Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls148228/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Silardex 5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Levocetirizini dihydrochloridum 5 mg v jedné potahované tabletě. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 60,27 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé oválné bikonvexní potahované tablety, s vyraženým symbolem G nad i pod půlicí rýhou na jedné straně a hladké na druhé straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Symptomatická léčba sezónní a stálé alergické rinitidy a chronické idiopatické urtikárie. 4.2 Dávkování a způsob podání Způsob podání: Potahované tablety se užívají perorálně, polykají se celé a zapíjejí tekutinou. Mohou se užívat s jídlem nebo bez jídla. Doporučují se užívat v jedné denní dávce. Dospělí a dospívající od 12 let věku: Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta). Starší pacienti: Úprava dávky se doporučuje u starších pacientů trpících středně závažným až závažným poškozením funkce ledvin (viz odstavec Dospělí pacienti s poškozenou funkcí ledvin níže). Děti od 6 do 12 let: Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta). Děti od 2 do 6 let: U dětí od 2 do 6 let věku není při použití lékové formy potahovaných tablet možná úprava dávkování. Doporučuje se tedy podávat levocetirizin v lékové formě určené pro pediatrické pacienty. Kojenci a batolata mladší 2 let: U této věkové skupiny není podávání levocetirizinu doporučováno. Dospělí pacienti s poškozenou funkcí ledvin: Intervaly mezi dávkami musí být stanoveny individuálně podle stupně poškození funkce ledvin. Při úpravě dávky se řiďte následující tabulkou. Předtím je třeba odhadnout hodnotu clearance kreatininu (CL cr ) v ml/min. Hodnota CL cr (ml/min) může být odhadnuta ze stanovené hodnoty sérového kreatininu (mg/dl) podle vzorce: Stránka 1 z 6
Úprava dávkování pro pacienty s poškozenou funkcí ledvin: Skupina pacientů Clearance kreatininu (ml/min) Dávkování a frekvence Normální funkce ledvin 80 5 mg jednou denně Mírné poškození ledvin 50 79 5 mg jednou denně Středně závažné poškození ledvin 30 49 5 mg jednou obden Závažné poškození ledvin < 30 5 mg jednou za 3 dny Konečné stádium renální oněmocnění pacienti na dialýze < 10- kontraindikováno U pediatrických pacientů trpících poškozením funkce ledvin se dávka musí upravovat individuálně, přičemž je třeba vzít v úvahu hodnotu renální clearance pacienta a jeho hmotnost. Pro děti s poškozenou funkcí ledvin neexistují žádné specifické údaje. Pacienti s poškozením funkce jater: U pacientů trpících pouze poškozením jaterní funkce není třeba upravovat dávkování. Dávkování se doporučuje upravit pacientům trpícím současně poškozenou funkcí jater i ledvin (viz odstavec Dospělí pacienti s poškozenou funkcí ledvin výše). Doba trvání léčby: Sezónní alergická rinitida (příznaky netrvající déle než 4 dny v týdnu nebo netrvající déle než 4 týdny) musí být léčena podle povahy onemocnění a anamnézy; může být zastavena hned poté, co její symptomy vymizely, a může být znovu zahájena, jakmile se symptomy znovu objeví. V případě stálé alergické rinitidy (příznaky trvající déle než 4 dny v týdnu nebo trvající déle než 4 týdny) se doporučuje nepřetržitá léčba po celou dobu expozice pacienta alergenům. V současné době jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním 5 mg levocetirizinu ve formě potahovaných tablet po dobu 6 měsíců. Pro léčbu chronické urtikárie a chronické alergické rinitidy jsou k dispozici klinické zkušenosti s ročním podáváním racemátu (cetirizinu). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na levocetirizin, na jiné deriváty piperazinu, nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí vůči galaktose, Lappovým syndromem deficience laktasy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy by neměli tento přípravek užívat. Závažné poškození ledvin s hodnotami clearance kreatininu nižšími než 10 ml/min. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Podávání levocetirizinu kojencům a batolatům mladším 2 let se nedoporučuje. Při požívání alkoholu se doporučuje opatrnost (viz bod 4.5 Interakce). Podávat potahované tablety se nedoporučuje dětem od 2 do 6 let věku, neboť tato léková forma neumožňuje náležitou úpravu dávkování. Doporučuje se používat lékovou formu levocetirizinu určenou pro pediatrické pacienty. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce S levocetirizinem nebyly dosud provedeny žádné studie lékových interakcí (a to ani s induktory isoenzymu CYP3A4). Studie s racemickou sloučeninou cetirizinem ukázaly, že neexistují žádné klinicky významné nežádoucí interakce (s pseudoefedrinem, cimetidinem, ketokonazolem, erytromycinem, azitromycinem, glipizidem a diazepamem). Ve studii podávání vícenásobných dávek teofylinu (400 mg jednou denně) byl pozorován mírný pokles clearance cetirizinu (o 16 %), zatímco současné podávání cetirizinu nemělo na eliminaci teofylinu vliv. Míra absorpce levocetirizinu není ovlivněna přijímanou potravou, i když rychlost absorpce je snížena. Podávání cetirizinu nebo levocetirizinu a současná konzumace alkoholu nebo jiných sedativ může u citlivých pacientů mít vliv na centrální nervovou soustavu, i když bylo prokázáno, že racemát cetirizin nezesiluje účinky alkoholu. 4.6 Těhotenství a kojení O podávání levocetirizinu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie na zvířatech nenaznačují žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na březost, vývoj embrya/plodu, porod nebo postnatální vývoj. Předepisovat levocetirizin těhotným nebo kojícím ženám by se mělo s opatrností. Stránka 2 z 6
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při komparativních klinických hodnoceních se neprokázalo, že by levocetirizin při doporučených dávkách narušoval mentální pozornost, reaktivitu nebo schopnost řídit. Nicméně někteří pacienti by mohli při léčbě levocetirizinem pociťovat ospalost, únavu a astenii. Proto by pacienti, kteří mají v úmyslu řídit vozidlo, věnovat se potenciálně nebezpečným činnostem nebo obsluhovat stroje, měli vzít v úvahu svou reakci na užívaný lék. 4.8 Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četností výskytu takto: Velmi časté ( 1/10), Časté ( 1/100 až <1/10), Méně časté ( 1/1 000 až <1/100) Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000), Velmi vzácné (<1/10 000), Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Orgánově systémová třída Vyšetření Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Velmi ( 1/10) časté Časté ( 1/100 až <1/10) Bolest spavost hlavy, Méně ( 1/1 000 <1/100) časté až Velmi vzácné (<1/10 000) Přibývání na váze, abnormální hodnoty jaterních testů Hypersenzitivita, včetně anafylaxe Agrese, podrážděnost křeče Poruchy vidění Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Palpitace Dyspnoe Sucho v ústech bolest břicha nauzea Hepatitida Angioneurotický edém, výsev pupenů spojený s požitím léku, pruritus, kožní vyrážka, urtikárie Astenie myalgie Únava Stránka 3 z 6
4.9 Předávkování a) Symptomy Mezi symptomy předávkování může patřit u dospělých ospalost, a u dětí zpočátku podráždění a neklid, později ospalost. b) Léčba předávkování Proti levocetirizinu neexistuje žádné známé specifické antidotum. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se nasadit symptomatickou nebo podpůrnou léčbu. Po krátkodobém požití by se měl zvážit výplach žaludku. Levocetirizin nelze účinně odstranit hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Systémová antihistaminika, deriváty piperazinu ATC kód: R06A E09 Levocetirizin, (R)-enantiomer cetirizinu, je silným a selektivním antagonistou periferních H 1 -receptorů. Studie vazby ukázaly, že levocetirizin má vysokou afinitu k lidským H 1 -receptorům (K i = 3,2 nmol/l). Levocetirizin má afinitu dvojnásobně vyšší než cetirizin (K i = 6,3 nmol/l). Levocetirizin se uvolňuje z H 1 -receptorů s poločasem 115 38 minut. Po jednorázovém podání vykazuje levocetirizin 90% obsazenost receptorů za 4 hodiny a 57% za 24 hodin. Farmakodynamické studie se zdravými dobrovolníky ukazují, že levocetirizin má při poloviční dávce aktivitu srovnatelnou s cetirizinem jak na kůži, tak v nose. Farmakodynamická aktivita levocetirizinu byla zkoumána v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích: Ve studii zaměřené na porovnání účinků levocetirizinu v dávce 5 mg, desloratadinu v dávce 5 mg a placeba na výsev pupenů a zarudnutí vyvolaná histaminem měla léčba levocetirizinem za následek významné snížení tvorby pupenů a zarudnutí, které bylo nejvyšší v prvních 12 hodinách a trvalo 24 hodin (p<0,001) oproti placebu a desloratadinu. V placebem kontrolované studii s použitím modelu komory sexpozicí alergenu byl nástup účinku levocetirizinu v dávce 5 mg na kontrolu příznaků vyvolaných pyly pozorován za 1 hodinu po podání léku. Ve studiích in vitro (Boydenovy komory a tkáňové kultury) bylo prokázáno, že levocetirizin inhibuje eotaxinem indukovanou transendotheliální migraci eosinofilů přes dermální i plicní buňky. Farmakodynamická experimentální studie in vivo (metoda kožních komůrek) prokázala u 14 dospělých pacientů tři základní inhibiční mechanismy levocetirizinu v dávce 5 mg ve srovnání s podáním placeba v průběhu prvních 6 hodin reakce vyvolané pylem: inhibici uvolňování VCAM-1, modulaci vaskulární permeability a snížené uvolňování eosinofilů. Účinnost a bezpečnost levocetirizinu byla prokázána v několika dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studiích prováděných u dospělých pacientů trpících sezónní alergickou rinitidou, celoroční alergickou rinitidou, nebo stálou alergickou rinitidou. V šestiměsíční klinické studii u 551 dospělých pacientů (z toho 276 jich bylo léčeno levocetirizinem) trpících stálou alergickou rinitidou (s příznaky přítomnými 4 dny v týdnu po dobu alespoň čtyř po sobě následujících týdnů) a senzibilizovaných na roztoče domácího prachu a pyly trav se prokázalo, že levocetirizin v dávce 5 mg je klinicky a statisticky významně účinnější než placebo z hlediska celkového zmírnění celkového skóre příznaků alergické rinitidy v celém průběhu trvání studie, bez výskytu tachyfylaxe. Během celé studie levocetirizin významně zlepšil kvalitu života pacientů. Účinnost a bezpečnost tablet levocetirizinu pro pediatrické pacienty byla zkoumána ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích s pacienty ve věku od 6 do 12 let, postižených sezónní respektive celoroční alergickou rinitidou. Při obou studiích bylo zjištěno, že levocetirizin významně zlepšil symptomy a zvýšil kvalitu života ze zdravotního hlediska. Do jedné placebem kontrolované klinické studii bylo zařazeno 166 pacientů trpících chronickou idiopatickou urtikárií. Z tohoto počtu 85 pacientům bylo podáváno placebo a 81 pacientům byl podáván levocetirizin v dávce 5 mg jednou denně po dobu šesti týdnů. Léčba levocetirizinem měla za následek, ve srovnání s placebem, významné snížení závažnosti projevů pruritu po prvním týdnu podávání a po celkovou dobu Stránka 4 z 6
léčby. Dalším výsledkem léčby levocetirizinem bylo významné zlepšení kvality života ve vztahu ke zdravotnímu stavu, což bylo vyhodnoceno indexem dermatologické kvality života, oproti placebové skupině. Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou: Působení na kožní reakce vyvolané histaminem není přímou funkcí koncentrace v plazmě. Při vyšetřeních EKG nebyl prokázán relevantní vliv levocetirizinu na hodnoty QT intervalu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika levocetirizinu je lineární, na dávce a čase nezávislá, s nízkou variabilitou mezi jednotlivými subjekty. Farmakokinetický profil je stejný jak po podání samotného enantiomeru, tak i cetirizinu. Během procesu absorpce a eliminace nedochází k chirální inverzi. Absorpce: Po perorálním podání se levocetirizin rychle a ve velkém množství absorbuje. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 0,9 hodiny po podání. Ustáleného stavu je dosaženo za dva dny. Maximální koncentrace je obvykle 270 ng/ml po podání jedné dávky 5 mg a 308 ng/ml po podání opakované každodenní dávky 5 mg levocetirizinu. Stupeň absorpce není závislý na dávce a není ovlivněn současným příjmem potravy, ale maximální koncentrace v plazmě je vlivem potravy snížena a její dosažení zpožděno. Distribuce: U lidí nejsou k dispozici žádné údaje týkající se distribuce ve tkáních ani přechodu levocetirizinu přes hematoencefalickou bariéru. U potkanů a u psů byly nalezeny nejvyšší tkáňové hladiny v játrech a v ledvinách, nejnižší v kompartmentu CNS. Levocetirizin je z 90 % vázán na plazmatické proteiny. Distribuce levocetirizinu je omezená, protože distribuční objem je 0,4 l/kg. Biotransformace U lidí se metabolizuje méně než 14 % podané dávky levocetirizinu, a proto se předpokládá, že rozdíly dané genetickým polymorfismem nebo současným podáváním inhibitorů enzymů jsou zanedbatelné. Metabolická přeměna spočívá v aromatické oxidaci, N- a O- dealkylaci a konjugaci s taurinem. Proces dealkylace je primárně zprostředkován isoenzymem CYP 3A4, zatímco na katalýze aromatické oxidace se podílejí mnohonásobné a/nebo neurčené CYP isoformy. Bylo zjištěno, že levocetirizin po perorálním podání dávky 5 mg při dosažených koncentracích vyšších než jsou maximální koncentrace neovlivňuje aktivitu isoenzymů CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Vzhledem k nízkému metabolismu a absenci metabolického inhibičního potenciálu je interakce levocetirizinu s jinými látkami a naopak nepravděpodobná. Eliminace Plazmatický poločas je u dospělých 7,9 1,9 hodiny. Průměrná celková tělesná clearance je 0,63 ml/min/kg. Levocetirizin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně močí, v průměrném množství 85,4 % podané dávky. Vylučování stolicí představuje pouze 12,9 % dávky. Levocetirizin je vylučován jak glomerulární filtrací, tak aktivní tubulární sekrecí. Poškození funkce ledvin Zdánlivá tělesná clearance levocetirizinu koreluje s hodnotou clearance kreatininu. Proto se doporučuje u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou ledvin upravit intervaly mezi dávkami levocetirizinu na základě hodnot clearance kreatininu. U pacientů s anurií v konečném stadiu onemocnění ledvin se snižuje celková tělesná clearance přibližně o 80 % ve srovnání se zdravými osobami. Množství levocetirizinu odstraněného standardní čtyřhodinovou hemodialýzou bylo 10 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Významnější preklinické údaje byly zaznamenány pouze při expozicích dávkami, které jsou považovány za dostatečně převyšující maximální dávky pro lidské pacienty, což ukazuje jejich nízkou relevanci pro klinické používání. Stránka 5 z 6
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát. Potahová vrstva tablety: Potahová soustava Opadry Y-1-7000 bílá skládající se z hypromelosy (E464), oxidu titaničitého (E171) a Macrogolu. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistry Al/Al nebo PVC/PVdC-Al Velikost balení: 7, 10, 14, 28, 30, 50 a 90 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo jeho odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 24/520/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 23.6.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 23.6.2010 Stránka 6 z 6