1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Tri-Regol 21+7, obalené tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ I. - růžové tablety (6 v jednom blistru) Ethinylestradiolum 30 mikrogramů, levonorgestrelum 50 mikrogramů v jedné obalené tabletě o 90 mg. II. - bílé tablety (5 v jednom blistru): Ethinylestradiolum 40 mikrogramů, levonorgestrelum 75 mikrogramů v jedné obalené tabletě o 90 mg. III. - okrové tablety (10 v jednom blistru) Ethinylestradiolum 30 mikrogramů, levonorgestrelum 125 mikrogramů v jedné obalené tabletě o 90 mg. IV. - hnědé tablety - placebo (7 v jednom blistru) Ferrum (II)-fumarát 76,05 mg v jedné obalené tabletě. Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy a sacharosa. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Obalená tableta. Popis přípravku: 6 růžových, 5 bílých, 10 okrových a 7 hnědých lesklých, bikonvexních, kulatých obalených tablet. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Perorální hormonální antikoncepce. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Jak se přípravek Tri-Regol 21+7 užívá Tablety se užívají perorálně v pořadí označeném na blistru přibližně ve stejnou denní dobu a dle potřeby se zapíjejí vodou. Užívá se jedna tableta denně po dobu 28 po sobě následujících dnů. Užívání z dalšího blistru začíná následující den po užití poslední tablety z předchozího blistru. Krvácení obvykle začíná 2. nebo 3. den po užití poslední tablety obsahující hormony (okrové tablety) a nemusí přestat do začátku užívání následujícího blistru. Jak začít užívat přípravek Tri-Regol 21+7 Pokud v předchozím měsíci nebyla užívána hormonální antikoncepce ( 1/(
Užívání začíná první den přirozeného menstruačního cyklu ženy (tj. první den menstruačního krvácení). Užívání je možné zahájit také 2.-5. den cyklu, ale v tomto případě se doporučuje během prvních 7 dnů cyklu používat navíc bariérovou metodu kontracepce. Přechod z jiného kombinovaného hormonálního kontraceptiva (kombinované antikoncepční tablety, vaginální kroužek, transdermální náplast) S podáváním tablet přípravku Tri-Regol 21+7 se začíná bezprostředně další den po užití poslední aktivní tablety předcházejícího kontraceptiva (nebo po odstranění náplasti nebo vaginálního kroužku), nebo nejpozději následující den po pravidelném intervalu bez užívání tablet (nebo následující den po využívání placeba, po odstranění náplasti nebo kroužku) předcházející kontracepční metody. Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (minipilulka, injekce, implantát) Žena může nahradit minipilulku kterýkoli den (implantát v den, kdy byl odstraněn; injekci v den, kdy se měla aplikovat další injekce). V kterémkoli z těchto případů se doporučuje použít navíc doplňkovou bariérovou metodu kontracepce v průběhu prvních sedmi dnů užívání tablet. Po potratu v prvním trimestru těhotenství Užívání tablet lze zahájit ihned, v takovém případě není nutné zabezpečit další kontracepční opatření. Po potratu nebo porodu ve druhém trimestru těhotenství Kojící ženy viz bod 4.6. Po potratu nebo porodu ve druhém trimestru se vzhledem k zvýšenému riziku tromboembolie v poporodním období doporučuje zahájit užívání 21.-28. den. Pokud se zahájí užívání později, v průběhu prvních sedmi dnů se doporučuje navíc používat bariérovou metodu kontracepce. V případě, že došlo k pohlavnímu styku před zahájením užívání, je třeba vyloučit těhotenství nebo vyčkat na první menstruační krvácení. Vynechání tablet Je-li užití tablety opožděno o méně než 12 hodin, není nutné použít další doplňkovou metodu kontracepce. Další tablety se dále užívají ve stanovenou obvyklou dobu. Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Další postup se pak řídí podle dvou základních pravidel: - užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů. - je třeba 7 dní nepřerušeného užívání tablet k dosažení odpovídající suprese hypothalamohypofyzo-ovariální osy. Pro běžnou praxi lze tedy doporučit následující pravidla: 1. týden Poslední vynechaná tableta se musí užít okamžitě, jakmile si to žena uvědomí, i kdyby to znamenalo užít dvě tablety najednou. Následně pokračuje v užívání tablet tak, jak byla zvyklá v obvyklou denní dobu. Dále je třeba používat po dobu následujících sedmi dnů navíc bariérovou metodu kontracepce, například kondom. Pokud došlo v předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba zvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže k intervalu užívání tablet bez hormonu, tím větší je riziko otěhotnění. 2. týden Poslední vynechaná tableta se musí užít okamžitě, jakmile si to žena uvědomí, i kdyby to znamenalo užít dvě tablety najednou. Následně pokračuje v užívání tablet tak, jak byla zvyklá v obvyklou denní dobu. Za předpokladu, že žena užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další kontracepční opatření nejsou nutná. Ale v případě, že se tak nestalo nebo byla vynechána více než 1 tableta, je třeba doporučit kromě pravidelného užívání tablet i další kontracepční opatření po dobu 7 dnů. 3. týden ( 2/(
Riziko selhání kontracepce je bezprostřední vzhledem k nadcházejícímu intervalu užívání tablet bez hormonu. Přesto však není potřebné použít další kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila žena všechny tablety správně. Pokud to není tento případ, doporučuje se postupovat podle níže uvedeného schématu a současně po dobu 7 dnů zajistit další kontracepční metodu. Žena musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Užívání z následujícího blistru pak zahájí okamžitě po využívání poslední tablety obsahující hormon z předchozího blistru, tzn. bez intervalu, kdy se užívají tablety bez hormonu. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo intermenstruačnímu krvácení. Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním intervalu užívání tablet bez hormonu, je třeba zvážit možnost těhotenství. Toto pravidlo neplatí v případě, kdy žena zapomene užít hnědé tablety. Tyto tablety neobsahují žádné hormony. Postup v případě gastrointestinálních obtíží V případě závažných gastrointestinálních obtíží nemusí dojít k úplnému vstřebání a je třeba užít další kontracepční opatření. Dojde-li do 3-4 hodin po užití tablety ke zvracení nebo závažnému průjmu, má žena postupovat jako v případě vynechání tablet. Jak posunout nebo oddálit krvácení Pro oddálení menstruačního krvácení má žena pokračovat s užíváním deseti okrových tablet z druhého blistru přípravku Tri-Regol 21+7 bez dodržení intervalu užívání tablet bez hormonu (hnědé tablety). Pokud chce žena oddálit krvácení o víc než 10 dní, musí užít balení monofázického kontraceptiva se stejným nebo vyšším obsahem progesteronu. Po dosažení žádaného oddálení se může obnovit pravidelné užívání přípravku Tri-Regol 21+7 po sedmidenním intervalu užívání tablet bez hormonu (intervalu bez užívání tablet). Pro posunutí menstruace na jiný den v týdnu se doporučuje zkrátit následný interval užívání tablet bez hormonů o tolik dní, o kolik je třeba. Čím kratší je interval užívání tablet bez hormonu, tím větší je riziko, že nenastane krvácení z vysazení a objeví se krvácení nebo špinění v průběhu užívání druhého blistru. Je důležité zdůraznit, že se interval užívání tablet bez hormonu nesmí prodlužovat. Způsob podání Perorální podání. 4.3 Kontraindikace Kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) nelze užívat, je-li u pacientky diagnostikován některý z níže uvedených stavů. Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání COC, užívání přípravku je třeba okamžitě ukončit. Venózní trombóza v současnosti nebo v anamnéze (hluboká venózní trombóza, plicní embolie). Arteriální trombóza v současnosti nebo v anamnéze (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stavy (např. angina pectoris a tranzitorní ischemická ataka). Prodromy trombózy v současnosti nebo v anamnéze (například tranzitorní ischemická ataka, angina pectoris). Cerebrovaskulární příhoda v současnosti nebo v anamnéze. Přítomnost více rizikových faktorů pro vznik venózní nebo arteriální trombózy může znamenat kontraindikaci (viz bod 4.4). ( 3/(
Těhotenství nebo podezření na ně (viz bod 4.6). Těžká hypertenze. Migréna s fokálními neurologickými příznaky v anamnéze. Diabetes mellitus s postižením cév. Těžké jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot jaterních funkcí k normálu. Postižení zraku cévního původu. Tumor jater aktuální nebo v anamnéze (benigní či maligní). Známé nebo suspektní malignity (např. pohlavních orgánů nebo prsů) ovlivněné pohlavními steroidy. - Vaginální krvácení, jehož příčina nebyla objasněna. Hypersenzitivita na léčivé látky levonorgestrel, ethinylestradiol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Varování Je-li přítomen některý ze stavů nebo rizikových faktorů zmíněných níže, je třeba zvážit přínos kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC) ve srovnání s možným rizikem vyplývajícím z jeho užívání u každé ženy zvlášť a tato rizika s ní prohovořit dříve, než se rozhodne přípravek užívat. Dojde-li ke zhoršení, nové exacerbaci nebo prvnímu projevu některého z těchto stavů nebo rizikových faktorů během užívání, žena musí kontaktovat lékaře. Lékař pak musí rozhodnout, má-li být užívání přerušeno. Cirkulační poruchy Epidemiologické studie prokázaly, že výskyt venózních tromboembolických příhod (VTE) u uživatelek perorálních kontraceptiv s nízkou dávkou estrogenu (< 50 µg ethinylestradiolu) se pohybuje od 20 do 40 případů na 100 tisíc žen, které užívají kontraceptiva jeden rok. Toto riziko odhadu se liší v závislosti na progestinu. Pro srovnání u žen, které přípravky neužívají, je riziko 5 až 10 případů na 100 tisíc žen za jeden rok. Užívání jakékoli kombinované perorální kontracepce s sebou nese zvýšené riziko venózních tromboembolických příhod (VTE) ve srovnání se ženami, které perorální kontracepci neužívají. Zvýšené riziko VTE je nejvyšší u žen v průběhu prvního roku užívání kombinované perorální kontracepce. Toto zvýšené riziko je menší než riziko VTE v těhotenství, kdy se odhaduje ve výši asi 60 případů na 100 000 těhotenství. 1-2 % případů VTE končí fatálně. Celkové absolutní riziko výskytu (incidence) VTE u kombinovaných přípravků perorální kontracepce s levonorgestrelem obsahující 30 µg ethinylestradiolu, je přibližně 20 případů na 100 tisíc žen za jeden rok. Epidemiologické studie prokázaly souvislost mezi užíváním COC a zvýšeným rizikem vzniku infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky a mozkové příhody. Velmi vzácně byl u uživatelek antikoncepčních tablet hlášen výskyt trombózy v jiných cévách, např. v jaterních, mezentrických, renálních a retinálních. Neexistuje však shoda na tom, zda je výskyt těchto příhod spojen s užíváním hormonální antikoncepce. Symptomy venózních nebo arteriálních trombotických/tromboembolických příhod nebo cerebrovaskulárních příhod mohou zahrnovat: nezvyklou unilaterální bolest nohou a/nebo otok; náhlou silnou bolest na hrudníku, bez ohledu na to, zda vyzařuje nebo nevyzařuje do levé paže; náhlou dušnost; náhlý záchvat kašle; závrať; ( 4/(
kolaps s fokálními záchvaty nebo bez nich; slabost nebo velmi výrazné ochromení náhle postihující jednu stranu nebo jednu část těla; motorické poruchy; akutní bolest břicha. Riziko venózních tromboembolických komplikací u uživatelek COC se dále zvyšuje s následujícími rizikovými faktory: vyšší věk; pozitivní rodinná anamnéza (venózní tromboembolie u sourozenců nebo rodičů v relativně mladém věku). Pokud je dědičná predispozice, měla by být žena doporučena ke specialistovi, než se rozhodne užívat jakékoli COC. delší imobilizace, velký chirurgický výkon, jakýkoli chirurgický výkon na dolních končetinách nebo rozsáhlé poranění. V těchto případech je vhodné přerušit užívání antikoncepčních tablet (v případě plánované operace nejméně čtyři týdny předem) a užívání znovu zahájit až dva týdny po úplném zotavení. obezita (BMI > 30 kg/m 2 ); neexistuje shoda ohledně možné role křečových žil a povrchové tromboflebitidy u vzniku nebo progrese venózní trombózy. Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulárních příhod u uživatelek COC se dále zvyšuje s následujícími rizikovými faktory: vyšší věk; kouření (ženám ve věku nad 35 let, které chtějí COC užívat, je třeba důrazně doporučit, aby přestaly kouřit); dyslipoproteinemie; hypertenze; migréna; onemocnění srdečních chlopní; fibrilace síní; Je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko tromboembolie v šestinedělí (viz bod 4.6). Ostatní zdravotní stavy, které jsou spojovány s nežádoucími cévními příhodami, zahrnují: diabetes mellitus, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anémie. Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během užívání COC (může se jednat o prodromální příznaky cévní mozkové příhody) může být důvodem k okamžitému přerušení užívání COC. Biochemické faktory, které mohou upozorňovat na hereditární nebo získanou predispozici k venózní nebo arteriální trombóze jsou aktivovaný protein C (APC) rezistence, hyperhomocysteinemie, deficit antitrombinu III, deficit proteinu C a proteinu S a antifosfolipidové protilátky (anticardiolipin, lupus anticoagulant). Nádory V některých epidemiologických studiích bylo zaznamenáno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla při dlouhodobém užívání COC, ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tato zjištění přičíst vlivu dalších faktorů, jako je sexuální chování a lidský papilloma virus (HPV). ( 5/(
Meta-analýza z 54 epidemiologických studií ukázala, že existuje mírně zvýšené relativní riziko (RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Zvýšené riziko může být způsobeno časnější diagnózou karcinomu prsu u uživatelek COC, biologickými účinky COC nebo kombinací obojího. Rakovina prsu diagnostikovaná u dlouhodobých uživatelek bývá klinicky méně pokročilá, než diagnostikovaná u těch, které antikoncepci nikdy neužívaly. Ve vzácných případech byly u žen užívajících COC zaznamenány benigní a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech tyto tumory vedly k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Možnost jaterního tumoru je třeba brát v úvahu při diferenciální diagnostice žen užívajících COC, které uvádějí závažnou bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení. Ostatní stavy Ženy s hypertriglyceridemií nebo které ji mají v rodinné anamnéze, mohou mít zvýšené riziko pankreatitidy při používání COC. Přestože malé zvýšení krevního tlaku bylo pozorováno u mnoha žen užívajících COC, klinicky významný vzestup je vzácný. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno okamžité přerušení užívání COC. Pokud během užívání COC u preexistující hypertenze, nereagují konstantně zvýšené hodnoty krevního tlaku adekvátně na antihypertenzní léčbu, nebo dochází k signifikantnímu vzestupu krevního tlaku, COC musí být vysazena. Pokud je to vhodné, může být užívání COC opět zahájeno, pokud se antihypertenzní terapií dosáhne normotenzních hodnot krevního tlaku. O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti s těhotenstvím nebo s užíváním COC, ale průkaz souvislosti s užíváním COC je nepřesvědčivý: žloutenka a/nebo svědění související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou. U žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat či zhoršit příznaky angioedému. Přerušení užívání COC může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí na dobu, než se hodnoty jaterních funkcí vrátí k normě. Také recidiva cholestatické žloutenky a/nebo pruritus související s cholestázou, které se poprvé objevily v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů, si mohou vynutit přerušení užívání COC. Přestože COC mohou mít vliv na periferní rezistenci na insulin a na glukosovou toleranci, neexistuje důkaz, že je nutné u diabetiček užívajících nízkodávková COC měnit terapeutický režim. V každém případě však diabetičky užívající COC musí být pečlivě sledovány, zejména v počáteční fázi užívání COC. Při užívání COC bylo popsáno zhoršení Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy. Někdy se může objevit chloasma a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během užívání COC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření. Lékařské vyšetření /konzultace Před prvním nebo opakovaným zahájením užívání kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel je třeba sepsat s ženou kompletní anamnézu (včetně rodinné anamnézy) a vyloučit těhotenství. Je nutné změřit krevní tlak a provést fyzikální vyšetření s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.3 Kontraindikace) a upozornění (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Je nutné ženu poučit, aby si pečlivě pročetla příbalovou informaci a užívala přípravek v souladu s uvedenými radami. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na zavedených praktických postupech a individuálně přizpůsobeny každé ženě. ( 6/(
Ženy je třeba upozornit, že perorální kontraceptiva je nechrání před HIV infekcí (AIDS) ani dalšími pohlavně přenosnými chorobami. Snížení účinnosti Účinnost COC může být snížena, je-li vynecháno užití tablet, při zvracení, průjmu nebo jsou-li užívány současně další léky. Snížení kontroly cyklu Při užívání COC se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo intermenstruační krvácení) a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů. Pokud nepravidelné krvácení přetrvává nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž. U některých žen nemusí dojít během intervalu užívání placebo tablet ke krvácení z vysazení. Je-li COC užíváno podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství. Ženy s těžkou depresí, která vznikla v průběhu užívání kontraceptiva, mají přerušit užívání a je třeba jim doporučit použití jiné alternativní kontracepční metody do doby, než se stanoví příčinná souvislost s perorálním kontraceptivem. Ženy, které dříve trpěly depresivními stavy, musí být pečlivě sledovány a pokud se depresivní příznaky opět projeví, perorální kontraceptivum se vysadí. Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované (Hypericum perforatum) se nemají užívat současně s tabletami přípravku Tri-Regol 21+7 z důvodu možného snížení plasmatické koncentrace a snížení klinického účinku přípravku Tri-Regol 21+7 (viz bod 4.5). Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacientky trpící vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, hereditární deficiencí laktasy nebo při malabsorpci glukosy-galaktosy by neměly tento přípravek užívat. Pacientky, které jsou na bezlaktosové dietě, by toto množství měly vzít v úvahu. Tento léčivý přípravek obsahuje sacharosu Pacientky s dědičnými problémy intolerance fruktosy, při malabsopci glukosy-galaktosy nebo s insuficiencí sacharózy-isomaltasy by neměly tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce mezi COC a jinými léky mohou vést k narušení kontracepční účinnosti a/nebo ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce. Ženy léčené některým z těchto přípravků by měly dočasně používat bariérovou metodu kontracepce navíc k COC. Při léčbě přípravky, které indukují jaterní enzymy, se bariérová metoda kontracepce používá po dobu léčby těmito přípravky a ještě následujících 28 dní po jejím ukončení. Ženy léčené antibiotiky (kromě rifampicinu a griseofulvinu) by měly používat bariérovou metodu kontracepce během léčby těmito antibiotiky a následujících 7 dnů po jejím ukončení. Pokud léčba zasáhne do období užívání obalených tablet přípravku Tri-Regol 21+7 bez hormonu ze stávajícího blistru, mělo by se vynechat užívání hnědých obalených tablet bez obsahu hormonu a mělo by být ihned zahájeno užívání dalšího blistru COC. Jaterní metabolismus: mohou se objevit interakce s léky, které indukují jaterní mikrosomální enzymy, které mohou způsobit zvýšenou clearance pohlavních hormonů (např. fenytoin, barbituráty, primidon, ( 7/(
karbamazepin, rifampicin, pravděpodobně také oxkarbazepin, topiramát, felbamát, griseofulvin a přípravky obsahující třezalku tečkovanou). Také u inibitorů HIV proteáz (např. ritonavir) a u inhibitorů nenuklosidové reverzní transkriptázy (např. nevirapin) a u jejich kombinace byla hlášena možnost zvýšení jaterního metabolismu. Enterohepatální cirkulace: některé klinické zprávy ukazují možnost snížení enterohepatální cirkulace estrogenů při současném užívání některých antibiotik (např. peniciliny, tetracykliny), což může vést ke snížení koncentrace ethinylestradiolu v séru. Troleandomycin může během současného podávání s COC zvýšit riziko intrahepatální cholestázy. Perorální kontracepce může mít vliv na metabolismus určitých léčivých látek. Byly hlášeny zvýšené plasmatické koncentrace cyklosporinu při současném podávání s perorálními kontraceptivy. COC indukovala metabolismus lamotriginu, což vedlo k subterapeutickým plasmatickým hladinám lamotriginu. Při současném podávání tricyklických antidepresiv a přípravku Tri-Regol 21+7 může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti tricyklických antidepresiv (zvýšení rizika toxicity). Laboratorní vyšetření Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin proteinů (vazebných) např. kortikosteroidy vážící globulin a lipid / lipoproteinové frakce, parametry metabolismu cukrů a parametry koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot. Poznámka: je nutné konzultovat odborné informace k souběžné léčbě, aby byly zjištěny možné interakce. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel není indikována v těhotenství. Pokud žena během užívání kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel otěhotní, musí být další užívání okamžitě ukončeno. Nicméně většina epidemiologických studií nezaznamenala zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám, které užívaly COC před těhotenstvím, ani žádné teratogenní účinky při nechtěném užívání antikoncepčních tablet v časném těhotenství. Kojení Kojení může být ovlivněno antikoncepčními tabletami, protože mohou snižovat množství mateřského mléka a měnit jeho složení. Z toho důvodu se užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví. Malé množství kontracepčních steroidů a/ nebo jejich metabolitů se může vyloučit do mateřského mléka. Tato množství mohou mít vliv na kojence. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při užívání kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel. ( 8/(
Třídy orgánových systémů Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (vč. cyst a polypů) Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Časté (>1/100 až 1/10) Deprese Depresivní nálada Změny nálad Méně časté (>1/1000 až 1/100) Karcinom prsu Vzácné (>1/10000 až 1/1000) Hypersenzitivita Velmi vzácné (<1/10000) Jaterní adenom Jaterní maligní neoplazma Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit) Pokles libida Ztráta libida Nervozita Zvýšení libida Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Bolest hlavy Migréna Mozkové příhody Nesnášenlivost kontaktních čoček Otoskleróza Retence tekutin Hyperlipidemie Hypercholesterolemie Hypertriglyceridemie Podrážděnost Sydenhamova chorea Poruchy zraku Infarkt myokardu Cerebrovaskulární poruchy Závrať Zhoršení epilepsie Cévní poruchy Hypertenze Venózní embolie Arteriální embolie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Nevolnost Bolest břicha Cholelithiasa Akné Chloasma Zvracení Průjem Vyrážka Kopřivka Ulcerózní kolitida Crohnova choroba Erythema nodosum Erythema multiforme Pankreatitida Flebitida Plicní embolie Cholestatická žloutenka Hypertrichosa Seborhoea ( 9/(
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu Vyšetření Následující závažné nežádoucí účinky hlášené u žen užívajících COC jsou diskutovány v bodě 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: - Žilní tromboembolické poruchy - Arteriální tromboembolické poruchy - Hypertenze - Nádory jater Citlivost prsů Bolest prsů Metrorrhagie Zvýšení tělesné hmotnosti Zvětšení prsů - Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, porfýrie, systémový lupus erythematodes, gestační herpes, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndrom, cholestatická žloutenka. Mezi uživatelkami COC je mírně zvýšená frekvence diagnózy rakoviny prsu. Vzhledem k tomu, že rakovina prsu je vzácná ve věku nižším než 40 let, je zvýšení počtu malé vzhledem k celkovému riziku rakoviny prsu. Není znám kauzální vztah k COC. Další informace viz body 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. U žen s hereditárním angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo zhoršovat symptomy angioedému. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Výtok z prsů Vaginální výtok Snížení tělesné hmotnosti Pocit tíhy Amenorhoea Anovulační cyklus Poruchy prsů Systémový lupus erythematodes Oligomenorhoea Nejsou hlášeny žádné případy závažných nežádoucích účinků při předávkování. Příznaky, které by mohly být způsobené předávkováním, zahrnují nevolnost, zvracení a u mladých děvčat mírné vaginální krvácení. Neexistují žádná antidota a léčba je symptomatická. ( 10/(
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: progestogeny a estrogeny, sekvenční přípravky, levonorgestrel a estrogen ATC kód: G03AB03 Kontracepční účinek perorálních kontraceptiv je založen na spolupůsobení různých faktorů, ze kterých je nejdůležitější inhibice ovulace a změna v cervikální sekreci sliznice a endometria. Navíc kromě zabránění otěhotnění mají kontracepční tablety i jiné výhody. Cyklus je pravidelnější, menstruace je často méně bolestivá a krvácení je slabší. Díky tomu může dojít ke snížení deficitu železa. Kromě tohoto je prokázáno, že vysokodávkovaná kontraceptiva (50 µg ethinylestradiolu) snižují riziko vzniku fibrocystických nádorů prsů, ovariálních cyst, pánevní infekce, ektopického těhotenství a endometriálního a ovariálního karcinomu. Zda toto platí i pro nízkodávkovaná kontraceptiva, ještě zbývá potvrdit. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Levonorgestrel (LNG): Absorpce Po perorálním podání přípravku Tri-Regol 21+7 je LNG rychle a úplně absorbován (biologická dostupnost je téměř 100%), nemá first-pass metabolismus. Distribuce Většina LNG v krvi je vázána na albumin a na SHBG (globulin vážící pohlavní hormony). Biotransformace Nejdůležitější metabolismus představuje redukce Δ4-3-oxo skupiny a hydroxylace na pozici 2α, 1β a 16β s následnou konjugací. Většina metabolitů cirkulujících v krvi jsou sulfáty 3α, 5β-tetrahydrolevonorgestrelu, zatímco vylučování probíhá převážně ve formě glukuronidů. Část z původního LNG cirkuluje také jako 17β-sulfát. Existuje široká interidividuální variabilita v hodnotách clearance metabolismu, což může částečně vysvětlit širokou variabilitu koncentrace LNG mezi uživatelkami. Eliminace Průměrný eliminační poločas LNG je 36 hodin, kdy je dosaženo rovnovážného stavu. LNG a jeho metabolity se primárně vylučují močí (40 %-68 %) a přibližně 16-48% stolicí. Ethinylestradiol (EE): Absorpce EE se ze střeva rychle a kompletně absorbuje. Maximální koncentraci v krvi dosáhne za 1,5 hod. Následkem presystémové konjugace a first pass metabolismu je absolutní biologická dostupnost 60%. Plocha pod křivkou a Cmax se může s postupem času lehce zvětšovat. Distribuce EE je z 98,8% vázán na plasmatickou bílkovinu, převážně na albumin. Biotransformace EE podléhá presystémové konjugaci ve stěně tenkého střeva i v játrech. Hydrolýza přímých konjugátů EE s pomocí střevní flory vytváří EE, který může být neabsorbován, a tím se vytváří enterohepatální oběh. Primární způsob metabolismu EE je pomocí cytochromu P 450 hydroxylací se vznikem primárních metabolitů 2-OH-EE a 2-methoxy-EE. 2-OH-EE je dále metabolizován na chemicky reaktivní metabolity. Eliminace ( 11/(
EE mizí z plasmy s poločasem přibližně 29 hodin (26-33 hodiny), plasmatická clearance se liší od 10-30 l/hodinu. Konjugáty EE a jejich metabolity se vylučují močí a stolicí (poměr 1:1). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Akutní toxicita EE a LNG je nízká. Vzhledem k druhovým rozdílům mají preklinické výsledky omezenou výpovědní hodnotu při aplikaci účinku estrogenů u člověka. Experimentální studie s estrogeny u zvířat prokazují již při relativně nízkých dávkách embryoletální účinek; byly pozorovány malformace urogenitálního traktu, feminizace mužských plodů. Studie reprodukční toxicity u potkanů, myší a králíků nenaznačují možnost teratogenity. Preklinické údaje založené na běžných studiích toxicity po opakovaných dávkách, studiích genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka mimo těch, která jsou probírána v jiných bodech SPC. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Všechny tablety (růžové, bílé, okrové a hnědé) obsahují: koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, mastek, kukuřičný škrob, monohydrát laktosy. Potahová vrstva: sacharosa, mastek, uhličitan vápenatý, oxid titaničitý (E171), kopovidon, makrogol 6000, povidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karmelosy. Růžové tablety obsahují navíc: červený oxid železitý (E172). Okrové tablety obsahují navíc: žlutý oxid železitý (E172). Hnědé tablety obsahují navíc: červený oxid železitý (E172), bramborový škrob. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a obsah balení Obal: Al/PVC/PVDC blistr, kartónové pouzdro, krabička. Velikost balení: 1 x 28 obalených tablet 3 x 28 obalených tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky ( 12/(
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 17/616/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 20.12.2000 Datum posledního prodloužení registrace: 23.7.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 23.7.2014 ( /(