sp.zn.sukls13021/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU HALIXOL 30 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje ambroxoli hydrochloridum 30 mg. Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy (84 mg v jedné tabletě) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, na jedné straně s půlicí rýhou a na druhé straně s vyraženým nápisem E nad 231. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Sekretolytická léčba akutních a chronických obstrukčních onemocnění dýchacího ústrojí spojených s tvorbou nadměrně viskózního hlenu, například astma bronchiale, bronchitida, bronchiektázie. Přípravek je určen k léčbě dospělých a dětí starších 5 let. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí a děti nad 12 let: Doporučená dávka podávaná první 2-3 dny léčby je třikrát denně 30 mg (3x1 tableta), v dalších dnech je dávka obvykle snížena na 2x30 mg (2x1 tableta) nebo 3x15 mg (3x1/2 tablety). Děti ve věku 5-12 let: dvakrát až třikrát denně 15 mg (2-3x1/2 tablety). Pacienti s onemocněním ledvin nebo jater: U pacientů s poškozenou funkcí jater nebo ledvin není nutná úprava dávkování. Způsob podání Tablety by měly být užívány po jídle a s velkým množstvím tekutin. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Halixol 30 mg je kontraindikován v případě vzácných vrozených onemocnění, při nichž nemohou být užívány některé pomocné látky (viz bod 4.4). Strana 1 (celkem 6)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při podání je třeba vzít v úvahu možnost případné reakce z přecitlivělosti. Přípravek by měl být podáván s opatrností při porušené bronchomotorice a větším nahromadění hlenu, z důvodů jeho městnání. Vyskytla se velmi vzácná hlášení těžkých kožních lézí jako Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (TEN) v časové souvislosti s podáním léků usnadňujících vykašlávání, jako je např. ambroxol-hydrochlorid. Většinou je bylo možno vysvětlit závažností základního onemocnění a/nebo souběžnou medikací. Navíc během časné fáze Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy mohou pacienti nejprve trpět nespecifickými prodromálními příznaky chřipky, jako je například horečka, bolesti těla, rhinitida, kašel a bolesti v krku. V důsledku pomýlení těmito nespecifickými prodromálními příznaky chřipky nelze vyloučit, že je zahájena symptomatická léčba kašle a nachlazení. Z tohoto důvodu, pokud se objeví nové kožní nebo slizniční léze, je třeba ihned vyhledat lékaře a preventivně vysadit léčbu ambroxol-hydrochloridem. V případě poškození funkce ledvin nebo těžké hepatopatie může být Halixol 30 mg užíván pouze po konzultaci s lékařem. Stejně tak jako u ostatních přípravků, které jsou metabolizovány v játrech a následně eliminovány ledvinami, lze u těžké renální nedostatečnosti očekávat kumulaci metabolitů ambroxolu vytvořených v játrech. Poměr rizika ku prospěchu léčby je třeba zvážit u pacientů s vředovou chorobou gastrointestinálního traktu. Halixol obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při podání přípravku Halixol 30 mg v kombinaci s některými antibiotiky, jako amoxicilin, cefuroxim, doxycyklin nebo erytromycin, podporuje ambroxol jejich průnik do bronchiálního sekretu. Současně s přípravkem Halixol 30 mg se nedoporučuje podávat antitusika, např. kodein, protože by mohla bránit odstranění hlenu rozpuštěného ambroxolem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Ambroxol-hydrochlorid prochází placentární bariérou. Studie na zvířatech nenasvědčují přímým nebo nepřímým škodlivým účinkům, pokud se týká těhotenství, vývoje embrya a plodu, porodu nebo postnatálního vývoje. Rozsáhlé klinické zkušenosti po 28. týdnu těhotenství neodhalily žádný důkaz škodlivých účinků pro plod. Přesto by měly být dodržovány obecné zásady užívání léků během těhotenství. Zvláště v 1. trimestru není užívání přípravku Halixol 30 mg doporučeno. Kojení Ambroxol-hydrochlorid přechází do mateřského mléka. Ačkoli se u kojených dětí nežádoucí účinky neočekávají, podávání přípravků Halixol 30 mg se u kojících matek nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neexistuje žádný důkaz o vlivu přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Studie hodnotící účinky na schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Četnost nežádoucích účinků podle konvence MedDRA: Strana 2 (celkem 6)
velmi časté 1/10; časté 1/100 až <1/10; méně časté 1/1 000 až <1/100; vzácné 1/10 000 až <1/1 000; velmi vzácné <1/10 000; není známo z dostupných údajů nelze určit Poruchy imunitního systému není známo: hypersenzitivita, anafylaktické reakce včetně anafylaktického šoku Gastrointestinální poruchy časté: nauzea méně časté: průjem, zvracení, dyspepsie, bolesti břicha Poruchy kůže a podkožní tkáně vzácné: vyrážka, kopřivka není známo: angioedém, pruritus Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Akutní předávkování se může projevit těmito příznaky: nauzea, zvracení, průjem nebo jiné gastrointestinální poruchy. Pomoci může vyvolané zvracení, příjem tekutin (čaj, mléko). Výplach žaludku by měl být proveden do 1-2 hodin po požití. Doporučuje se živočišné uhlí a symptomatická léčba. Doporučuje se stálé monitorování krevního oběhu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Expektorancia, kromě kombinací s antitusiky, mukolytika. ATC kód: R05CB06. Léčivá látka přípravku Halixol 30 mg, ambroxol, je metabolitem bromhexinu. Patří do skupiny mukolytik s benzylaminovou strukturou. Mechanismus účinku Ambroxol zvyšuje tvorbu lysozomů a zvyšuje též aktivitu hydrolytických enzymů v buňkách produkujících hlen, tím usnadňuje rozložení vláken z kyselých mukopolysacharidů v bronchiálním hlenu. Současně dochází k tvorbě méně vazkého hlenu v důsledku stimulace slizničních adenocytů. U zánětlivých respiračních onemocnění zvyšuje ambroxol produkci surfaktantu. Ambroxol stimuluje činnost řasinek, což vede ke zlepšení slizničního transportu. Strana 3 (celkem 6)
Na modelu králičího oka byl pozorován lokální anestetický účinek ambroxol-hydrochloridu, který může být vysvětlen schopností blokovat sodíkový kanál. In vitro bylo prokázáno, že ambroxolhydrochlorid blokuje neuronální sodíkové kanály; vazba byla reverzibilní a závislá na koncentraci. In vitro bylo zjištěno, že ambroxol-hydrochlorid významně snižuje uvolňování cytokinů z mononukleárních a polymorfonukleárních buněk v krvi, ale také vázaných ve tkáních. V klinických studiích u pacientů s bolestí v krku došlo k významnému snížení bolesti v hltanu a jeho zarudnutí. Tyto farmakologické vlastnosti odpovídají pozorováním v klinických studiích při léčbě symptomů horního respiračního traktu ambroxol-hydrochloridem, kdy dochází po inhalaci k rychlé úlevě od bolesti a s ní spojených potíží v oblasti uší, nosu a průdušnice. Podávání ambroxol-hydrochloridu společně s antibiotiky (amoxicilin, cefuroxim, erythromycin) vede ke zvýšení koncentrace antibiotik v bronchopulmonálním sekretu a ve sputu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Ambroxol je téměř zcela absorbován z trávicího traktu. Při prvním průchodu játry je významně metabolizován. Zjištěná absolutní biologická dostupnost po podání tablety 30 mg byla 79 %. Distribuce Ambroxol-hydrochlorid je rychle a dobře distribuován z krve do tkání, nejvyšší koncentrace je dosahováno v plicní tkáni. Distribuční objem po perorálním podání byl odhadnut na 552 l. Při dávkování v terapeutickém rozmezí je vazba na plazmatické proteiny přibližně 90 %. Biotransformace Přibližně 30 % perorálně podané dávky je eliminováno během prvního průchodu játry (first pass effect). Jinak je ambroxol-hydrochlorid primárně metabolizován v játrech glukuronidací a částečně štěpením na dibrom-anthranilovou kyselinu (přibližně 10 % dávky) vedle některých dalších méně významných metabolitů. Studie na lidských jaterních mikrozomech ukázaly, že za metabolismus ambroxol-hydrochloridu na dibrom-anthranilovou kyselinu je odpovědný CYP3A4. Eliminace Během 3 dnů perorálního podávání se přibližně 6 % dávky nalézá ve volné formě, zatímco přibližně 26 % dávky lze zjistit v konjugované formě v moči. Ambroxol-hydrochlorid je vylučován s terminálním biologickým poločasem přibližně 10 hodin. Celková clearance je v rozsahu 660 ml/min, s renální clearance vypočtenou přibližně na 8 % celkové clearance. Pokusy na zvířatech ukázaly, že po průchodu ambroxolu placentou by byly fetální plazmatické hladiny 2-4x vyšší než u matky. Ambroxol lze rovněž detekovat v mateřském mléce a v cerebrospinálním moku. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů U pacientů s poruchou funkce jater je vylučování ambroxol-hydrochloridu sníženo, což má za následek přibližně 1,3 až 2krát vyšší plazmatické hladiny. Díky širokému terapeutickému rozmezí není nutná úprava dávek ambroxol-hydrochloridu. Jiné Nebylo zjištěno, že by věk a pohlaví ovlivňovaly farmakokinetiku ambroxol-hydrochloridu v klinicky významném rozsahu, takže není nutné upravovat režim dávkování. Nebylo zjištěno, že by příjem potravy ovlivňoval biologickou dostupnost ambroxol-hydrochloridu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxikologické studie neukázaly žádné mutagenní, karcinogenní nebo teratogenní účinky. Strana 4 (celkem 6)
a) Toxicita při jednorázovém podání (hodnoty LD 50 ) druh i.v. (mg/kg) i.p. (mg/kg) p.o. (mg/kg) myš 138 (122-155) 286 (239-300) 2720 (2266-3264) laboratorní potkan - 380 (330-437) 13400 (12700-14200) morče - 280 (224-350) 1180 (887-1569) b) Toxicita při opakovaném podání Ambroxol byl opakovaně podáván laboratorním potkanům. U samců a samic, kteří dostávali 1250 a 2500 mg/kg, došlo ke snížení tělesné hmotnosti nebo ke snížení přírůstku hmotnosti. Celkové příznaky byly: ataxie, epifora, zhrubělá srst a alopecie. Ve skupině dostávající 2500 mg/kg uhynulo 10 samic z 15 zvířat a 10 samců z 15 zvířat. Hematologické vyšetření zvířat, která dostávala 2500 mg/kg ukázalo snížení počtu erytrocytů. Bylo možno pozorovat zvýšení hmotnosti jater. To je připisováno funkční adaptaci jater, protože ambroxol aktivuje systém jaterních mikrozomálních enzymů. Zánětlivé léze na plicích a degenerativní změny na epitelu renálních tubulů se vyskytly pouze ve skupině dostávající více než 1250 mg/kg. Na základě výše uvedených zjištění byla denní dávka ambroxolu 250 mg/kg při perorálním podávání po dobu 3 měsíců považována za netoxickou. c) Reprodukční toxicita Dávka 1500 mg/kg vedla ke snížení přírůstku hmotnosti u potkanů obou pohlaví. U žádného pohlaví nedošlo ke změně chování při páření ani ke změně fertility. Nebyl pozorován žádný vliv ambroxolu na corpus luteum, množství mláďat v jednom vrhu, hmotnost plodu, fetální mortalitu a pohlaví mláďat, žádné vnější či vnitřní abnormality ani abnormality skeletu. Proto byla v tomto pokusu považována dávka 500 mg/kg za netoxickou. d) Teratogenní potenciál Studie teratogenního potenciálu byly provedeny u laboratorních potkanů a králíků během období organogeneze; byly užity perorální dávky 0,8, 500 a 3000 mg/kg u potkanů a 0,8; 40 a 200 mg/kg u králíků. Po podání dávek až do 500 mg/kg u potkanů a 40 mg/kg u králíků nebyl nalezen žádný důkaz teratogeneze. Po podání nejvyšších dávek (3000 mg/kg u potkanů; 200 mg/kg u králíků) byly přítomny toxické projevy u samic (matek). V těchto studiích nebyl ambroxol teratogenní. e) Studie peri- a postnatálního období Dávka 500 a 1500 mg/kg významně snížila tělesnou hmotnost matek a jejich příjem potravy. Při dávce 1500 mg/kg došlo ke snížení přežívání a zpomalení průměrné rychlosti odstavení. Na základě těchto výsledků je u laboratorních potkanů považována dávka 50 mg/kg za netoxickou. f) Mutagenní a karcinogenní potenciál V příslušných testech (Amesův test a mikronukleový test) nebyl zaznamenán žádný mutagenní účinek ambroxolu. Studie prováděné s ambroxolem na myších a potkanech neodhalily žádný karcinogenní potenciál. h) Tolerance při perorálním podání Na chování koček nemělo podání ambroxolu v dávce 10 mg/kg žádný vliv. 15 minut po podání vyvolalo 20 mg/kg zvracení u jedné ze tří koček, u všech zvířat došlo ke snížení spontánní motorické aktivity. Po podání 40 a 80 mg/kg se objevilo dávení, zvýšená salivace a zvracení. Chování všech zvířat se za 2 hodiny od zahájení pokusu neodchylovalo od normálu. U psů nevyvolalo podání ambroxolu v dávkách 20, 40 a 80 mg/kg žádné změny v chování. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Strana 5 (celkem 6)
Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu, povidon K-30, magnesium-stearát. 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 5 let. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a obsah balení 20 tablet v PVC/Al blistru, krabička. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EGIS PHARMACEUTICALS PLC 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38. MAĎARSKO 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 52/625/99-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 22.9.1999 Datum posledního prodloužení registrace: 10.2.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 8.4.2014 Strana 6 (celkem 6)