Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls124366/2011 a příloha k sp.zn.sukls177952/2011, sukls213222/2010

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls124366/2011 a příloha k sp.zn.sukls177952/2011, sukls213222/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ondansetron - Teva 8 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 8 mg ondansetronum ve formě ondansetroni hydrochloridum dihydricum. Pomocné látky viz 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Žluté oválné potahované tablety s vytlačeným 8 na jedné straně a s půlící rýhou na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Dospělí pacienti: Ondansetron je indikován k léčbě nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií a radioterapií a k prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení. Děti: Ondansetron je indikován k léčbě nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovouchemoterapií u dětí ve věku 6 měsíců a k prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení u dětí ve věku 1 měsíc. 4.2. Dávkování a způsob podání 8 mg tablety s půlící rýhou nejsou určeny k podávání polovičních dávek. Perorální podání. 4.2.1. Nevolnost a zvracení, způsobené chemoterapií a radioterapií Dospělí: Intensita nevolnosti a zvracení při protinádorové léčbě se liší podle dávek a kombinací v použitých chemoterapeutických a radioterapeutických režimech. Způsob podání a dávkování ondansetronu musí být flexibilní v rozsahu 8-32 mg/den a musí být voleny podle níže uvedeného schématu. Emetogenní chemoterapie a radioterapie: Pacientům léčeným emetogenní chemoterapií nebo radioterapií lze ondansetron podávat perorálně nebo intravenózně. Pacientům léčených emetogenní chemoterapií nebo radioterapií se musí ondansetron 8 mg podávat ve formě pomalé intravenózní injekce nebo ve formě krátkodobé intravenózní infúze po dobu 15 minut bezprostředně před zahájením léčby, následované perorálním podáním 8 mg po 12 hodinách. 1/13

Perorální podání: 8 mg 1-2 hodiny před léčbou, následně 8 mg o 12 hodin později. Aby se zabránilo opožděnému nebo protrahovanému zvracení po prvních 24 hodinách, musí následovat perorální podávání ondansetronu po dobu až 5 dnů po léčebné kúře. Doporučená dávka pro perorální podání je 8 mg dvakrát denně. Vysoce emetogenní chemoterapie: U pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, jako je například cisplatina podávaná ve vysokých dávkách, lze ondansetron podávat intravenózně. Aby se zabránilo opožděnému nebo protrahovanému zvracení po prvních 24 hodinách, musí následovat perorální podávání ondansetronu po dobu až 5 dnů po léčebné kúře. Doporučená dávka pro perorální podávání je 8 mg dvakrát denně. Dávkování u dětí: Léčba nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovouchemoterapií (CINV) u dětí ve věku 6 měsíců a u mladistvých: Dávka se při této indikaci vypočítává podle velikosti tělesného povrchu (BSA) nebo podle tělesné hmotnosti viz níže. Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkováním vypočteným dle BSA (viz bod 4.4). K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií týkající se užití ondansetronu v indikaci prevence opožděné nebo dlouhodobé CINV. K dispozici též nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií týkající se užití ondansetronu u dětí v indikaci léčby nevolnosti a zvracení způsobených radioterapií. Dávkování vypočtené podle velikosti tělesného povrchu: Ondansetron se podává intravenózně v jednorázové dávce 5 mg/m2 bezprostředně před chemoterapií. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. S podáváním perorální dávky se může začít po 12 hodinách a v perorálním podávání lze pokračovat po dobu až 5 dní (viz tabulka 1). Celková denní dávka nesmí překročit velikost dávky pro dospělé, tj. 32 mg. Tabulka 1: Dávkování vypočtené podle velikosti tělesného povrchu při chemoterapii u dětí ve věku 6 měsíců a dospívajících BSA Den 1 a,b Dny 2-6 b 0,6 m 2 5 mg/m 2 i.v., 2 mg ve formě sirupu nebo tablet za 12 hodin 0,6 m 2 5 mg/m 2 i.v., 4 mg ve formě sirupu nebo tablet za 12 hodin 2 mg ve formě sirupu vždy po 12 hodinách 4 mg ve formě sirupu nebo tablet vždy po 12 hodinách a. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. b. Celková denní dávka nesmí překročit velikost dávky pro dospělé, tj. 32 mg. Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti: Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkováním vypočteným dle BSA ( viz bod 4.4 ).. Ondansetron se podává bezprostředně před chemoterapií v jednorázové intravenózní dávce 0,15 mg/kg. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. Další dvě intravenózní dávky mohou být podány ve 4-hodinových intervalech. 2/13

Celková denní dávka nesmí překročit velikost dávky pro dospělé, tj. 32 mg. S podáváním perorální dávky se může začít po 12 hodinách a v perorálním podávání lze pokračovat po dobu až 5 dní (viz tabulka 2). Tabulka 2: Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti při chemoterapii u dětí ve věku 6 měsíců a dospívajících Tělesná hmotnost Den 1 a,b Dny 2-6 b 10 kg Až 3 dávky 2 mg ve formě velikosti sirupu nebo tablet 0,15 mg/kg po4 vždy po 12 hodinách hodinách 10 kg Až 3 dávky 4 mg ve formě velikosti 0,15 mg/kg po4 sirupu nebo tablet nebo tablet vždy hodinách po 12 hodinách a. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. b. Celková denní dávka nesmí překročit velikost dávky pro dospělé, tj. 32 mg. Starší pacienti: Ondansetron je pacienty staršími 65 let dobře snášen a nejsou vyžadovány žádné změny dávek, dávkovací frekvence ani způsobu podání. Další informace naleznete rovněž v bodě 4.2.3 Zvláštní populace. 4.2.2. Pooperační nevolnost a zvracení: Prevence : Dospělí: V prevenci pooperační nevolnosti a zvracení lze ondansetron podávat per os nebo ve formě intravenózní injekce. Ondansetron lze podávat při úvodu do anestezie jako jednu dávku 4 mg ve formě intravenózní injekce. Při perorálním podání: 16 mg hodinu před anestezií. Jinou možností je podání 8 mg jednu hodinu před anestezií a následně dvou dalších dávek 8 mg v osmihodinových intervalech. Děti: Pooperační nevolnost a zvracení u dětí ve věku 1 měsíc a dospívajících Pro prevenci pooperační nevolnosti a zvracení u pediatrických pacientů podstupujících chirurgický zákrok v celkové anestézii (viz bod 4.4), je podáván ondansetron pomalou intravenózní injekcí v dávce 0,1 mg/kg až k maximální dávce 4 mg. Aplikace je možná před, v průběhu nebo po úvodu do anestézie. Léčba vzniklé pooperační nevolnosti a zvracení: Pro léčbu vzniklé pooperační nevolnosti a zvracení se doporučuje podání formou injekce. 3/13

Děti: Pooperační nevolnost a zvracení u dětí ve věku 1 měsíc a dospívajících: Nebyly provedeny žádné studie s použitím perorálně podávaného ondansetronu k prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení. V této indikaci se přípravek podává dětem pomalou nitrožilní injekcí. Pro použití ondansetronu v prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení u dětí mladších 2 let není dostatek informací. Starší pacienti: Zkušenosti s používáním ondansetronu při prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení u starších pacientů jsou omezené, ondansetron je však velmi dobře snášen u pacientů starších 65 let, kteří podstupují chemoterapii. Další informace naleznete rovněž v bodě 4.2.3 Zvláštní populace. 4.2.3. Zvláštní populace: Pacienti s poškozením ledvin: Nejsou potřebné žádné změny denní dávky, dávkovací frekvence ani způsobu podání. Pacienti s poškozením jater: U pacientů se středním až závažným poškozením jaterních funkcí je clearance ondansetronu signifikantně snížena a sérový poločas signifikantně prodloužen. U těchto pacientů se nesmí překročit celková denní dávka 8 mg. Pacienti s nedostatečným metabolismem sparteinu/debrisoquinu U osob, které nedostatečně metabolizují spartein a debrisoquin, není poločas eliminace ondansetronu narušen. V důsledku toho vede opakované podávání u takových pacientů k expozičním hladinám, které nejsou odlišné od běžné populace. Nejsou potřebné žádné úpravy denních dávek ani četnosti podávání. 4.3. Kontraindikace Přecitlivělost na ondansetron nebo na jiné selektivní antagonisty receptorů 5-HT 3 granisetron, dolasetron) nebo na kteroukoli pomocnou látku. (například 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Byly hlášeny reakce přecitlivělosti u pacientů se známou přecitlivělostí na jiné selektivní antagonisty 5-HT 3 receptorů. Respirační příznaky se léčí symptomaticky a měla by jim být věnována zvláštní pozornost, neboť se může jednat o předzvěst hypersenzitivních reakcí. Po podání ondansetronu (zejména v injekční formě) byly velmi vzácně zaznamenány přechodné změny EKG včetně prodloužení QT intervalu. Opatrnosti je tedy třeba u pacientů s poruchami srdečního rytmu nebo poruchami vedení srdečního vzruchu, u pacientů léčených antiarytmiky nebo beta-blokátory a u pacientů s výraznou poruchou elektrolytové rovnováhy. 4/13

Protože je známo, že ondansetron prodlužuje dobu průchodu tlustým střevem, musí být pacienti se známkami subakutní střevní obstrukce po podání pečlivě sledováni. U pacientů podstupujících adenotonsilární zákrok může prevence nevolnosti a zvracení maskovat okultní krvácení. Takovéto pacienty je tudíž nutno po podání ondansetronu pečlivě sledovat. Tento přípravek obsahuje monohydrát laktósy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktosy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. Děti Dětští pacienti, kteří dostávají ondansetron během hepatotoxické chemoterapie, by měli být pozorně monitorováni kvůli zhoršeným jaterním funkcím. Léčba nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií Jestliže je podávána dávka vypočtená podle tělesné hmotnosti (mg/kg) a podávají se 3 dávky ve 4hodinových intervalech, je celková dávka vyšší než v případě, kdy je podávána jednorázová dávka 5 mg/ m 2 následovaná perorální dávkou. Porovnání účinnosti těchto dvou odlišných dávkových schémat nebylo v klinických studiích hodnoceno. Porovnání napříč studiemi naznačuje podobnou účinnost obou dávkových schémat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují žádné známky toho, že by ondansetron indukoval nebo inhiboval metabolismus jiných léčivých přípravků, se kterými je obvykle souběžně podáván. Specifické studie prokázaly, že nevznikají žádné interakce pokud je ondansetron podáván s alkoholem, temazepamem, furosemidem, tramadolem alfentanilem, morfinem, lidokainem, propofolem a thiopentalem. Ondansetron je metabolizován několika jaterními enzymy cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 a v menší míře i enzymem CYP1A2. Vzhledem k existenci několika jaterních enzymů metabolizujících ondansetron je inhibice nebo snížená aktivita jednoho enzymu (například při genetické deficienci enzymu CYP2D6) za normálních okolností kompenzována jinými enzymy a nezpůsobuje většinou žádnou nebo pouze malou změnu clearance ondansetronu nebo potřeby dávkování. Fenytoin, karbamazepin a rifampicin: U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (například fenytoin, karbamazepin a rifampicin) byla perorální clearance ondansetronu zvýšena a koncentrace ondansetronu v krvi byly sníženy. Tramadol: Podle údajů z malých studií ondansetron může snižovat analgetický účinek tramadolu. Podávání ondansetronu s léky prodlužujícími QT interval může vést k dalšímu prodloužení QT intervalu. Současné užívání ondansetronu s kardiotoxickými léky (např. antracykliny) může zvyšovat riziko arytmií (viz bod 4.4). 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství: Bezpečnost podávání ondansetronu v období těhotenství nebyla prokázána. 5/13

Výsledky studií na zvířatech neprokázaly přímý nebo nepřímý škodlivý účinek na vznik a vývoj embryonálních nebo fetálních odchylek, na průběh gestace ani na perinatální a postnatální vývoj. Vzhledem k tomu, že výsledky experimentálních studií není možné vždy srovnávat s odpovědí lidského organismu, užití ondansetronu v těhotenství se nedoporučuje. Kojení: Zkoušky prokázaly, že se ondansetron vylučuje do mléka zvířat. Proto se doporučuje, aby matky užívající ondansetron nekojily. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při psychomotorických testech ondansetron neměl negativní vliv na výkon ani nezpůsoboval útlum. 4.8. Nežádoucí účinky Seznam nežádoucích účinků: Frekvence nežádoucích účinků je následující: Velmi časté 1/10 ( 10%), časté 1/100,<1/10 ( 1 % a <10 %), méně časté 1/1000, <1/100 ( 0,1 % a <1 %), vzácné 1/10000, <1/1000 ( 0,01 % a <0,1 %), velmi vzácné <1/10000 (<0,01 %) včetně ojedinělých případů, není známo (z dostupných údajů nelze určit). Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky vycházejí zejména z údajů klinických studií. Incidence u placebo byly brány v úvahu.vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly většinou zaznamenány v rámci postmarketingového hlášení. Poruchy imunitního systému: Vzácné: Okamžité hypersenzitivní reakce, někdy i těžkého stupně, včetně anafylaxe. Anafylaxe může být fatální. Rovněž byly pozorovány hypersenzitivní reakce u pacientů s přecitlivělostí na jiné selektivní antagonisty receptorů 5-HT 3. Poruchy nervového systému: Velmi časté: bolest hlavy Méně časté: záchvaty, pohybové poruchy (zahrnující extrapyramidové reakce jako jsou dystonické reakce, okulogyrické krize a dyskinézie) 1 Vzácné: závrať během rychlého intravenózního podání Poruchy zraku: Vzácné: přechodné poruchy vidění (např. rozmazané vidění), převážně během rychlého intravenózního podání Velmi vzácné: přechodná slepota, předeším po intravenózním podání 2 Srdeční poruchy: Méně časté: bolest na hrudi (s depresí ST segmentu nebo bez ní), arytmie, bradykardie Poruchy oběhové soustavy: Časté: pocit horka, zrudnutí 6/13

Méně časté: hypotenze Respirační, thorakální a mediastinální poruchy Méně časté: škytavka Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa Hepatobiliární poruchy: Méně časté: asymptomatická zvýšení jaterních testů 3 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: lokální reakce v místě intravenózního podání injekce 1 Pozorováno bez definitiního důkazu stálých klinických následků. 2 Ve většině hlášených případů došlo k vymizení přechodné slepoty během 20 minut.. Většina pacientů užívala cytostatika, včetně cisplatiny. Některé případy byly hlášeny jako přechodná slepota korového původu. 3 Tyto případy byly běžně pozorovány u pacientů léčených chemoterapeutickými režimy s cisplatinou Děti Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících byly srovnatelné s nežádoucímu účinky u dospělých. 4.9. Předávkování Symptomy a znaky O předávkování ondansetronem je dosud málo zpráv. Ve většině případů byly symptomy podobné těm, které byly hlášeny pacienty, kteří dostali doporučené dávky (viz 4.8. - Nežádoucí účinky). Mezi příznaky předávkování popsané v těchto případech patřily poruchy vidění, těžká zácpa, hypotenze a vazovagální epizody s přechodným AV blokem II. stupně. Ve všech případech došlo k úplnému zotavení. Léčba Pro ondansetron neexistuje specifické antidotum, proto je při všech stavech podezření na předávkování nutné zavést symptomatickou a podpůrnou terapii podle stavu pacienta. Podání hlavěnkového kořenu k léčbě předávkování ondansetronem se nedoporučuje, jelikož pacienti pravděpodobně nebudou reagovat následkem antiemetickému účinku samotného ondansetronu. 7/13

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinauseosní přípravky, Antagonisté serotoninu (5HT3). ATC kód: A04A A01 Ondansetron je silný a vysoce selektivní antagonista 5HT 3 receptorů. Přesný způsob jeho účinku při potlačení nevolnosti a zvracení není znám. Chemoterapeutika a radioterapie mohou způsobovat uvolňování 5HT v tenkém střevě a spouštět tak zvracivý reflex aktivací vagových aferentních drah přes 5HT3 receptory. Ondansetron blokuje iniciaci tohoto reflexu. Aktivace vagových aferentních drah může rovněž způsobovat uvolnění 5HT v area postrema, která se nachází na spodině čtvrté komory, a tímto způsobem rovněž může docházet k posílení zvracení centrálním mechanismem. Proto je tlumivý účinek ondansetronu na nevolnost a zvracení, indukované cytotoxickou chemoterapií a radioterapií, pravděpodobně zprostředkován antagonistickým účinkem na receptory pro 5HT 3 u neuronů nalézajících se v periferní i v centrální nervové soustavě. Mechanismus účinku u pooperační nevolnosti a zvracení není znám, může však být stejný jako u nevolnosti a zvracení indukovaného cytotoxickou léčbou. Ve farmakopsychologické studii na dobrovolnících ondansetron nevykazoval sedativní účinky. Ondansetron nemá vliv na plasmatické koncentrace prolaktinu. Úloha ondansetronu při zvracení indukovaném opiáty nebyla dosud zjištěna. Pediatričtí pacienti Léčba nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií Účinnost ondansetronu při léčbě zvracení a nauzey způsobených nádorovou chemoterapií byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované studii u 415 pacientů ve věku 1 rok až 18 let (S3AB3006). Ve dnech chemoterapie dostávali pacienti buď ondansetron v dávce 5 mg/ m 2 intravenózně + 4 mg ondansetronu perorálně po 8-12 hodinách nebo ondansetron v dávce 0,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně po 8-12 hodinách. Po ukončení chemoterapie užívali pacienti v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné kontroly zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů užívajících 5 mg/ m 2 intravenózně + 4 mg ondansetronu perorálně a u 41 % užívajících 0,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně. Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacientů ve věku od 1 roku do 17 let byla prokázána úplná kontrola zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře u 73 % pacientů, kterým byl podáván ondansetron intravenózně v dávce 5 mg/ m 2 současně s dexametazonem v dávce 2-4 mg perorálně 71 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván ve formě sirupu v dávce 8 mg současně s dexametazonem podávaným perorálně v dávce 2-4 mg ve dnech chemoterapie Po ukončení chemoterapie dostávali pacienti v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 2 dnů. Účinnost ondansetronu byla hodnocena u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců v otevřené, nonkomparativní studii s jednou větví (S3A40320). 8/13

Všechny děti dostaly tři intravenózní dávky o velikosti 0,15 mg/kg podané 30 minut před zahájením chemoterapie a poté za čtyři a osm hodin po první dávce. Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u 56 % pacientů. V další otevřené, non-komparativní studii s jednou větví (S3A239) byla hodnocena účinnost intravenózní dávky ondansetronu o velikosti 0,15 mg/kg, po které následovala perorální dávka ondansetronu 4 mg u dětí < 12 let a 8 mg u dětí 12 let (celkový počet dětí = 28). Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u 42 % pacientů. Prevence pooperační nevolnosti a zvracení Účinnost jednorázové dávky ondansetronu v indikaci prevence pooperační nauzey a zvracení byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1 24 měsíců (věk 44 týdnů od početí, hmotnost 3 kg). Pacienti začlenění do studie podstoupili plánovanou operaci v celkové anestézii a jejich ASA status byl III. Během pěti minut po úvodu do anestézie byla podána jednorázová dávka ondansetronu 0,1 mg/kg. Podíl subjektů, u kterých došlo k nejméně jedné epizodě zvracení v průběhu 24-hodinového sledování (ITT), byl větší ve skupině užívající placebo než ve skupině užívající ondansetron (28 % oproti 11%, p< 0,0001). U 1469 pacientů mužského i ženského pohlaví (ve věku 2 až 12 let) podstupujících celkovou anestézii byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie. Pacienti byli randomizováni do větve dostávající jednorázovou intravenózní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg u pediatrických pacientů vážících 40 kg nebo méně, 4 mg u pediatrických pacientů vážících více než 40 kg; počet pacientů = 735) nebo do větve dostávající placebo (počet pacientů = 734). Hodnocené léčivo bylo podáno nejméně během 30 sekund, bezprostředně před nebo po úvodu do anestézie. V indikaci prevence nauzey a zvracení byl ondansetron signifikantně účinnější než placebo. Výsledky studie jsou shrnuty v tabulce 1. Tabulka 3 Prevence a léčba pooperační nevolnosti a zvracení u pediatrických pacientů léčebná odpověď v průběhu 24 hodin: Cílový Pacienti užívající Pacienti užívající Studie parametr ondansetron % placebo % p - hodnota S3A380 CR 68 39 0,001 S3GT09 CR 61 35 0,001 S3A381 CR 53 17 0,001 S3GT11 Žádný případ nauzey 64 51 0,004 S3GT11 Žádný případ zvracení 60 47 0,004 CR = žádné případy zvracení, nutnosti záchranné terapie nebo přerušení léčby 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Po podání per os je ondansetron pasivně a úplně absorbován z gastrointestinálního traktu a podstoupí metabolismus prvního průchodu (biologická dostupnost je přibližně 60 %). Maximální plasmatické koncentrace přibližně 30 ng/ml jsou dosaženy přibližně za 1,5 hodiny po podání dávky 8 mg. U dávek převyšujících 8 mg nárůst systémové expozice stoupá s dávkou více, než by odpovídalo přímé úměře. Tato skutečnost může být odrazem určitého poklesu metabolismu prvního průchodu po podání vyšších perorálních dávek. Biologická dostupnost po podání per os je mírně zvýšena při přítomnosti potravy, není však ovlivněna antacidy. Studie na zdravých starších dobrovolnících prokázaly mírné, avšak klinicky nevýznamné, s věkem související nárůsty perorální biologické dostupnosti (65 %) i poločasu (5 hodin) ondansetronu. Byl prokázán rozdíl mezi pohlavími 9/13

ve farmakokinetických vlastnostech ondansetronu: zatímco u žen byla rychlost absorpce a její rozsah po podání perorální dávky vyšší, systematická clearance a distribuční objem ondansetronu (s korekcí na váhu) byly u nich sníženy. Farmakokinetika ondansetronu po perorálním, intramuskulárním (I.M.) a intravenózním (I.V.) podání je podobná, s koncovým poločasem přibližně 3 hodiny a distribučním objemem v ustáleném stavu přibližně 140 l. Ekvivalentní systémové expozice lze dosáhnout po I.M. a I.V. podání ondansetronu. Po intravenózní infúzi 4 mg ondansetronu, podané během 5 minut, je maximální plasmatická koncentrace přibližně 65 ng/ml. Po intramuskulárním podání ondansetronu dosahují maximální plasmatické koncentrace přibližně 25 ng/ml za 10 minut po injekci. Ondansetron nevykazuje vysoký stupeň vazby na proteiny (70-76 %). Přímá korelace plasmatické koncentrace a antiemetického účinku nebyla zjištěna. Ondansetron je ze systémového oběhu odstraňován převážně jaterním metabolismem několika enzymatickými cestami. Méně než 5 % absorbované dávky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Nepřítomnost enzymu CYP2D6 (debrisoquinový polymorfismus) nemá žádný vliv na farmakokinetiku ondansetronu. Při opakovaném podání ondansetronu se farmakokinetické vlastnosti ondansetronu nemění. Zvláštní skupiny pacientů: Děti a dospívající (ve věku od 1 měsíce do 17 let) U pediatrických pacientů ve věku 1 až 4 měsíce (n = 19), kteří podstupovali operaci, byla clearance normalizovaná na tělesnou hmotnost přibližně o 30 % nižší než u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců (n=22), ale srovnatelná s clearance pacientů ve věku 3 až 12 let. Biologický poločas byl přibližně 6,7 hodin u dětí ve věku 1 až 4 měsíce narozdíl od 2,9 hodin u dětí ve věku 5 až 24 měsíců a 3 až 12 let. Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u dětí ve věku 1 až 4 měsíce mohou být částečně vysvětleny vyšším podílem celkové tělesné vody u novorozenců a kojenců a vyšším distribučním objemem ve vodě rozpustných léčiv jako je ondansetron. U pediatrických pacientů ve věku od 3 do 12 let podstupujících jakýkoliv chirurgický zákrok s uvedením do celkové anestezie byly absolutní hodnoty clearance a distribučního objemu nižší v porovnání s hodnotami u dospělých pacientů. Oba parametry se zvyšovaly lineárně s tělesnou hmotností a ve věku 12 let se hodnoty již přibližovaly hodnotám naměřeným u mladých dospělých jedinců. Po normalizaci clearance a distribučního objemu podle tělesné hmotnosti byly hodnoty těchto parametrů podobné u různých věkových skupin pacientů. Dávkování podle tělesné hmotnosti kompenzuje změny farmakokinetiky v závislosti na věku a je vhodné pro standardizaci systémové expozice u pediatrických pacientů. Ve studii zahrnující 21 pediatrických pacientů ve věku 3 až 12 let, kteří podstoupili elektivní operaci s celkovou anestezií, byly absolutní hodnoty clearance a distribučního objemu ondansetronu po podání jedné intravenózní dávky 2 mg (pacienti ve věku 3-7 let) nebo 4 mg (pacienti ve věku 8-12 let) sníženy. Velikost změny souvisela s věkem, přičemž clearance klesala od hodnot přibližně 300 ml/min ve věku 12 let na 100 ml/min ve věku 3 let. Distribuční objem klesal ze 75 l ve věku 12 let na hodnotu přibližně 17 l ve věku 3 let. Používání dávkování závislého na tělesné hmotnosti (0,1 mg/kg až do maximální dávky 4 mg) tyto změny kompenzovalo a představuje účinný způsob normalizace systémové expozice u pediatrických pacientů. Populační farmakokinetická analýza byla provedena po podání intravenózní dávky ondansetronu u 428 subjektů (pacienti s onkologickým onemocněním, pacienti podstupující chirurgický zákrok a zdraví dobrovolníci) ve věku 1 měsíc až 44 let. Na základě této analýzy, systémová expozice (AUC) ondansetronem po perorálním nebo intravenózním podání u dětí a dospívajícíh byla srovnatelná s dospělými, vyjímkou jsou pouze děti ve věku 1 až 4 měsíce. Distribuční objem byl vztažen k věku a byl nižší u dospělých na rozdíl od kojenců a dětí. Clearance byla vztažena k váze, ne k věku, s 10/13

vyjímkou kojenců ve věku 1 až 4 měsíce. Je obtížné vyvodit, zda-li bylo dodatečné snížení clearance vztaženo k věku u kojenců ve věku 1 až 4 měsíců nebo pouze vlastní variabilitou způsobenou nízkým počtem studovaných subjektů v této věkové skupině. Vzhledem ke skutečnosti, že pacienti mladší 6 měsíců budou pouze dostávat jednotlivou dávku při pooperační nevolnosti a zvracení, není snížená clearance klinicky relevantní. Renální poškození U pacientů s poškozením ledvin (clearance kreatininu 15-60 ml/min) jsou po I.V. podání ondansetronu systémová clearance i distribuční objem sníženy, což má za následek mírný, avšak klinicky nevýznamný nárůst poločasu eliminace (5,4 h). Ve studii provedené u pacientů s těžkým poškozením ledvin léčených pravidelnou hemodialýzou (studie mezi dialýzami) se farmakokinetika ondansetronu po I.V. podání podstatně nezměnila. Starší pacienti Studie na zdravých starších dobrovolnících prokázaly s věkem související mírný nárůst perorální biologické dostupnosti 65 %) i poločasu (5 hodin). Poškození jater U pacientů s těžkým poškozením jater je po podání per os, intravenózně nebo intramuskulárně systémová clearance ondansetronu významně snížena s prodlouženými poločasy eliminace (15-32 h) a perorální biologická dostupnost se blíží 100 % vzhledem ke sníženému presystémovému metabolismu. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 5.3.1. Akutní toxicita: Akutní toxicita ondansetronu byla vyhodnocena až do výše maximální neletální dávky u krys (100 mg/kg tělesné hmotnosti per os a 15 mg/kg tělesné hmotnosti i.v.) a myší (10 mg/kg tělesné hmotnosti per os a 1 mg/kg tělesné hmotnosti i.v.). Při vysokých dávkách bylo pozorováno poškození centrální nervové soustavy, které se projevovalo jako abnormální chování. Tento účinek představoval omezení pro dávkování. 5.3.2. Toxicita po opakovaném podávání: Perorální podání: Byly provedeny studie na potkanech (do 18 měsíců) a psech (do 12 měsíců). Pouze při vysokých dávkách byly pozorovány poruchy chování. U potkanů byl pozorován přechodný vzestup hladin alaninaminotransferázy beze známek hepatotoxicity. Pozorovaná vazba na tkáně obsahující melanin a specifický elastin neměla toxikologický význam. Intravenózní podání: Byly provedeny studie na potkanech a psech. Stejně jako po perorálním podání byly zjištěny přechodné poruchy chování. Při dávkách značně vyšších než terapeutické dávky podávané lidem byl pozorován tremor (potkani: 12 mg/kg tělesné hmotnosti; psi: 6,75 mg/kg tělesné hmotnosti). U potkanů byl zjištěn přechodný mírný vzestup alaninaminotransferázy. U psů bylo pozorováno místní podráždění v místě injekce, závislé na dávce, které se objevovalo pouze při vysokých koncentracích 6,75 mg/ml. U koncentrací odpovídajících koncentracím používaným při léčbě lidí nebylo podráždění u psů pozorováno. 5.3.3. Reprodukční toxicita: Byly provedeny studie s perorálním a intravenózním podáním na potkanech a králících. Nebyly zjištěny žádné známky teratogenních účinků ondansetronu. Ondansetron přechází u potkanů a králíků placentou. 11/13

Nebyly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu a postnatální vývoj. Ondansetron a jeho metabolity se kumulují v mléku potkanů, poměr mléko/plasma byl 5,2. 5.3.4. Mutagenita: Ondansetron byl rozsáhle testován na mutagenitu; nebyl zjištěn žádný mutagenní potenciál. 5.3.5. Karcinogenita: Celoživotní studie na potkanech (maximální dávka 10 mg/kg tělesné hmotnosti) a myších (maximální dávka 30 mg/kg tělesné hmotnosti) nezjistily nárůst incidence nádorů. 5.3.6. Další studie: V mikromolárních koncetracích ondansetron blokoval klonované draslíkové kanály HERG z lidského srdce. Klinický význam tohoto zjištění není jasný. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Mikrokrystalická celulosa Předželatinovaný škrob kukuřičný Magnesium-stearát Potah: Hypromelosa Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 Makrogol 6000 Žlutý oxid železitý (E172) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a velikost balení Průsvitné a bílé neprůsvitné PVC/PVdC aluminiové blistry. Blistry obsahující 2, 4, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 30, 50, 100 a 500 tablet. Klinické balení 10 x 1 a 50 x 1 tableta. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 12/13

6.6. Návod k použití přípravku a zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 20/115/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 20.4. 2005 / 20.12.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 14.11.2011 13/13