Příloha č. 1b k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls45411/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Carvedilol Teva 12,5 mg Tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 12,5 mg carvedilolum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Jedna tableta obsahuje také 86,25 mg monohydrátu laktosy. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Mramorované světle cihlově červené, ploché kulaté tablety. S půlící rýhou na jedné straně a vyraženým CVL nahoře a T3 dole na druhé straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Esenciální hypertenze. Chronická stabilní angina pectoris. Adjuvantní léčba chronického stabilního srdečního selhání středního až těžkého stupně. 4.2. Dávkování a způsob podání Perorální podání. Esenciální hypertenze: Carvedilol se používá při léčbě hypertenze v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy, zejména s thiazidovými diuretiky. Doporučené dávkování je jednou denně, doporučená maximální jednotlivá dávka je 25 mg a doporučená maximální denní dávka je 50 mg. Dospělí Doporučená zahajovací dávka je 12,5 mg jednou denně první dva dny. Poté se v léčbě pokračuje dávkou 25 mg/den. V případě potřeby je možné dávku dále postupně zvyšovat ve dvoutýdenních nebo delších intervalech. Starší pacienti Doporučená zahajovací dávka u hypertenze je 12,5 mg jednou denně. Tato dávka v některých případech může být dostatečná i při pokračovací léčbě. Pokud je terapeutická odpověď při této dávce neadekvátní, je možné dávku dále postupně zvyšovat ve dvoutýdenních nebo delších intervalech. Chronická stabilní angina pectoris: Doporučuje se podávání dvakrát denně. Dospělí Zahajovací dávka je 12,5 mg dvakrát denně první dva dny. Poté se v léčbě pokračuje dávkou 25 mg 1/12
dvakrát denně. V případě potřeby lze dávku dále postupně zvyšovat ve dvoutýdenních nebo delších intervalech až na maximální doporučenou celkovou denní dávku 100 mg, podávanou rozděleně ve dvou dílčích dávkách (tj. dvakrát denně). Starší pacienti Doporučená zahajovací dávka je 12,5 mg dvakrát denně po dobu dvou dní. Poté léčba pokračuje dávkou 25 mg dvakrát denně, což je doporučená maximální denní dávka. Srdeční selhání: Carvedilol se podává u srdečního selhání středního až těžkého stupně jako doplněk ke konvenční základní léčbě diuretiky, ACE inhibitory, digitalisem a/nebo vasodilatátory. Nejméně po dobu čtyř týdnů před touto terapií musí být pacient klinicky stabilní (beze změn v klasifikaci NYHA, bez hospitalizace kvůli srdečnímu selhání) a základní léčba musí být stabilizována. Navíc musí mít pacient sníženou ejekční frakci levé komory, srdeční tepová frekvence musí být vyšší než 50/min a systolický krevní tlak vyšší než 85 mm Hg (viz 4.3 Kontraindikace). Zahajovací dávka je 3,125 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Pokud je tato dávka tolerována, lze ji pomalu zvyšovat v intervalech nejméně dvou týdnů až na dávku 6,25 mg dvakrát denně, pak až na dávku 12,5 mg dvakrát denně a nakonec až na 25 mg dvakrát denně. Dávka musí být zvýšena až na nejvyšší tolerovatelnou hodnotu. Doporučená maximální dávka pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 85 kg je 25 mg dvakrát denně a pro pacienty s tělesnou hmotností vyšší než 85 kg je 50 mg dvakrát denně za předpokladu, že srdeční selhání není těžkého stupně. Zvýšení dávky na 50 mg dvakrát denně musí být opatrné a pod pečlivým lékařským dohledem. Na začátku léčby nebo při zvyšování dávky může dojít k přechodnému zhoršení příznaků srdečního selhání, a to zejména u pacientů s těžkým srdečním selháním a/nebo léčených vysokými dávkami diuretik. Obvykle není nutné přerušení léčby, dávka se však nesmí zvyšovat. Pacienta musí sledovat kardiolog po dobu dvou hodin od zahájení léčby nebo po zvýšení dávky. Před každým zvýšením dávky musí být vyšetřeno, zda nejsou přítomny případné příznaky zhoršení srdečního selhání nebo příznaky nadměrné vasodilatace (například vyšetření renálních funkcí, tělesné hmotnosti, krevního tlaku, srdeční frekvence a rytmu). Zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin se léčí zvýšením dávek diuretik. Dávka carvedilolu se až do stabilizace pacienta nesmí zvyšovat. Pokud se objeví bradykardie nebo prodloužené AV vedení, musí se nejprve vyšetřit hladina digoxinu. Někdy je nutné snížit dávku carvedilolu nebo dočasně vysadit celou léčbu. Dokonce i v takových případech lze často úspěšně pokračovat v titraci dávky carvedilolu. Během titrace dávky musí být pravidelně sledována renální funkce, trombocyty a glukóza (pro případ výskytu inzulin dependentního diabetes mellitus (IDDM) nebo inzulin non-dependentního diabetes mellitus (NIDDM)). Po dokončení titrace dávky je však možné frekvenci sledování snížit. Pokud byl carvedilol vysazen více než dva týdny, musí se léčba opět zahájit dávkou 3,125 mg dvakrát denně a dávku zvyšovat postupně podle výše uvedených doporučení. Renální insuficience Dávka musí být stanovena individuálně pro každého pacienta, farmakokinetické studie však neprokázaly nutnost úpravy dávky carvedilolu u pacientů s renální insuficiencí. Jaterní dysfunkce středního stupně Může být potřebná úprava dávky. Děti a adolescenti (< 18 roků) Neexistuje dostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti carvedilolu. Starší pacienti Starší pacienti mohou být k účinkům carvedilolu více vnímaví a musí být sledováni pečlivěji. 2/12
Stejně jako u ostatních betablokátorů, vysazení carvedilolu musí být postupné a to zejména u pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční (viz 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Způsob podání Tablety musí být zapíjeny dostatečným množstvím tekutiny. Tablety není třeba brát při jídle. Doporučuje se však, aby pacienti se srdečním selháním brali carvedilol spolu s jídlem, aby se jeho absorpce zpomalila a riziko orthostatické hypotenze se snížilo. 4.3. Kontraindikace - Srdeční selhání IV. třídy podle klasifikace NYHA, vyžadující intravenózní inotropní léčbu. - Klinicky významná jaterní dysfunkce. - Bronchiální astma v anamnéze. - AV blok II. nebo III. stupně (bez permanentně zavedeného srdečního stimulátoru). - Těžká bradykardie (< 50/min). - Sick sinus syndrom (včetně sinoatriálního bloku). - Kardiogenní šok. - Těžká hypotenze (systolický krevní tlak nižší než 85 mm Hg). - Přecitlivělost na carvedilol nebo na kteroukoli pomocnou látku. - Metabolická acidosa. - Současná intravenózní léčba verapamilem nebo diltiazemem (viz 4.5). 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Varování zvláště významná u pacientů s kongestivním srdečním selháním Pacientům s chronickým srdečním selháním by měl být podáván carvedilol jako doplněk k léčbě diuretiky, ACE inhibitory, digitalisem a/nebo vasodilatátory. Léčba musí být zahájena pod lékařským dohledem za hospitalizace. Léčbu lze zahájit pouze v případě, že je pacient stabilizován na konvenční základní léčbě nejméně po dobu 4 týdnů. Pacienti s těžkým srdečním selháním, deplecí solí a objemovou deplecí, starší pacienti nebo pacienti s nízkým bazálním krevním tlakem musí být sledováni po dobu přibližně 2 hodin od podání první dávky nebo od zvýšení dávky, protože se u nich může objevit hypotenze. Hypotenze způsobená nadměrnou vasodilatací se zpočátku léčí snížením dávky diuretika. Pokud příznaky přetrvávají, sníží se dávka ACE inhibitoru. Na začátku léčby nebo při titraci carvedilolu na vyšší dávky se může zhoršit srdeční selhání nebo se může objevit retence tekutin. V takovém případě musí být dávka diuretika zvýšena a dávkování carvedilolu se nesmí zvyšovat, dokud se klinický stav nestabilizuje. V některých případech může být nezbytné dávku carvedilolu snížit nebo jej vysadit. Pacientům s chronickým srdečním selháním, kteří jsou léčeni digitalisem, musí být carvedilol podáván s opatrností, protože digitalis i carvedilol prodlužují AV vedení (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Renální funkce při kongestivním srdečním selhání Během léčby carvedilolem bylo pozorováno reverzibilní zhoršení funkce ledvin u pacientů se srdečním selháním a nízkým krevním tlakem (systolický krevní tlak < 100 mm Hg), ischemickou chorobou srdeční a difúzním vaskulárním onemocněním a/nebo preexistující renální insuficiencí. U pacientů se srdečním selháním s uvedenými rizikovými faktory musí být během titrace dávky carvedilolu monitorovány renální funkce. Pokud dojde k signifikantnímu zhoršení renálních funkcí, musí se dávka carvedilolu snížit nebo léčba ukončit. Dysfunkce levé komory následně po akutním infarktu myokardu Před zahájením léčby carvedilolem musí být pacient klinicky stabilní a musí po dobu nejméně 48 předchozích hodin užívat ACE inhibitory a dávka ACE inhibitoru musí být ustálená po dobu nejméně 24 hodin. Chronické obstrukční onemocnění plic Pacientům s chronickou obstrukční plicní nemocí (COPD) s tendencí k bronchospasmu, kteří nejsou léčeni perorálními nebo inhalačními přípravky, smí být carvedilol podáván pouze za předpokladu, že 3/12
prospěch z očekávaného zlepšení stavu převýší možná rizika. U pacientů se sklonem k bronchospasmu mohou nastat poruchy dýchání jako následek možného zvýšení odporu v dýchacích cestách. Na počátku léčby a během titrace carvedilolu musí být tito pacienti pečlivě sledováni a v případě bronchospasmu musí být dávka carvedilolu snížena. Diabetes Carvedilol může maskovat nebo oslabovat první příznaky akutní hypoglykémie. V souvislosti s užíváním carvedilolu může někdy dojít k dekompenzaci u pacientů s diabetes mellitus a srdečním selháním. Proto je nutné u diabetiků, kterým je podáván carvedilol, pravidelně měřit hladinu glukózy v krvi, zejména během titrace dávky, a podle potřeby upravit antidiabetickou medikaci (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Hladiny glukózy v krvi se rovněž musí pečlivě sledovat po delším hladovění. Tyreotoxikóza Carvedilol může maskovat projevy (příznaky) tyreotoxikózy. Bradykardie Carvedilol může způsobit bradykardii. Pokud je srdeční frekvence menší než 55 tepů za minutu, musí se dávka carvedilolu snížit. Současné užívání s blokátory kalciového kanálu Při podávání carvedilolu souběžně s blokátory kalciových kanálů, jako je například verapamil a diltiazem, nebo s jinými antiarytmiky, zejména s amiodaronem, musí být sledován krevní tlak a EKG. Souběžné intravenózní podávání s verapamilem nebo diltiazemem je kontraindikováno (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Při souběžném podávání cimetidinu musí být zachována opatrnost, protože účinky carvedilolu mohou být zvýšeny (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Kontaktní čočky Osoby používající kontaktní čočky musí být upozorněny na možnost snížené sekrece slzné tekutiny. Hypersenzitivita Při podávání carvedilolu pacientům se závažnými reakcemi přecitlivělosti v anamnéze a pacientům podstupujícím desenzibilaci se musí postupovat opatrně, protože betablokátory mohou zvyšovat citlivost na alergeny i závažnost anafylaktických reakcí. Lupénka Při předepisování betablokátorů pacientům s psoriázou je nutná opatrnost, protože může dojít ke zhoršení kožních reakcí. Takoví pacienti mohou užívat carvedilol pouze po zvážení poměru mezi rizikem a úspěšností léčby. Periferní onemocnění a Raynaudův syndrom U pacientů s onemocněním periferních cév se musí při použití carvedilolu postupovat opatrně, protože betablokátory mohou příznaky těchto onemocnění zhoršovat. Totéž platí pro pacienty s Raynaudovým syndromem, u kterých může dojít k exacerbaci či ke zhoršení příznaků. Pacienti špatně metabolizující debrisochin musí být při zahájení léčby pečlivě sledováni (viz 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Protože klinické zkušenosti jsou omezeny, carvedilol nesmí být podáván pacientům s labilní nebo sekundární hypertenzí, ortostázou, akutními zánětlivými onemocněními srdce, hemodynamicky relevantní obstrukcí srdečních chlopní nebo výtokového traktu, onemocněním periferních cév terminálního stupně a při souběžné léčbě antagonisty 1 - receptorů nebo agonisty 2 - receptorů. 4/12
Feochromocytom U pacientů s feochromocytomem musí být před podáním kteréhokoli betablokátoru zahájena léčba alfablokátory. Přestože je carvedilol blokátorem alfa i beta receptorů, s jeho podáváním u tohoto onemocnění není dostatek zkušeností a u těchto pacientů je nutná opatrnost. Vzhledem k negativně dromotropním účinkům carvedilolu musí být zachována opatrnost při podávání pacientům se srdečním blokem prvního stupně. Prinzmetalova angina pectoris Léky s neselektivní betablokující aktivitou mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris. U těchto pacientů nejsou klinické zkušenosti s podáváním carvedilolu, nicméně alfablokující účinek carvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutná opatrnost při předepisování carvedilolu pacientům s podezřením na Printzmetalovu anginu pectoris. Anestézie a větší chirurgické zásahy Betablokátory snižují riziko arytmií při anestezii, zároveň se však zvyšuje riziko hypotenze. Opatrnost je proto nutná u pacientů podrobujících se chirurgickému zákroku, protože dochází k synergickému působení negativně inotropního a hypotenzního účinku carvedilolu a anestetik. Nové studie však svědčí ve prospěch podávání betablokátorů jako prevence perioperační kardiální morbidity a ke snížení incidence kardiovaskulárních komplikací. Příznaky z vysazení Stejně jako jiné betablokátory, carvedilol nesmí být vysazen náhle, a to zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Léčba carvedilolem musí být ukončena postupně během dvou týdnů, například snížením denní dávky o polovinu každé tři dny. V případě potřeby se zároveň musí zahájit náhradní léčba, která zabrání exacerbaci anginy pectoris. Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí galaktosy, Lappovou deficiencí laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí nesmí tento přípravek užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakokinetické interakce Digoxin. U pacientů s hypertenzí byl v souvislosti se souběžným podáváním carvedilolu a digoxinu pozorován vzestup koncentrací digoxinu v ustáleném stavu přibližně o 16 % a digitoxinu o 13 %. Digoxin i carvedilol zpomalují AV vedení. Při zahájení, vysazení nebo úpravě léčby carvedilolem je třeba více monitorovat koncentrace digoxinu v plasmě. Cyklosporin. Bylo zjištěno mírné zvýšení průměrných koncentrací cyklosporinu po podání zahajovací dávky carvedilolu 21 pacientům po transplantaci trpícím chronickou vaskulární rejekcí. Asi u 30 % pacientů musela být dávka cyklosporinu snížena, aby jeho udržovací koncentrace zůstaly v terapeutickém rozmezí, u ostatních pacientů nebylo žádné přizpůsobení nutné. V průměru byla dávka cyklosporinu snížena asi o 20 %. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě v přizpůsobení dávky se doporučuje po zahájení léčby carvedilolem pečlivé sledování koncentrací cyklosporinu a přizpůsobení dávky v případě potřeby. Induktory a inhibitory enzymů cytochromu P450. Pacienti užívající léky, které indukují (například rifampicin a barbituráty) nebo inhibují (například cimetidin, ketokonazol, fluoxetin, haloperidol, verapamil, erytromycin) enzymy cytochromu P450, musí být během souběžné léčby carvedilolem pečlivě sledováni, protože sérové koncentrace carvedilolu mohou být snižovány induktory těchto enzymů a zvyšovány jejich inhibitory. Rifampicin snižuje plazmatické koncentrace carvedilolu o asi 70 %. Cimetidin zvyšuje AUC o asi 30 %, ale nevyvolává žádné změny C max. Opatrnost může být nutná u pacientů léčených induktory oxidáz se smíšenou funkcí, např. rifampicinem, neboť mohou snižovat sérovou hladinu carvedilolu. Stejná opatrnost je nutná v případě podávání inhibitorů oxidáz se smíšenou funkcí, např. cimetidinu, neboť sérové hladiny carvedilolu se mohou zvyšovat. Přesto, na základě 5/12
relativně malého účinku cimetidinu na hladiny carvedilolu, je pravděpodobnost nějaké klinicky významné interakce minimální. Farmakodynamické interakce Léky snižující hladinu katecholaminů. Souběžná léčba reserpinem, guanetidinem, methyldopou, guanfacinem a inhibitory monoaminooxidázy (s výjimkou inhibitorů MAO B) může vést k dalšímu poklesu srdeční frekvence. Pacienti musejí být pečlivě sledováni z hlediska výskytu příznaků hypotenze a/nebo závažné bradykardie. Dihydropyridiny. Při podávání dihydropyridinů a carvedilolu je nutný pečlivý lékařský dozor, protože při něm bylo pozorováno srdeční selhání a těžká hypotenze. Nitráty. Prohloubení hypotenzních účinků. Jiná antihypertenziva. Carvedilol může zesilovat účinky jiných antihypertenziv (například antagonistů receptorů 1 ) a léků, u nichž je antihypertenzivní efekt vedlejším účinkem, jako jsou například barbituráty, fenotiaziny, tricyklická antidepresiva, vasodilatancia a alkohol. Klonidin. Současné užívání klonidinu s léky s betablokujícím působením může zesílit účinek snižující krevní tlak a zpomalující srdeční rytmus. Při přerušování kombinované léčby s carvedilolem a klonidinem je třeba carvedilol vysazovat několik dnů před postupným snižováním dávky klonidinu. Blokátory kalciových kanálů a antiarytmika. Izolované případy převodních poruch (vzácně s poruchou hemodynamiky) byly pozorovány u pacientů užívajících perorálně carvedilol a perorálně diltiazem, verapamil a/nebo amiodaron. Stejně jako u ostatních betablokátorů je třeba při současném užívání blokátorů kalciových kanálů verapamilového nebo diltiazemového typu pečlivě monitorovat EKG a krevní tlak kvůli zvýšenému riziku poruch AV vedení anebo riziku srdečního selhání (synergický účinek). Pečlivé monitorování je třeba provádět při současném podávání carvedilolu a amiodaronu (perorálně) nebo antiarytmiky I. třídy. U pacientů užívajících amiodaron byla krátce po zahájení léčby betablokátory zaznamenána bradykardie, zástava srdce a ventrikulární fibrilace. V případě současné intravenózní terapie antiarytmiky třídy Ia nebo Ic existuje riziko srdečního selhání. Antidiabetika včetně inzulinu. Účinek inzulinu a perorálních antidiabetik na snížení hladiny krevního cukru může být zesílen. Příznaky hypoglykémie mohou být maskovány nebo zeslabeny (zvláště tachykardie). U pacientů užívajících inzulin nebo perorální hypoglykemika je nezbytné pravidelné monitorování glykémie. Inhalační anestetika. Při anestezii je nutná opatrnost vzhledem k synergnímu negativně inotropnímu a hypotenzivnímu účinku carvedilolu a určitých anestetik. Nesteroidní antirevmatika (NSAID), estrogeny a kortikosteroidy. Antihypertenzivní účinek carvedilolu je snížen z důvodu retence vody a sodíku. Sympatomimetika s alfamimetickými a betamimetickými účinky. Riziko hypertenze a nadměrné bradykardie. Ergotamin. Zvýšená vasokonstrikce. Neuromuskulární blokátory. Zvýšení neuromuskulárního bloku. Opatrnost je nutná během anestézie, protože dochází k synergickému působení negativně inotropního a hypotenzního účinku carvedilolu a anestetik. 6/12
4.6. Těhotenství a kojení Použití carvedilolu během těhotenství a kojení není doporučeno, pokud potenciální přínos léčby pro matku nepřevažuje nad potenciálním rizikem pro plod/novorozence. Zkoušky na zvířatech neprokázaly, že by měl carvedilol účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod a postnatální vývoj (viz 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Potenciální riziko pro člověka není známo, o bezpečnosti u těhotných žen však neexistuje dostatek klinických údajů. Betablokátory snižují průtok krve placentou, což může způsobit odumření plodu v děloze, porody nezralých plodů a předčasné porody. Navíc se u plodů a novorozenců mohou vyskytovat nežádoucí účinky (zejména hypoglykémie, bradykardie, dechový útlum a hypotermie). U novorozenců v poporodním období existuje zvýšené riziko srdečních a plicních komplikací. V reprodukčních studiích na zvířatech nebyl prokázán teratogenní účinek carvedilolu (viz 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Léčba musí být ukončena 2-3 dny před očekávaným porodem. Pokud to není možné, musí být novorozenec sledován první 2-3 dny jeho života. Carvedilol je lipofilní. Podle výsledků studií na zvířatech v období laktace se carvedilol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Není známo, zda se carvedilol vylučuje do lidského mateřského mléka a proto matky užívající carvedilol nesmí kojit. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Žádné studie zkoumající účinky carvedilolu na schopnost pacienta řídit a ovládat stroje nebyly provedeny. Vzhledem k individuálně variabilním účinkům (např. závratě, únava), může být schopnost řídit, ovládat stroje a pracovat bez pevné podpory narušena. To platí zejména na začátku léčby, při zvyšování dávek, při změně přípravku a v kombinaci s alkoholem. 4.8. Nežádoucí účinky (a)souhrn bezpečnostního profilu Frekvence nežádoucích účinků není závislá na dávce, s výjimkou závratí, poruch vidění a bradykardie. (b)tabulkový seznam nežádoucích účinků Riziko nežádoucích účinků carvedilolu je podobné u všech indikacích. Výjimky jsou popsány v pododdílu (c). Kategorie frekvencí jsou následující: Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až < 1/10 Méně časté 1/1 000 až < 1/100 Vzácné 1/10 000 až < 1/1 000 Velmi vzácné < 1/10 000 Infekce a zamoření Časté: bronchitida, pneumonie, infekce horních cest dýchacích, infekce močového traktu Poruchy krve a lymfatického systému Časté: anémie Vzácné: trombocytopenie Velmi vzácné: leukopenie Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: hypersenzitivita (alergické reakce) 7/12
Poruchy metabolismu a výživy Časté: zvýšení hmotnosti, hypercholesterolémie, narušení kontroly krevního cukru (hyperglykémie, hypoglykémie) u pacientů s preexistujícím diabetes mellitus Psychické poruchy Časté: deprese, depresivní nálady Méně časté: poruchy spánku Poruchy nervového systému Velmi časté: závrať, bolest hlavy Méně časté: presynkopa, synkopa, parestézie Poruchy oka Časté: poruchy zraku, snížení tvorby slz (suché oči), podráždění očí Srdeční poruchy Velmi časté: srdeční selhání Časté: bradykardie, edém, hypervolémie, přetížení tekutinou Méně časté: AV blok, angina pectoris Cévní poruchy Velmi časté: hypotenze Časté: ortostatická hypotenze, poruchy periferní cirkulace (studené končetiny, periferní cévní onemocnění, zhoršení intermitentních klaudikací a Raynaudova onemocnění) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: dyspnoe, plicní edém, astma (u predisponovaných pacientů) Vzácné: nosní kongesce Gastrointestinální poruchy Časté: nausea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha. Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: zvýšení sérových transamináz (ALT, AST, GGT) Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: kožní reakce (např. alergická vyrážka, dermatitida, kopřivka, svědění, kožní léze podobné lupénce a lichen planus), alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: bolest končetin Poruchy ledvin a močových cest Časté: renální selhání a renální funkční abnormality u pacientů s difúzním cévním onemocněním a/nebo sníženou funkcí ledvin, potíže s močením Velmi vzácné: inkontinence u žen Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: erektilní dysfunkce. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: asténie (únava) Časté: bolest 8/12
(c) Popis vybraných nežádoucích účinků Závratě, synkopy, bolest hlavy a asténie jsou obvykle mírné a pravděpodobně se objeví na počátku léčby. U pacientů s kongestivním chronickým srdečním selháním se může během titrace dávky carvedilolu vyskytnout zhoršení srdečního selhání a retence tekutiny (viz bod 4.4.). Srdeční selhání je často hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených placebem i carvedilolem (14,5 % a 15,4 %, u pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu). Reverzibilní zhoršení renální funkce bylo pozorováno při léčbě carvedilolem u pacientů s chronickým srdečním selháním a nízkým krevním tlakem, ischemickou chorobou srdeční a difúzním cévním onemocněním a/nebo sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.4.). Díky působení třídy betablokátorů je také možné, že se projeví i skrytý diabetes, zatímco manifestní diabetes a regulace glukózy v krvi se mohou zhoršit. U žen může karvedilol způsobit močovou inkontinenci, která se vyřeší po ukončení léčby. 4.9. Předávkování Příznaky. Předávkování může způsobit závažnou hypotenzi, bradykardii, srdeční selhání, kardiogenní šok a srdeční zástavu. Mohou se rovněž vyskytnout respirační problémy, bronchospasmus, zvracení, snížené vědomí a křeče. Léčba. Kromě obvyklé léčby musí být monitorovány vitální funkce a v případě potřeby je nutná jejich korekce na jednotce intenzívní péče. Je možné provést následující podpůrná opatření: Atropin: 0,5-2 mg intravenózně (léčba těžké bradykardie). K podpoře ventrikulární činnosti je doporučováno intravenózní podání glukagonu nebo sympatomimetik. Glukagon: zpočátku 1-10 mg intravenózně, v případě potřeby následuje pomalá infuze o rychlosti 2-5 mg/h (podpora kardiovaskulárních funkcí). Sympatomimetika podle účinnosti a hmotnosti pacienta: dobutamin, isoprenalin nebo adrenalin. Pokud je potřebný pozitivně inotropní účinek, je třeba uvážit inhibitory fosfodiesterázy (PDE). Pokud je dominantním příznakem předávkování periferní vasodilatace, je třeba podat pacientovi noradrenalin nebo etilefrin. Krevní oběh pacienta musí být nepřetržitě sledován. Pokud má pacient bradykardii, která neodpovídá na farmakologickou léčbu, musí se zahájit kardiostimulace. Bronchospasmus se léčí beta-sympatomimetiky (ve formě aerosolu nebo intravenózně, pokud účinek aerosolu není odpovídající) nebo aminofylinem podaným intravenózně pomalou injekcí nebo infuzí. Pokud má pacient křeče, podává se diazepam nebo klonazepam ve formě pomalé intravenózní injekce. Carvedilol má vysokou vazbu na proteiny. Proto jej nelze eliminovat dialýzou. Důležité! Při těžkém předávkování s šokem musí podpůrná léčba pokračovat po dostatečně dlouhou dobu, např. až do stabilizace stavu pacienta, protože eliminace a redistribuce carvedilolu bude pravděpodobně pomalejší než za normálních okolností. Délka léčby antidoty závisí na závažnosti předávkování, podpůrná léčba musí pokračovat až do stabilizace pacienta. 9/12
5. FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: alfa- a betablokátory ATC kód: C07A G02 Carvedilol je neselektivní betablokátor s vasodilatačními účinky, který snižuje periferní cévní odpor selektivní blokádou receptorů alfa 1 a suprimuje systém renin-angiotensin neselektivní blokádou receptorů beta. Plasmatická reninová aktivita je snížena a retence tekutin je vzácná. Carvedilol nemá vnitřní sympatomimetickou aktivitu (ISA). Stejně jako propranolol má stabilizační účinek na membrány. Carvedilol je racemát dvou stereoisomerů. Na zvířecích modelech bylo zjištěno, že oba enantiomery blokují alfa-adrenergní receptory. Neselektivní blokáda adrenoceptorů beta 1 a beta 2 je přičítána zejména enantiomeru S(-). Studie in vitro na několika typech lidských buněk a in vivo na zvířatech prokázaly antioxidační vlastnosti carvedilolu a jeho metabolitů. U pacientů s hypertenzí není snížení krevního tlaku spojeno se současným zvýšením periferní rezistence, ke kterému dochází u čistých betablokátorů. Srdeční frekvence je mírně snížena. Tepový objem zůstává nezměněn. Průtok krve ledvinami, renální funkce a periferní krevní průtok zůstávají v normě, proto jsou jen vzácně pozorovány chladné končetiny, které jsou časté u betablokátorů. U pacientů s hypertenzí carvedilol zvyšuje plasmatické koncentrace norepinefrinu. Při dlouhodobé léčbě pacientů s anginou pectoris bylo zjištěno, že carvedilol má antiischemický účinek a zmírňuje bolest. Hemodynamické studie prokázaly, že carvedilol snižuje komorové předtížení a dotížení (preload, afterload). U pacientů s dysfunkcí levé komory nebo kongestivním srdečním selháním měl carvedilol příznivý účinek na hemodynamiku, ejekční frakci a rozměry levé komory. Carvedilol nemá negativní účinek na profil sérových lipidů ani na elektrolyty. Poměr HDL (highdensity lipoproteins) a LDL (low-density lipoproteins) zůstává normální. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Obecný popis. Absolutní biodostupnost perorálně podávaného carvedilolu je přibližně 25%. Plasmatické koncentrace vrcholí přibližně za 1 hodinu po podání. Mezi dávkou a plasmatickými koncentracemi existuje lineární korelace. U pacientů s pomalou hydroxylací debrisochinu jsou plasmatické koncentrace carvedilolu zvýšeny dvoj až trojnásobně oproti pacientům s rychlou metabolizací. Potrava nemá vliv na biodostupnost látky, dosažení maximální plasmatické koncentrace je však opožděno. Carvedilol je vysoce lipofilní sloučenina. Přibližně 98 % až 99 % carvedilolu se váže na plasmatické proteiny. Distribuční objem je přibližně 2 l/kg. Efekt prvního průchodu po podání per os je přibližně 60-75 %. Průměrný poločas eliminace carvedilolu je 6 až 10 hodin. Plasmatická clearance je přibližně 590 ml/min. Přípravek je eliminován převážně žlučí. Primární cestou exkrece carvedilolu je stolice. Menší část je eliminována ledvinami ve formě metabolitů. Carvedilol je rozsáhle metabolizován na různé metabolity, které jsou eliminovány převážně žlučí. Carvedilol je metabolizován v játrech převážně oxidací aromatického jádra a glukuronidací. Demetylací a hydroxylací na fenolovém jádře vznikají tři aktivní metabolity s betablokačním účinkem. V porovnání s carvedilolem mají tyto tři aktivní metabolity slabý vasodilatační účinek. Jak prokázaly preklinické studie, 4 -hydroxyfenolmetabolit má betablokační účinek 13krát silnější než carvedilol. Koncentrace metabolitů u lidí jsou však přibližně 10krát nižší než koncentrace carvedilolu. Dva z hydroxykarbazolových metabolitů carvedilolu jsou silnými antioxidanty, 30-80krát silnějšími než carvedilol. 10/12
Vlastnosti při použití u pacienta. Farmakokinetika carvedilolu je ovlivněna věkem, plasmatické koncentrace carvedilolu jsou přibližně o 50 % vyšší u starších pacientů v porovnání s mladšími osobami. Ve studii byla biodostupnost carvedilolu u pacientů s jaterní cirhózou čtyřikrát vyšší, maximální plasmatická koncentrace přibližně pětkrát vyšší a distribuční objem třikrát vyšší než u zdravých osob. U některých pacientů s hypertenzí a renální insuficiencí středního (kreatininová clearance 20-30 ml/min) až těžkého (kreatininová clearance < 20 ml/min) stupně byl pozorován vzestup plasmatických koncentrací carvedilolu přibližně o 40-55 % v porovnání s pacienty s normální renální funkcí. Výsledky však byly velmi proměnlivé. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie na myších a potkanech nezjistily karcinogenní potenciál carvedilolu při dávkách 75 mg/kg a 200 mg/kg (38-100krát vyšší než maximální denní dávka u lidí). Ve studiích na savcích a jiných živočiších in vitro nebo in vivo nebyl zjištěn žádný mutagenní potenciál carvedilolu. Při podávání vysokých dávek carvedilolu březím potkanům ( 200 mg/kg = 100násobek maximální denní dávky u lidí) byly pozorovány nežádoucí účinky na těhotenství a fertilitu. Fyzický růst a vývoj plodu byly při dávkách 60 mg/kg ( 30násobek maximální denní dávky u lidí) zpožděny. Byla pozorována embryotoxicita (zvýšená mortalita po implantaci embrya), ani u potkanů ani u králíků však nebyly při dávkách 200 mg/kg a 75 mg/kg pozorovány deformace (38-100násobek maximální denní dávky u lidí). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy Povidon Krospovidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Červený oxid železitý E172 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5. Druh obalu a velikost balení Bílé neprůhledné PVC/PVdC aluminiové blistry. Velikost balení: 14, 28, 30, 50, 56 a 100 tablet. Klinické balení 50 a100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 11/12
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 58/153/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 18.5.2005 / 30.7.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.7.2011 12/12