 2 tělesného povrchu) opakovaně v intervalech např. každé čtyři týdny za předpokladu, že v této době dojde k obnově normálních hodnot krevního obrazu periferní krve. Vysoké dávky jsou obvykle aplikovány jednorázově v dávce 100 až 200 mg/m 2 tělesného povrchu (přibližně 2,5 až 5 mg/kg). Po dávkách 140 mg/m 2 tělesného povrchu je však nutná autologní transplantace kostní dřeně. V případě poruchy renální funkce je třeba dávku snížit na 50 %. Maligní melanom: Hypertermická regionální perfuze přípravkem Alkeran byla použita jako pomocná léčba při pokročilé, avšak lokalizované formě onemocnění (podrobnosti viz v odborné literatuře). Typické dávkovací rozmezí při perfuzi horní končetiny se pohybuje mezi 0,6 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti a při perfuzi dolní končetiny mezi 0,8-1,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Stránka 2 z 6
Sarkom měkkých tkání: Alkeran byl podáván spolu s aktinomycinem D (podrobné informace jsou v příslušné odborné literatuře). Typické dávkovací rozmezí při perfuzi horní končetiny se pohybuje mezi 0,6 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti a při perfuzi dolní končetiny mezi 1,0-1,4 mg/kg tělesné hmotnosti Pokročilý neuroblastom v dětském věku: Alkeran byl podáván v dávkách 100 až 240 mg/m 2 společně s autologní transplantací kostní dřeně, v některých případech ještě v kombinaci s radioterapií a/nebo s jinými cytotoxickými léčivy. Nemocní starší než 65 let: Třebaže Alkeran v konvenčním dávkování bývá často aplikován pacientům ve vyšším a pokročilém věku, specifické informace týkající se jeho podávání této skupině pacientů nejsou k dispozici. Zkušenosti s podáváním přípravku Alkeran starším pacientům jsou omezené. Proto je před aplikací vysoké dávky přípravku Alkeran starším pacientům nutné vzít v úvahu přiměřenou funkci jejich orgánů. Poruchy renální funkce: Clearance přípravku Alkeran je při poruchách renální funkce snížená. Pokud se při intravenózním podání použije dávka 8 až 40 mg/m 2, doporučuje se u pacientů se středně těžkými až těžkými poruchami renální funkce snížit počáteční dávku o 50 % a další dávku stanovit podle míry suprese hematologických parametrů. Při i. v. podávání vysokých dávek přípravku Alkeran, v rozmezí 100 až 240 mg/m 2 tělesného povrchu, závisí potřeba snížení dávky na stupni poruchy renální funkce, na případné autologní transplantaci kmenových buněk kostní dřeně a na terapeutických potřebách. Orientačně se lze řídit zásadou, že při středně těžkých až těžkých poruchách renální funkce (clearance endogenního kreatininu 30 až 50 ml/min) je obvyklé snížení dávky o 50 %. Je nutné současně zajistit dostatečnou hydrataci pacienta a diurézu. Podávání vysokých dávek přípravku Alkeran pacientům s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance endogenního kreatininu nižší než 30 ml/min) se nedoporučuje. Způsob podávání S výjimkou případů, kdy je indikována regionální arteriální perfuze, je přípravek Alkeran určen pouze k nitrožilnímu podání. Doporučuje se pomalu aplikovat roztok přípravku Alkeran do rychle proudícího infuzního roztoku přes injekční port předem dezinfikovaným tamponem. Není-li přímá aplikace do rychle proudící infuze vhodná, lze roztok přípravku Alkeran podávat formou naředěného roztoku v infuzním vaku. Při zjištění viditelného zakalení nebo krystalizace v rozpuštěném nebo naředěném roztoku je nutné přípravek znehodnotit. Při samotné aplikaci přípravku Alkeran je nutné dbát na to, aby nedošlo k paravenózní aplikaci. V případě špatného přístupu k periferním žilám je třeba zvážit možnost použití centrálního žilního katetru. Při aplikaci vysoké dávky přípravku Alkeran spolu s provedením autologní transplantace kostní dřeně se doporučuje použít přístup pomocí centrálního žilního katetru. Bezpečná manipulace s injekčním přípravkem Alkeran: Přípravek Alkeran má kpodání připravovat lékárník dobře obeznámený s vlastnostmi tohoto přípravku a s požadavky na bezpečné zacházení s ním nebo má mít nad přípravou přímý dozor. Alkeran se má připravovat k aplikaci v aseptické jednotce lékárny, vybavené vhodným boxem s vertikálním laminárním prouděním vzduchu. Tam, kde toto vybavení není k dispozici, se má injekce Alkeran připravovat k aplikaci ve zvláštní místnosti (přípravně) lůžkového nebo ambulantního oddělení. Osoby, které připravují injekce Alkeran k použití nebo s nimi manipulují, musejí mít nasazeny tyto ochranné prostředky: - rukavice na jedno použití, zhotovené z chirurgického latexu nebo polyvinylchloridu vhodné kvality (pryžové rukavice nejsou dostačující); - chirurgickou obličejovou masku vhodné kvality; Stránka 3 z 6
- ochranné brýle, které je po použití nutné důkladně umýt vodou; - zástěru na jedno použití. V aseptických zařízeních se vyžaduje používání dalších vhodných ochranných pomůcek. Dojde-li ke kontaminaci okolního prostředí (rozsypáním nebo rozlitím byť i malého množství přípravku), je nutné rozsypaný nebo rozlitý přípravek neprodleně setřít (osoba, která to provádí, při tom musí mít vhodné ochranné oblečení) zvlhčenými papírovými ručníky (osuškami) na jedno použití a ty po použití odhodit do sběrného obalu (pytle nebo pevné nádoby) určeného pro vysoce nebezpečný odpad a zlikvidovat v souladu s příslušnými platnými místními právními předpisy. Kontaminované plochy mají být umyty vydatným množstvím vody. Přijde-li injekční roztok Alkeran do styku s kůží, je nutné zasažené místo neprodleně důkladně umýt mýdlem a velkým množstvím studené vody. V takovýchto případech je z opatrnosti vhodné vyhledat lékaře. Přijde-li Alkeran do styku s očima, je OKAMŽITĚ nutné provést výplach očí sterilním izotonickým roztokem chloridu sodného a neprodleně vyhledat (přivolat) lékařskou pomoc. Není-li k dispozici sterilní izotonický roztok chloridu sodného, lze k výplachu očí použít velké množství vody. Likvidace: Injekční roztok Alkeran má být likvidován v souladu s platnými místními právními předpisy. Neexistují-li příslušné směrnice, má být injekční roztok Alkeran likvidován způsobem vhodným pro toxické chemikálie, např. vysokoteplotním spalováním nebo uložením hluboko pod zem. Ostré předměty, např. injekční jehly, stříkačky, aplikační soupravy a ampule, se odkládají k likvidaci do pevných nádob označených vhodným výstražným symbolem. Osoby zúčastňující se odstraňování těchto předmětů musejí být obeznámeny s bezpečnostními opatřeními, která je nutné dodržovat. Tento nebezpečný materiál se má pokud možno zničit spalováním. Veškerá likvidace musí být v souladu s platnými místními právními předpisy nebo s regulačními požadavky místních oprávněných autorit. Příprava injekčního roztoku Alkeran: (viz také text s nadpisem Bezpečná manipulace s injekčním přípravkem Alkeran) Injekční roztok Alkeran se má připravovat rekonstitucí lyofilizovaného prášku přiloženým rozpouštědlem (ředidlem) ZA POKOJOVÉ TEPLOTY. K lyofilizovanému prášku se najednou přidá 10 ml tohoto rozpouštědla a obsah lahvičky se hned začne protřepávat a protřepává se, dokud nevznikne čirý roztok. Takto připravený roztok obsahuje v 1 ml ekvivalent 5 mg bezvodého melfalanu a má hodnotu ph přibližně 6,5. Injekční roztok Alkeran má omezenou stabilitu, a proto se má připravovat těsně před aplikací. Jakákoli množství zbylého, nepoužitého roztoku je nutné zlikvidovat (viz text s nadpisem Likvidace). Rekonstituovaný roztok se nesmí ukládat do chladničky, protože by došlo k precipitaci. Jestliže se připravený roztok injekce Alkeran dále ředí mísením s infuzním roztokem, klesá jeho stabilita, přičemž rychlost degradace se rychle zvyšuje se stoupající teplotou. Provádí-li se aplikace za pokojové teploty (přibližně 25 C), neměla by od přípravy (rekonstituce) injekčního roztoku do dokončení infuzního podání uplynout doba delší než 1,5 hodiny. Pokud se v rekonstituovaném injekčním roztoku nebo v dále zředěném infuzním roztoku objeví jakýkoli viditelný zákal nebo pokud dojde ke krystalizaci, nesmí se takový roztok podat a musí být zlikvidován. Nežádoucí účinky Frekvence nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na indikaci a užívané dávce a také v závislosti na kombinaci s dalšími léčivy. Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100,<1/10), méně časté( 1/1000, <1/100), vzácné ( 1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) Stránka 4 z 6
Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté: deprese kostní dřeně vedoucí k leukopenii, trombocytopenii a anémii Vzácné: hemolytická anémie Poruchy imunitního systému: Vzácné: alergické reakce (viz Poruchy kůže a podkoží) Po iniciální i opakované aplikaci melfalanu, zejména po nitrožilním podání, byly ojediněle hlášeny alergické reakce jako kopřivka, edém, exantémy a anafylaktický šok. V souvislosti s těmito příhodami byla vzácně hlášena i srdeční zástava. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Vzácné: intersticiální pneumonitida a plicní fibróza (včetně fatálních případů) Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: nauzea, zvracení, průjem; při vysokých dávkách stomatitida Vzácné: stomatitida při konvenčních dávkách Výskyt průjmu, zvracení a stomatitidy je faktorem toxicity limitujícím výši dávky u pacientů, jimž se podávají vysoké nitrožilní dávky přípravku Alkeran ve spojení s autologní transplantací kostní dřeně. Zdá se, že se závažnost gastrointestinálních poruch vyvolaných vysokými dávkami přípravku Alkeran snižuje premedikací cyklofosfamidem (o podrobnostech je třeba se informovat v odborné literatuře). Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: poruchy funkce jater se pohybují od změn funkčních jaterních testů až po klinické manifestace jako jsou hepatitida a žloutenka; veno-okluzivní onemocnění po vysokých dávkách Poruchy kůže a podkoží: Velmi časté: alopecie při vysokých dávkách Časté: alopecie při konvenčním dávkování Vzácné: makulopapulární vyrážka a pruritus (viz poruchy imunitního systému) Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Po aplikaci formou perfuze: Velmi časté:_ svalová atrofie, svalová fibróza, maylgie, zvýšené hodnoty kreatinfosfokinázy v krvi Časté: kompartmentový syndrom Četnost neznáma: svalová nekróza, rabdomyolýza Poruchy ledvin a močových cest: Časté: V časných stadiích léčby melfalanem bylo u pacientů s myelomem a renálním poškozením zaznamenáno dočasné výrazné zvýšení koncentrace krevní močoviny Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: Velmi časté: Subjektivní a přechodný pocit horka a/nebo palčivé bolesti Doba použitelnosti Přípravek se nesmí používat po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Stránka 5 z 6
Po naředění ihned spotřebovat. Uchovávání Přípravek uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek uchovávejte mimo dosah dětí. Tato příbalová informace byla naposledy schválena 12.10.2011 Stránka 6 z 6