DAPOXETIN z pohledu klinických studií a praxe

DAPOXETIN z pohledu klinických studií a praxe MUDr. Libor Zámečník, Ph.D., FEBU, FECSM Urologická klinika VFN a 1. LF UK Praha TH klinika, s.r.o. Praha

Měření intravaginálního ejakulačního latenčního času (IELT) Intravaginální ejakulační latenčníčas (IELT) je objektivním měřítkem doby do ejakulace, používaným v klinických hodnoceních: IELT - zpravidla měří partnerka pomocí stopek IELT - doba od zahájení vaginální penetrace do začátku intravaginální ejakulace Cut-off hodnoty pro IELT definující předčasnou ejakulaci se výrazně liší: od 1 do 7 minut. Waldinger et al. Am J Psych 1994;151:1377-1379. Waldinger. Int J Impot Res 2003;15:309-313.

Hodnocení úspěšnosti léčby pacientem u PE (Patient-Reported Outcomes PRO) Patient-Reported Outcomes (PRO) hodnotí důležité subjektivní složky PE: kontrola ejakulace spokojenost s pohlavním stykem osobní stres nebo problémy vnímaní partnerky. PRO hodnotí jak pozorovatelné tak i nepozorovatelné aspekty stavu, které jsou zahrnuty v definicích. PRO se zpravidla používá v klinických hodnoceních formou dotazníků vyplňovaných pacienty, jako je např. Premature Ejaculation Profile (PEP). Patrick et al. J Sex Med 2005;2:358-367. Giuliano et al. Eur Urology 2008;53:1048-1057.

Farmakologický profil

Dapoxetin vykazuje rychlou absorpci a eliminaci 500 T max = 1,2 hodiny T 1/2 = 18 hodin Dapoxetine (ng/ml) 400 300 200 100 Dapoxetine 30 30 mg mg jednotlivá single dose dávka Dapoxetin 60 mg jednotlivá dávka Dapoxetine 60 mg single dose Dapoxetin vykazuje rychlou absorpci a eliminaci, která má za následek nízkou akumulaci léčiva Maximální koncentrace je dosaženo přibližně za 1,3 hodiny 0 0 4 8 12 16 20 24 Hodiny Hours po post-dosing podání dávky Modi et al. J Clin Pharmacol 2006;46:301-309.

Metabolizmus a eliminace dapoxetinu Dapoxetin je metabolizován v játrech prostřednictvím několika izoenzymů, to snižuje riziko lékových interakcí. Dapoxetin je rychle metabolizován na řadu metabolitů hlavním metabolitem je dapoxetin-n-oxid metabolity dapoxetinu mají jen nízkou klinickou aktivitu při podání v terapeutických dávkách. Dapoxetin je vylučován ve formě metabolitů převážně močí. Modi et al. J Clin Pharmacol 2006;46:301-309.

Dapoxetin je absorbován a eliminován rychleji než antidepresiva třídy SSRI Plazmatické koncentrace dapoxetinu po 24 hodinách 100 < 5 % maximální koncentrace Dapoxetine 60 mg Paroxetine 40 mg Peak drug concentration (% of maximum) 80 60 40 Sertraline 100 mg Fluoxetine 20 mg 20 0 0 4 8 12 16 20 24 Hodiny Hours post-dosing podání dávky Andersson et al. BJU Int 2006;97(2):311-315.

Dapoxetin se neakumuluje při opakovaném podání Dapoxetine (ng/ml) 600 500 400 300 200 Dapoxetine 60 60 mg mg jednotlivá single dose dávka Dapoxetin 60 mg jednou denně po dobu 6 dnů Dapoxetine 60 mg once daily for 6 days Dapoxetin v dávce 30 a 60 mg vykazuje na dávce závislou farmakokinetiku, která není ovlivněna opakovaným podáním maximálně jednou denně 100 0 0 4 8 12 16 20 24 Hodiny Hours po post-dosing podání dávky Modi et al. J Clin Pharmacol 2006;46:301-309.

Přehled lékových interakčních studií Nebyly zjištěny žádné klinicky významné účinky dapoxetinu na expozici jiným lékům. Současné podání silných inhibitorů CYP2D6 (desipramin, fluoxetin) nebo CYP3A4 (ketokonazol) může zvýšit expozici dapoxetinu až dvojnásobně bezpečnostní rezerva činila až 240 mg, což je 4-násobek doporučené dávky. Dresser et al. Int J Impot Res 2006;18(1):104-110.

Tadalafil, sildenafil a plazmatické koncentrace dapoxetinu Současné podání sildenafilu nebo tadalafilu NEVEDE ke klinicky významným lékovým interakcím s dapoxetinem 500 Plazmatická koncentrace dapoxetinu (ng/ml) 400 300 200 100 0 Dapoxetin 60 mg Dapoxetin + tadalafil Dapoxetin + sildenafil 0 20 40 60 80 Čas (hodiny) Dresser et al. Int J Impot Res 2006;18(1):104-110.

Dapoxetin

Klinické studie Dapoxetin klinická hodnocení fáze III

Dapoxetin: studie zahrnující více než 6 000 pacientů (účinnostní, bezpečnostní) Randomizované, placebem kontrolované studie fáze III Studie / region 012 US 013 US 3001 Global 3002 US/C 3003 AP Rok dokončení 2004 2004 2006 2006 2006 Počet subjektů 1 294 1 320 1 162 1 238 1 067 IELT X X X X Kontrola ejakulace X X X X X Spokojenost s pohlavním stykem X X X X X Clinical Global Impression of Change X X X X X Osobní stres X X X Partnerské problémy X X X Skóre PRO u partnerky X X X Abstinenční účinky (DESS) X X US = Spojené státy americké AP = Asie a Tichomoří, C = Kanada, DESS = Příznaky a projevy při vysazení Pryor et al. Lancet 2006;368:929-937 Buvat et al. Eur Urology 2009;55:957-968 Kaufman et al. BJU International 2008;103:651-658 McMahon et al. J Sex Med 2010;7:256-268

Popis studie a zařazovací kritéria Studie Popis studie Trvání léčby Počet pac. Zařazovací kritéria 012 US Multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, s paralelními skupinami 12 týdnů 1 294 18 let Stabilní monogamní, heterosexuální vztah po dobu 6 měsíců Splňuje kritéria DSM-IV-TR pro PE po dobu 6 měsíců IELT 2 minuty v 75 % případů pohlavního styku v průběhu 2 týdnů vstupního (baseline) období Závažnost PE hodnocena jako přinejmenším středně závažná 013 US Multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, s paralelními skupinami 12 týdnů 1 320 Stejná jako výše 3001 Global Stejná jako výše, 22 zemí, především Evropa, Jižní Amerika 24 týdnů 1 162 Stejná jako výše, s výjimkou: IELT 2 minuty v 75 % případů pohlavního styku v průběhu 4-týdenní vstupní (baseline) periody Alespoň středně závažný stres v souvislosti s PE nebo středně závažné partnerské problémy 3002 US/C Stejná jako výše 9 týdnů 1 238 Stejná jako v globální studii 3003 AP Stejná jako výše 12 týdnů 1 067 Stejná jako globální studie, s výjimkou kritéria IELT Pryor et al. Lancet 2006;368:929-937 Buvat et al. Eur Urology 2009;55:957-968 Kaufman et al. BJU International 2008;103:651-658 McMahon et al. J Sex Med 2010;7:256-268

Dapoxetin: klinická hodnocení fáze III Výsledky 24-týdenní mezinárodní studie 3001 účinnost bezpečnost

Uspořádání studie: globální studie Dapoxetin 30 mg DP Evropa, Jižní Amerika, Kanada, Jižní Afrika, Izrael a Mexiko - zařazeno 1 162 mužů / 130 center DP dle potřeby ukončilo 618 mužů Dapoxetin 60 mg DP Placebo Pokračování léčby dapoxetinem 30 mg DP Placebo Pokračování léčby dapoxetinem 60 mg DP Placebo 4týdenní vstupní (baseline) perioda 24týdenní dvojitě zaslepená léčebná perioda IELT měřená stopkami při každém pohlavním styku, PEP a CGI-C hlášeny každé 4 týdny, BDI-II, MADRS, HAM-A a BARS hlášeny na počátku (baseline) a v týdnech 12 a 24 Jednotýdenní perioda s vysazením léku DESS hodnoceny v týdnech 24 a 25 IELT = intravaginální ejakulační latenční doba; PEP = Premature Ejaculation Profile; CGI-C = Clinical GlobalImpression of Change; BDI-II = Beck Depression Inventory; MADRS = Montgomery Åsberg Depression Rating Scale; HAM-A = Hamilton Rating Scale for Depression; BARS = Barnes Akathisia Rating Scale. Buvat et al. Eur Urology 2009;55:957-968.

Zlepšení IELT po léčbě dapoxetinem 4.0 3.5 Placebo (n = 385) Dapoxetine 30 mg (n = 388) Dapoxetine 60 mg (n = 389) * * 3.5 3.5 * * 3.2 3.1 3.0 Time (minutes) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.8 0.9 0.9 1.9 1.9 0.5 0.0 Baseline Týden Week 12 Týden Week 24 12 24 * P < 0,001 vs. placebo; Týden 24 nebo převod posledního pozorování (LOCF). Buvat et al. Eur Urology 2009;55:957-968.

Osobní stres v souvislosti s délkou doby do ejakulace na počátku a na konci studie Jaká byla v posledním měsíci míra vašeho osobního stresu v souvislosti s obavami z rychlé ejakulace při pohlavním styku...zcela žádná, poměrně malá,střední, poměrně velká, extrémní? 80 70 68.5% Extrémní, Extremely, poměrně quite a bit Střední Moderately Zcela Not at all, žádná, a little bit velká poměrně malá Percentage of subjects 60 50 40 30 20 10 0 51.6% 44.0% 40.3% 30.9% 32.5% 23.4% 25.1% 27.2% 24.6% 23.8% 8.1% Baseline (kombinovaný) (combined) Placebo Placebo Dapoxetine 30 mg Dapoxetine 60 mg Konec studie definován jako týden 24 nebo poslední provedené pozorování (LOCF). Buvat et al. Eur Urology 2009;55:957-968.

Velmi často a často hlášené nežádoucí účinky ( 5 %) Nežádoucí účinek Placebo (n = 385) Dapoxetin 30 mg (n = 388) Dapoxetin 60 mg (n = 389) Nauzea (%) 2,9 16,5 30,6 Bolest hlavy (%) 8,3 6,4 13,6 Závrať (%) 2,6 7,7 13,4 Průjem (%) 1,6 3,9 11,3 Ospalost (%) 1,0 3,9 7,2 Nespavost (%) 3,1 2,6 6,9 Nasofaryngitida (%) 2,1 5,7 6,7 Únava (%) 3,4 5,4 6,2 Sucho v ústech (%) 0,5 2,3 4,4 Chřipka (%) 2,6 4,6 4,1 Úzkost (%) 0,5 2,8 3,1 Buvat et al. Eur Urology 2009;55:957-968.

MODUL 5 BJU International Dapoxetin: 2008;103:651-658 klinická hodnocení fáze III Studie bezpečnosti hodnotící účinky vysazení léčby, náladu a neuro-kognitivní účinky USA/Kanada studie 3002

Uspořádání studie: USA a Kanada DP dle potřeby, on demand Dapoxetin 60 mg DP (+ placebo denně) Dapoxetin 60 mg denně (+ placebo DP) Pokračování léčby dapoxetinem 60 mg DP (+ placebo denně) Placebo DP + placebo denně Pokračování léčby dapoxetinem 60 mg denně (+ placebo DP) Placebo DP + placebo denně Placebo denně + placebo DP Jednotýdenní vstupní (baseline) perioda 9týdenní dvojitě zaslepená léčebná perioda PEP, CGI-C, BDI-II, MADRA, HAM-A a BARS hlášeny na počátku (baseline) a v týdnech 4 a 9 IELT = intravaginální ejakulační latenční doba; PEP = Premature Ejaculation Profile; CGI-C = Clinical GlobalImpression of Change; BDI-II = Beck Depression Inventory; MADRS = Montgomery Åsberg Depression Rating Scale; HAM-A = Hamilton Rating Scale for Depression; BARS = Barnes Akathisia Rating Scale. Jednotýdenní perioda s vysazením léku BDI-II, MADRS, HAM-A a BARS hodnoceny v týdnu 10, týdenní hodnoty DESS (7denní recall) hodnocena v týdnu 9 a 10, denní DESS zaznamenány ve dnech 64-69 Kaufman et al. BJU International 2008;103:651-658

Antidepresiva třídy SSRI mohou být spojována se sebevražednými myšlenkami a abstinenčním syndromem Důkazy o zvýšeném riziku sebevražedných myšlenek a sebepoškození u pacientů užívajících antidepresiva třídy SSRI: V porovnání s placebem Ve srovnání s jinými antidepresivy (u starších osob) Náhlé přerušení léčby antidepresivy třídy SSRI po dobu 5-8 dnů může být spojeno se vznikem abstinenčního syndromu s následujícími symptomy: Závrať Nespavost Nervozita Nauzea Agitovanost Gunnell et al. BMJ 2005; 330:385. Fergusson et al. BMJ 2005; 330:396. Juurlink et al. Am J Psychiatry 2006;163:813-821. Rosenbaum et al. Biol Psychiatry 1998;44:77-87.

Bezpečnostní parametry Bezpečnostní parametry byly hodnoceny během 9-týdenní dvojitě zaslepené léčebné periody (dny 1, 28 a 63) Sexuální funkce (IIEF) Deprese (BDI/MADRS) Suicidalita (BDI/MADRS) Úzkost (HAM-A) Abstinenční příznaky byly měřeny (DESS) v průběhu 1-týdenní fáze vysazení léčby Kaufman et al. BJU International 2008;103:651-658. Casey et al. (2008) Presented at EAU. Levine et al. (2007) Presented at SMSNA.

Abstinenční syndrom* Výskyt abstinenčního syndromu se významně nelišil mezi skupinou užívající denně dapoxetin/placebo a skupinou dapoxetin/dapoxetin PBO/PBO (n = 156) DPX 60 mg DP/PBO (n = 139) DPX 60 mg DP/ DPX 60 mg DP (n = 144) DPX 60 mg denně/pbo (n = 152) DPX 60 mg denně/ DPX 60 mg denně (n = 158) Abstinenční syndrom (%) 1,3 0,7 1,4 1,3 0,6 *Abstinenční syndrom definován jako zvýšení skóre DESS o 4 body. DP = v případě potřeby PBO = placebo Kaufman et al. BJU International 2008;103:651-658. Levine et al. (2007) Presented at SMSNA.

Často hlášené nežádoucí účinky v průběhu periody s vysazením léku Míra výskytu některých nežádoucích účinků byla vyšší po náhlém vysazení dapoxetinu 60 mg jednou denně než při pokračování denní léčby Nežádoucí účinky Celkem subjektů s nežádoucími účinky (%) PBO/ PBO (n = 167) DPOX 60 mg DP/PBO (n = 153) DPX 60 mg DP/ DPX 60 mg DP (n = 160) DPX 60 mg denně/pbo (n = 165) DPX 60 mg denně/ DPX 60 mg denně (n = 166) 16,8 13,1 18,8 23,6 26,5 Průjem (%) 1,2 0,0 1,3 0,6 3,6 Bolest hlavy (%) 1,2 2,6 3,1 1,2 3,6 Nespavost (%) 1,3 1,3 0,0 6,1 2,4 Nauzea (%) 1,2 0,7 3,1 0,6 2,4 Podrážděnost (%) 1,2 2,0 1,3 2,4 1,8 Závrať (%) 0,6 1,3 2,5 4,8 1,2 DP = v případě potřeby PBO = placebo Kaufman et al. BJU International 2008;103:651-658. Levine et al. (2006) Presented at SMSNA.

Závěry Léčba dapoxetinem není spojena s významnými změnami orgasmických funkcí nebo sexuální touhy a nemá žádný vliv na úzkost nebo depresi. Dapoxetin je spojen s numericky vyššími hodnotami skóre celkové spokojenosti a spokojenost s pohlavním stykem na škále IIEF. Dapoxetin se nezdá být spojen s abstinenčním syndromem po náhlém ukončení léčby dle potřeby nebo každodenní léčby. Kaufman et al. BJU International 2008;103:651-658. Levine et al. (2006) Presented at SMSNA. Rosen et al. (2006) Presented at AUA. Casey et al. (2008) Presented at EAU.

MODUL 5 Dapoxetin: klinická hodnocení fáze III Sdružené údaje z pěti dvojitě zaslepených studií fáze III hodnotících dapoxetin 012, 013, 3001, 3002 a 3003

Sdružená analýza studií dapoxetinu fáze III Integrovaná analýza pěti klinických studií fáze III s dapoxetinem 012 a 013 (US), 3001 (Global), 3002 (US/C) a 3003 (AP) Endpointy v integrované analýze zahrnovaly: IELT (sdružené údaje v týdnu 12, 4 studie) Položky hodnocené pomocí profilu Premature Ejaculation Profile (PEP) (sdružené údaje pro týdny 9 [1 studie] a 12 [4 studie]): Vnímaná kontrola ejakulace Spokojenost s pohlavním stykem Osobní stres a partnerské problémy v souvislosti s ejakulací Clinical Global Impression of Change (CGI-C) McMahon et al. J Sex Med.2011;8:524-539.

Účinek dapoxetinu na IELT - sdružené údaje Sdružené údaje (baseline - týden 12 ) a 3001 údajů (týden 24 ) prokazují významné prodloužení IELT 5.0 Placebo Dapoxetine 30 mg Dapoxetine 60 mg Mean(SD) IELT (min) 4.0 3.0 2.0 1.0 0.9 0.9 0.9 (0,48) (0,49) (0,49) 1.5 (1,96) 2.7 2.3 (3,74) (3,70) 1.7 (1,83) 2.6 (3,25) 3.1 (3,36) 3.0 (3,67) 3.5 (3,58) 3.8 3.6 3.5 (3,91) 3.2 (3,85) 3.1 3.1 (3,80) (3,97) (3,91) (4,88) 1.9 2.0 1.9 1.9 (2,52) (2,34) (2,43) (2,89) 0.0 Baseline První First Dose Týden Week 44 Týden Week 88 Týden Week 12 Týden Week 12 Týden Week 24 dávka (LPOCF) (LPOCF) Týden 12 (012, 013, 3003) nebo týden 24 (3001) nebo poslední návštěva. McMahon et al. J Sex Med 2011;8:524-539.

Dapoxetin významně zlepšuje jak kontrolu ejakulace, tak i stres související s ejakulací (PEP) Podíl pacientů se zlepšením kontroly ejakulace alespoň o 2 kategorie a osobního stresu v souvislosti s ejakulací v týdnu 9-12 alespoň o 1 kategorii (%) 60 50 40 30 20 Placebo Dapoxetine 30 mg Dapoxetine 60 mg * 40% * * 37% 31% * 25% 18% 13% * 48% 22% 22% * 35% * 37% 10 0-10 Pooled Sdružené 3001 3002 3003 údaje *P < 0,001 vs. placebo CMH. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00229073?term=nct00229073&rank=1 Kaufman et al. BJU International 2008;103:651-658. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00210704?term=nct00210704&rank=1

Dapoxetin výrazně zvyšuje spokojenost s pohlavním stykem (PEP) Podíl pacientů se zlepšením spokojenosti s pohlavním stykem v týdnu 9-12 o 1-kategorie (%) 90 80 70 60 50 40 30 Placebo Dapoxetine 30 mg Dapoxetine 60 mg * * 59% * * 52% * * 56% 47% 49% * 48% 49% 43% 37% 36% 29% 26% 49% * 69% 76% 69% 58% 20 10 0 Sdružen Pooled 012 US 013 US 3001 3002 3003 é údaje *P < 0,001 vs. placebo CMH; P < 0,01 vs. placebo CMH. Buvat et al. Eur Urology. 2009;55:957-968. McMahon et al. J Sex Med 2010;7:256-268.

Dapoxetin výrazně zvyšuje spokojenost s pohlavním stykem i u partnerek (PEP) Podíl partnerek, které hlásily ucházející, dobrou, nebo velmi dobrou spokojenost Proportion of partners reporting "fair", "good" or "very good" satisfaction 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Baseline * * 78% 72% 58% 56% 58% 53% Placebo Dapoxetine 30 mg Dapoxetine 60 mg *P < 0,0001 vs. placebo. Pryor et al. Lancet 2006;368:929-937.

Nejčastější nežádoucí účinky při použití dapoxetinu: sdružené údaje Nežádoucí účinky hlášené v době výskytu a při každé návštěvě v rámci studie Vysazení léčby pro nevolnost: 0,3 % placebo, 1,0 % 30 mg, 2,6 % 60 mg Nebyly pozorovány žádné významné negativní účinky na erektilní funkci nebo na libido na základě indexu IIEF McMahon et al. J Sex Med 2011;8:524-539. Buvat et al. Eur Urology 2009;55:957-968.

Bezpečnost léčby - synkopa Synkopa se vyskytla ve všech studiích 0.25 n = 6 081 0.23% (%) 0.05% 0.06% 0.00 Placebo Dapoxetine 30 mg Dapoxetine 60 mg McMahon et al. J Sex Med 2011;8:524-539.

Snášenlivost dapoxetinu V klinických studiích byly nejčastěji hlášeny následující nežádoucí účinky: nauzea, průjem, bolest hlavy, závrať a ospalost Incidence nežádoucích účinků vyšší ve skupině užívající 60 mg v porovnání se skupinou 30 mg. Nežádoucí účinky vedly k vysazení léčby u 1,0 %, resp. 3,5 % resp. 8,8 % pacientů při použití placeba resp. dapoxetinu 30 mg DP resp. dapoxetinu 60 mg DP. Závažné nežádoucí účinky se vyskytovaly zřídka: 0,3 % resp. 0,6 % pro dapoxetin 30 mg a 60 mg vs. 0,9 % ve skupině s placebem. Snášenlivost obou dávek dapoxetinu zůstává zachována i při dlouhodobém užívání. Nežádoucí účinky sexuální funkce (tj. ED, abnormální ejakulace, snížené libido, abnormální sexuální funkce) byly hlášeny u méně než 1,5 % případů (n = 13). Nejsou důkazy o negativních účincích na náladu ani o symptomech úzkosti nebo abstinenčním syndromu McMahon et al. J Sex Med 2011;8:524-539. Buvat et al. Eur Urology 2009;55:957-968. Pryor et al. Lancet 2006;368:929-937.

Dapoxetin (Priligy ) - pro pacienty splňující všechna následující kritéria: IELT méně než 2 minuty; a předčasná ejakulace podle definice; a výrazný stres nebo partnerské problémy jako důsledek PE; a špatná kontrola ejakulace; a předčasná ejakulace v anamnéze při většině pokusů o styk během posledních 6 měsíců. Dapoxetin (Priligy ) - léčba v případě potřeby před předpokládanou sexuální aktivitou. Dapoxetin (Priligy ) - nepodávat u mužů bez diagnostikované PE k oddálení ejakulace. Priligy souhrn údajů o přípravku, březen 2013.

Dapoxetin (Priligy ) - hodnocení léčby

Dapoxetin (Priligy ) - dávkování a způsob podání Doporučená počáteční dávka je pro VŠECHNY pacienty 30 mg. Užití přibližně 1-3 hodiny před sexuální aktivitou. Léčba dapoxetinem (Priligy ) nemá být zahajována dávkou 60 mg. Dávka může být zvýšena na maximální doporučenou dávku 60 mg užitou dle potřeby. Dapoxetin (Priligy ) není určen pro pravidelné každodenní užívání a nesmí se užívat častěji než jednou za 24 hodin.

Dapoxetin (Priligy ) - dávkování a způsob podání Tablety se mají polykat celé. Doporučuje se zapít tabletu aspoň jednou plnou sklenicí vody. Dapoxetin (Priligy ) lze užívat s jídlem nebo nalačno.

Dapoxetin (Priligy ) - důležité informace Pacienty je nutno poučit, že synkopa se může vyskytnout kdykoli během léčby dapoxetinem (Priligy ) buď s výskytem prodromálních příznaků nebo bez nich. udržování správné hydratace prodromy: nauzea, závrať, točení hlavy, palpitace, zmatenost co dělat při prodromálních příznacích?

Dapoxetin (Priligy ) - důležité informace Pacienty je nutno poučit, že nemají dapoxetin (Priligy ) užívat v kombinaci s alkoholem. Dapoxetin (Priligy ) nemají pacienti užívat spolu s inhibitory PDE-5 kvůli možnosti snížené ortostatické tolerance. Priligy souhrn údajů o přípravku, březen 2013.

Zlepšení PE při použití dapoxetinu