Vysoká škola chemicko-technologická, Praha Kapalné lékové formy - vyluhování, filtrace Úvod Definice: Vyluhování (loužení) je operace, při které se žádaná složka uvolňuje z pevné fáze s použitím kapalného rozpouštědla. obecně extrakce tuhá fáze kapalina získané složky mohou být v tuhém nebo kapalném skupenství, prostředím, z něhož jsou vyluhovány, je tuhá fáze (např. skelet buněčných stěn přírodního materiálu) Úvod Uplatnění: anorganické výroby izolace prvků z hornin organický a potravinářský průmysl farmacie, parfumerie, cukrovarnictví získávání silic, olejů, drog a tuků z přírodních materiálů, vyluhování biomasy v biotechnologických procesech 1
Stupně procesu vyluhování: kontakt tuhé fáze a rozpouštědla za účelem přenosu žádané složky do roztoku separace výsledného roztoku od zbytkové tuhé fáze oddestilování, rekuperace extrakčního činidla, zahuštění extraktu Zařízení: zařízení s nehybnou vrstvou tuhé fáze, kterou protéká rozpouštědlo extrahované složky disperzní systém s pohybujícími se částicemi tuhé fáze (jak vůči sobě, tak také vůči rozpouštědlu) zařízení je vybaveno separací tuhé (vyloužené) fáze ze suspenze s použitím vhodného filtru, odstředivky, apod. Mechanismus vždy více-méně složitý přenos hmoty z/do nitra pevné fáze někdy se na procesu podílí chemická reakce když vyluhovaná látka není adsorbována, termodynamická rovnováha je dosažena až při jejím úplném odstranění z pevné látky tzv. rovnováha vyloužení je stav, kdy kapalina zadržovaná pevnou látkou má stejné složení jako kapalná fáze Nernstův zákon: kde (c x ) E a (c x ) R... rovnovážná koncentrace rozpuštěné látky X v extrakčním činidle a roztoku Fickův difůzní zákon: kde K N c c dc dτ dc/dτ... rychlost difůze D... koeficient difuze (závisí na t a r dif. částic) A... styčný povrch h... difůzní vrstva (c 0 - c)... koncentrační spád x E x R Α D c c h 0 2
Kapalné lékové formy Tinktury, odvary, extrakty Dělení podle koncentrace Vyluhování rostlinných či živočišných drog Účinné látky Hlavní účinná látka - alkaloidy, glykosidy Vedlejší účinné látky - saponiny Pomocné látky Barviva, antioxidanty, látky zvyšující viskozitu, stabilizátory, aromatické přísady Tinktury Kapalné lékové formy Vyrábí se macerací jen za použití ethanolu vhodné koncentrace nebo rozpouštěním suchého extraktu ethanolem. Koncentrace: 1 díl drogy a 10 (popřípadě 5) dílů extrakční tekutiny Odvary a nálevy Perorální vodné přípravky z 1 nebo více rostlinných drog koncentrace: 10g drogy na 100g výluhu Extrakty Kapalné lékové formy Tekuté, polotuhé nebo pevné přípravky Standardizované extrakty upraveny inertní látkou na požadovaný obsah látek se známým léčebným účinkem Kvantifikované extrakty upraveny smícháním extraktů různých šarží na požadovaný obsah látek 1 hmotnostní díl odpovídá 1 hmotnostnímu dílu usušené rostlinné nebo živočišné drogy Extrakce za použití ethanolu vhodné koncentrace nebo vody 3
Jiné kapalné lékové formy Perorální tekutiny Nejsou získávány extrakcí Příprava ředěním koncentrovaných tekutin nebo prášků Jedna nebo více léčivých látek Roztoky, emulze, suspenze ve vhodném vehikulu nebo samotné kapalné léčivé látky Perorální kapky Sirupy Rostlinné drogy Celé nebo řezané rostliny, řasy, houby, lišejníky Usušené nebo čerstvé části rostlin Získávány z pěstovaných nebo planě rostoucích rostlin Zbaveny nečistot zemina, prach, plísně, hmyz, jiné kontaminanty Před vyluhováním se droga rozemele Zvětšení mezifázového povrchu tuhé fáze Rozrušení buněčné stěny biologického materiálu Extrakce drog Droga: fyzikálně i látkově heterogenní surovina s mnohotvárnou buňkovou strukturou složení: stavební materiál (skelet) obsahové látky (terapeuticky účinné, vedlejší a balastní látky) účinné látky: hlavní účinné látky (alkaloidy, glykosidy, ) vedlejší účinné látky (saponiny, ) mohou ovlivnit terapeutický účinek lékové formy balastní látky (chlorofyl, slizovité, bílkovinné, tukové látky) jejich přítomnost ve výluhu je obvykle nežádoucí, mohou snížit účinek léčivých složek, ovlivňují barvu, vůni, chuť přípravku, zhoršují vzhled a stabilitu přípravku 4
Činitele ovlivňující průběh vyluhování a kvalitu výluhu: Extrakční metoda: klíčový význam nejdůležitějším kritériem je rozpustnost obsahových látek drogy a stupeň jejich termostability dle teploty použitého rozpouštědla: Macerace... vyluhování studeným rozpouštědlem Digesce... vyluhování horkým rozpouštědlem (např. vaření čaje) Činitele ovlivňující průběh vyluhování a kvalitu výluhu: Extrakční činidlo: závisí na rozpustnosti extrahované složky destilovaná voda, ethanol v různých koncentracích, další organická rozpouštědla (ether, aceton, petrolether, benzin, chloroform,...) při použití vody možná úprava ph kyselé extrakce alkaloidů, zásadité extrakce saponinů ethanol stabilizace chemická i mikrobiální Činitele ovlivňující průběh vyluhování a kvalitu výluhu: Fyzikální vlastnosti drogy: mají vliv na rychlost přenosu hmoty vlhkost drogy - vliv na kvalitu výluhu, možnost zředění extrakčního činidla stupeň rozdrobnění - vliv na difúzní procesy při vyluhování Filtrace výluhu: má vliv na kvalitu získaného extraktu může způsobit ztráty obsahové látky drogy adsorpcí na použitém filtračním materiálu 5
Činitele ovlivňující průběh vyluhování a kvalitu výluhu: Poměr množství drogy k množství výluhu: podle nasákavosti tuhé fáze a rozpustnosti extrahované složky má význam pro jakost výluhu a výtěžek obsahových látek dle ČL např.: zápary a odvary 10 g drogy / 100 g výluhu (1:10) pro slizovité látky 1:20 tinktury 1:5 až 1:10 (vyrábí se macerací za použití ethanolu nebo rozpouštěním suchého extraktu ethanolem) tekuté extrakty 1:1 Mechanismus vyluhování přírodních materiálů 2 odlišné pochody: Vymývání přímý styk extrakčního činidla s látkami obsaženými v povrchových rozrušených buňkách částic drogy čím menší částice, tím příznivější vymývání složek Extrahování: vyluhování složek z neporušených buněk závisí na propustnosti buněčných stěn permeace proces přenosu složky přes buněčnou membránu rychlost dána hodnotou difúzního koeficientu D ~ 1.10-9 m 2 /s (pro kapalné systémy) Způsoby uspořádaní extrakce tuhé fáze 6
Extraktory Jednostupňová operace: úplný styk čerstvého rozpouštědla s přidávanou tuhou fází a následující mechanická separace zisk relativně zředěného eluátu a malá účinnost vyloužení složky schéma: extrakt surovina 1 rozpouštědlo rafinát Pro jednostupňovou resp. opakovanou extrakci: nádobový extraktor s míchadly a nosným roštem promíchávaný extraktor s košem pro tuhou fázi Extraktory Mnohastupňový souproudý (a) a kontinuální protiproudý (b) systém: účinnější zisk více zakoncentrovaného roztoku (b) schéma: rozpouštědlo rozpouštědlo rozpouštědlo surovina 1 2 N rafinát (a) extrakt extrakt extrakt extrakt surovina 1 2 N rozpouštědlo rafinát (b) Extraktory Vsádkový protiproudý mnohastupňový systém: tvořen několika jednotkami, zapojenými v baterii - tuhá fáze je stacionární a je postupně v několika stupních extrahována roztokem s klesající koncentrací extrahované složky Průmyslové extraktory: nádobový s míchadly a nosným roštem promíchávaný s košem pro tuhou fázi kolečkový šnekový přepážkový se shrabovacími rameny horizontální lopatkový jednostupňová protiproudá 7
Vsádková extrakce Kotlový extraktor a) otvíratelné víko b) děrované patro c) ocelová nádoba Vsádková extrakce Rotační extraktor a) vstupní otvor b) pohon Kontinuální extrakce Korečkový extraktor (Bollmann) 8
Výpočet procesu koncepce rovnovážného stupně = stupeň, ze kterého odtéká roztok stejného složení, jako má roztok, který je v kontaktu s tuhou fází opouštějící tento stupeň z důvodu nedostatečné doby kontaktu však zřídka dojde k ustanovení rovnováhy mezi roztokem a složkou A,C B Vsádkový extraktor B,C Extrakt Návrh extrakce A Rafinát C R /L = C R /(C R +B R ) = y C E /(C E +B E ) = y A... tuhá fáze drogy C... extrahovaná složka drogy B... extrakční rozpouštědlo L... část kapalné fáze (B), která je zadržována sušinou (A) y... hmotnostní zlomek extrahované složky zadržované v kapalině L (R) a v extraktu (E) v rovnováze stejný předpoklad - tuhá fáze se v extrakčním činidle nerozpouští Množství kapalné fáze L zadržované sušinou závisí na nasáklivosti sušiny a na složení kapalné fáze. 9
Množství kapalné fáze zadržované sušinou (L) závisí na nasákavosti sušiny a na složení kapalné fáze výpočet L: L/A = (C R +B R )/A = f(y) Obdobně jako v případě ostatních dif. procesů se zavádí pojem teoretického patra, na kterém je dosaženo rovnováhy Teoretické patro - oblast, kde dojde k úplné výměně látek a energie. Cílem výpočtu je určení počtu teoretických pater. Funkční závislost mezi množstvím kapalné fáze v sušině a složením extraktu Bilanční rovnice j-tého patra R j-1, L j-1, y j-1, A E j, y j j Tři proměnné na patro: E j, L j, y j R j, L j, y j, A E j+1, y j+1 bilance složky C: L j 1 y j 1 E j 1 y j 1 ( E j Lj ) y j bilance směsí: L E j 1 j 1 E L j j zádrž kapalné fáze pevnou fází: L A f y ) j ( j Trojúhelníkové fázové diagramy Fázový diagram extrakce tuhé fáze kapalinou: C (složka) II N M R I E plocha trojúhelníku je rozdělena hranicí odpovídající nasycenému roztoku složky C (N) na oblast zředěných (I) a přesycených roztoků (II) šedá plocha odpovídá tuhé fázi s nasáklou kapalinou extrakce je proveditelná pouze v oblasti zředěných roztoků uvnitř pracovní oblasti leží adiční body (M) - znázorňují složení disperze extrahované tuhé fáze v extrakčním činidle na konodě procházející tímto bodem je odpovídající složení tuhého rafinátu (R) a kapalného extraktu (E) (poměr úseček RM/EM) A (sušina) 0 B (rozpouštědlo) bod 0 udává mezní podmínku složení rafinátu obsahujícího pouze složky A a B 10
Jednorázová extrakce R 0... výchozí složení suroviny M... adiční bod R... výstupní rafinát E... výstupní extrakt C K surovině třeba přidat takové množství extrakčního činidla, aby bod M ležel v pracovní oblasti zředěných roztoků. N R 0 M E R A B soustava znázorněná polohou bodu M se rozdělí na směs extraktu a rafinátu (body ležící na konodě procházející bodem M a vrcholem A) Násobná extrakce C V následujících extrakčních stupních vycházíme z rafinátu z předchozího stupně - obrázek odpovídá případu, kdy používáme pro extrakci v každém stupni vždy čisté rozpouštědlo R 0 N E 1 M 1 R 1 R 2 M 2 E 2 A B Princip filtrace Dělení pevných částic od tekutiny na porézní filtrační přepážce Suspenze, Aerosol Filtrát Filtrační koláč Filtrační přepážka 11
Absolutní Typy filtrů tenká filtrační přepážka s velikostí pórů menší než jsou zachytávané částice probíhá koláčová filtrace Relativní (hloubkové) zachytávají se částice podstatně menší než je rozměr pórů účinnost zachycení závisí na tloušťce filtrační vrstvy zachycení probíhá za působení povrchových nerovností, povrchových sil, elektrostatických sil Povrchová vs. hloubková filtrace Povrchová (koláčová) filtrace Filtrační koláč může suplovat funkci filtrační přepážky 12
Filtrační přepážky Vrstvy zrnitých materiálů Vrstvy vláknitých materiálů Papírové materiály Porézní kompaktní materiály Tkaniny Perforované desky, síta Makroporézní membrány Kritéria vhodnosti filtrů Rychlost filtrace Účinnost filtrace Chemická stabilita filtru Afinita k filtrované tekutině Adsorpce složek filtrovaného média na filtru Filtrační nuče Jednoduché tlakové nebo vakuové filtry např. pro separaci krystalů z matečného louhu 13
Svíčkové filtry Listové filtry, kalolis Filtrace ve farmacii Čiření (čistící filtrace) požadovaným produktem je filtrát pevných částic je velmi málo, jsou malé speciální případ = sterilní filtrace musí zachytit veškeré mikroorganismy 0,2 0,45 μm Koláčová filtrace produktem je filtrační koláč pevných částice je až 20 % není nutná 100 % účinnost 14
Tlak Faktory ovlivňující rychlost filtrace vyšší tlakový rozdíl (přetlak / vakuum) urychluje filtraci existuje limit daný pevností filtrační přepážky Viskozita vyšší viskozita zpomaluje filtraci možno ovlivnit teplotou Plocha filtru vyšší plocha urychluje filtraci zpomaluje nárůst filtračního koláče Faktory ovlivňující rychlost filtrace Tloušťka filtru / koláče zpomaluje filtraci Koeficient permeability funkce velikosti částic (pórů) a porozity porozita se výrazně snižuje u širokodisperzních hmot aditiva pro větší porozitu koláče flokulace Zadržování částic při hloubkové filtraci Částice se zadržují na stěnách pórů filtračního média Kontakt se stěnou zajišťuje setrvačnost Brownův pohyb gravitace Efektivita roste s turbulencí klesajícím průtokem 15
Parametry hloubkového filtru Tloušťka dc Kc dx c obsah pevných částic x tloušťka filtru K koeficient záchytu Životnost účinnost filtru během použití klesá, protože se snižuje průřez pórů a tedy zvyšuje rychlost proudění 1960 Sterilní filtrace za sterilní považováno < 0,45 μm 1967 1987 Brevundimonas (Pseudomonas) diminuta organismus proniká filtry 0,45 μm 1987: FDA standard 0,2 / 0,22 μm Současnost 0,1 μm dobrovolné iniciativy předních výrobců mykoplazmatické organismy (Acholeplasma laidlawii) Validace sterilní filtrace Sterilní filtr je třeba validovat (nestačí porozita < 0,2 μm) testovací organismus Brevundimonas diminuta ověřit průchod 0,4 μm filtrem zátěž filtru > 10 7 cfu.cm -2 prokázat sterilní filtrát nepovinné nadstandardní testy s dalšími organismy 16
Sterilní skladování kapalin 17