PŘÍLOHA VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZAMÍTNUTÍ ŽÁDOSTI O ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PŘEDKLÁDANÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

PŘÍLOHA VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZAMÍTNUTÍ ŽÁDOSTI O ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PŘEDKLÁDANÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

VĚDECKÉ ZÁVĚRY Dne 20. července 2006 předložila společnost Pharming Group N.V. jakožto žadatel Evropské agentuře pro léčivé přípravky (European Medicines Agency, EMEA) úplnou a nezávislou žádost o udělení rozhodnutí o registraci přípravku Rhucin. Přípravek Rhucin je rekombinantní lidský inhibitor složky komplementu C1 (rhc1inh), o němž se tvrdí, že vykazuje stejnou inhibiční aktivitu serinové proteázy jako C1 inhibitor z lidské plazmy. Navrhovaná indikace přípravku Rhucin je substituční léčba při akutním záchvatu angioedému u pacientů s vrozeným deficitem aktivity C1 inhibitoru. Přípravek Rhucin byl označen jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění v této indikaci: léčba angioedému způsobeného deficitem C1 inhibitoru. Prevalence tohoto onemocnění byla vyčíslena na 2,1 na 10 000 obyvatel EU. RhC1INH se získává za pomoci transgenních králíků, kteří tento protein produkují v mléce. Transgenní králíci jsou geneticky modifikované organizmy (GMO) umístěné ve specifických uzavřených prostorách bez patogenů v Nizozemsku. Vyráběný produkt však nemá vlastnosti GMO. Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) posoudil předložené informace a dospěl k závěru, že chybí důkazy o odpovídající kvalitě, bezpečnosti a účinnosti přípravku, a proto doporučil žádost o udělení rozhodnutí o registraci přípravku Rhucin zamítnout. CELKOVÉ SHRNUTÍ VĚDECKÉHO HODNOCENÍ PŘÍPRAVKU RHUCIN Kvalita Ačkoli předkládané údaje přesvědčivě ujišťují o kvalitě přípravku Rhucin, nadále existují problematické body týkající se určitých aspektů kvality přípravku a jejich potenciálního vlivu na jeho účinnost a bezpečnost. Přípravek Rhucin je získáván z mléka transgenních králíků a v této souvislosti je třeba zdůraznit důležitost přesnosti měření nečistot pocházejících z hostitelského organizmu (tj. z mléka) v konečném přípravku, neboť v současné době nejsou k dispozici dostatečně přesvědčivé údaje týkající se koncentrace a škály proteinů v základní surovině, a tím i variability proteinové zátěže, kterou je třeba odstranit při následném zpracování získané suroviny. Po posouzení předložených údajů se vyskytly určité obavy, pokud jde o charakteristiku účinné látky s ohledem na nečistoty pocházející z hostitelského organizmu (host related impurities, HRI), nedostatečnou kontrolu HRI v přípravku a použitou metodu (HRI-ELISA), která dosud nebyla řádně vyhodnocena. Navíc validace zkoušky určené k detekci protilátek pacienta vůči proteinům z králičího mléka je rovněž nedostatečná. V reakci na tyto obavy žadatel poskytnuté informace ústně doplnil a vysvětlil. Ačkoli doplňkové informace vypadají slibně, je nutné je důkladně vyhodnotit, než bude možné prohlásit, že kvalita přípravku je přijatelná a přispívá k bezpečnému a účinnému používání přípravku Rhucin. Kromě toho však přetrvává řada obav, kterými se společnost bude muset zabývat v rámci plnění závazků uložených po udělení rozhodnutí o registraci. V důsledku uvedených faktů se má za to, že kvalita přípravku není uspokojivě kontrolována a poskytnuté důkazy nejsou dostatečné k tomu, aby bylo možné dospět k závěru, že výrobní proces a metody kontroly zaručí konzistentní klinický účinek přípravku. Účinnost Za účelem posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, klinických účinků, farmakokinetiky a farmakodynamiky rhc1inh byly provedeny dvě pivotní otevřené nekontrolované studie fáze II (C1 1202-01 a C1 1203-01), v nichž byl přípravek v dávce 100 U/kg podáván symptomatickým pacientům s hereditárním angioneurotickým edémem (HAE). Celkově však bylo obtížné interpretovat klinický význam pozorovaných účinků z důvodu chybějícího kontrolního ramene. 2

V reakci na tento bod společnost ve 121. den od zahájení postupu předložila průběžnou zprávu z ověřovací placebem kontrolované klinické studie (C1 1304-01). Jednalo se o randomizovanou placebem kontrolovanou dvojitě zaslepenou studii zaměřenou na použití rekombinantního C1 inhibitoru k léčbě akutních záchvatů u pacientů s hereditárním angioedémem. Kromě určitých menších pochybností týkajících se validity vizuálních analogových škál (Visual Analogue Scales, VAS) určených k vyhodnocení účinnosti, a to vzhledem k jejich struktuře, není možné vznést žádné zásadní námitky k metodice studie, která přinesla důkazy o relativní účinnosti přípravku ve srovnání s placebem. Nicméně klinická databáze je malá a není dostatečně přesvědčivá, pokud jde o účinnost přípravku u závažnějších forem onemocnění, např. u laryngeálního edému. Laryngeální edém je nejzávažnějším projevem tohoto onemocnění a právě pacientům postiženým touto formou onemocnění by odpovídající léčba přinesla největší prospěch. Podle vyjádření společnosti neexistují patofyziologické či farmakologické důvody, na jejichž základě by bylo možné se domnívat, že laryngeální záchvaty reagují na léčbu odlišně, nebo že vyžadují úpravu dávkovacího schématu v rámci substituční terapie C1INH. Dosud byly hlášeny pouze dva případy úspěšné léčby laryngeálního angioedému přípravkem Rhucin. Má se za to, že tento počet je příliš nízký na to, aby poskytl dostatečné informace o možných reakcích pacientů na navrhovanou léčbu. Dostupné klinické údaje navíc nejsou dostatečně přesvědčivé, pokud jde o bezpečnost a účinnost přípravku při jeho opakovaném podání, jelikož databáze případů opakovaného podání je velmi omezená. Tento fakt vyvolává zvláštní znepokojení, jelikož léčba HAE a ataky angioedému vyžadují více než jedno podání. Jsou proto zapotřebí ještě další důkazy, které by podpořily opakované podání přípravku Rhucin. Má se rovněž za to, že omezené jsou i údaje na podporu navrhovaného dávkování přípravku. Ve srovnání s publikovanými údaji týkajícími se C1 inhibitoru získaného z plazmy má rekombinantní C1 inhibitor (Rhucin) rychlý biologický poločas (tj. poločas eliminace z oběhu pacientů), z čehož vyplývá, že je zapotřebí vyšší dávkování, přičemž navrhovaná je neměnná dávka 100 U/kg přípravku Rhucin. Nebylo provedeno žádné srovnání intraindividuálních změn farmakokinetických parametrů přípravku Rhucin a přípravku získaného z plazmy. Přípravek Rhucin je glykosylován odlišným způsobem, což vysvětluje jeho kratší biologický poločas, je však třeba předpokládat, že podání přípravku Rhucin v navrhované dávce 100 U/kg způsobí mnohem vyšší vzestup hodnot Cmax než podání C1 inhibitoru získaného z plazmy. Údaje získané srovnáním farmakokinetických parametrů, dokonce i z malé explorativní studie, by byly užitečné. Navíc bylo zaznamenáno, že dva pacienti s laryngeálními ataky byli úspěšně léčeni přípravkem Rhucin v dávce rovnající se 50 U/kg tělesné hmotnosti, tedy nikoli navrhované dávce 100 U/kg tělesné hmotnosti. Celkově se má za to, že nebyla dostatečně prozkoumána optimální dávka přípravku Rhucin. Bezpečnost Při podávání přípravku Rhucin jsou podávány velmi vysoké dávky C1 inhibitoru (viz výše). Biologické účinky náhlého zvýšení aktivity C1 v plazmě z hodnot, které jsou u pacientů s HAE nižší než fyziologické, tj. méně než 0,4 U/ml, až na maximální hodnoty 5 U/ml (údaje ze studie C1 1202-01/1203-01) nejsou známy. V důsledku toho výsledný efekt na složitý systém koagulace a aktivace komplementu nelze spolehlivě předvídat. Nelze proto vyloučit riziko tromboembolických komplikací, které již byly hlášeny u velmi vysokých dávek C1 inhibitoru získaného z plazmy. Ačkoli v současné době nejsou k dispozici žádné klinické důkazy, na základě nichž by bylo možné se domnívat, že podávání přípravku Rhucin je spojeno s trombogenním rizikem, vzhledem k omezenému rozsahu dostupné databáze týkající se bezpečnosti přípravku by se trombogenním rizikem měl zabývat plán řízení rizik. Nejzávažnější obavy v souvislosti s přípravkem Rhucin se však týkají jeho imunogenního potenciálu. Za prvé, proti rekombinantnímu C1 inhibitoru se mohou tvořit protilátky podobně jako u jiných rekombinantních přípravků. Tyto protilátky mohou křížově reagovat s C1 inhibitorem získaným z plazmy, což by způsobilo neúčinnost léčby přípravkem získaným z plazmy. V rámci studie s opakovaným podáváním přípravku zdravým dobrovolníkům (C1 1106-02) byly naměřeny zvýšené hladiny IgM protilátek proti nativnímu C1 inhibitoru i proti rekombinantnímu C1 inhibitoru po třetím podání přípravku Rhucin, přičemž jejich hladina se zvyšovala po každé další aplikaci. Ačkoli tyto hladiny nedosahovaly cut-off hodnoty použité zkoušky (tj. limitní hodnoty odpovídající pozitivitě 3

zkoušky), jsou signálem imunologické reakce. Za druhé, přípravek Rhucin je získáván z mléka transgenních králíků a odstraňování a kontrola nečistot pocházejících z hostitelského organizmu (tj. z mléka) je zcela zásadní, jelikož budou podávány velmi vysoké dávky tohoto přípravku (v typickém případě více než 1000 mg u dospělé osoby), přičemž je známo, že několik mléčných proteinů je imunogenních. Během prvotních klinických studií (u 37 pacientů a u zdravých dobrovolníků) byla zaznamenána nejméně jedna imunogenní reakce. Ve studii provedené u zdravých dobrovolníků (C1 1106-02) byla pozorována protilátková odpověď proti nečistotám pocházejícím z hostitelského organizmu (anti-hri) u 8 z 10 jedinců, přičemž hladiny protilátek přesahovaly cut-off hodnotu 120 % a reaktivní hladiny dosahovaly hodnot v rozmezí od 128 do 564 % po čtvrtém podání přípravku Rhucin. Skutečnost, že validace metody pro detekci protilátek pacienta vůči králičím mléčným proteinům je nedostatečná (viz část týkající se kvality), rovněž způsobuje, že analytickými zkouškami není možné potvrdit, že se u pacientů nevytvářejí protilátky proti nečistotám pocházejícím z hostitelského organizmu. Přestože se u pacientů počítá s opakovaným podáváním přípravku během jejich života, dostupná klinická databáze týkající se bezpečnosti přípravku při opakovaném podání v současné době neumožňuje posoudit imunogenicitu přípravku Rhucin. Hodnocení poměru přínosů a rizik Výbor pro humánní léčivé přípravky po posouzení předložených údajů dospěl k závěru, že existují obavy ohledně poměru přínosů a rizik přípravku Rhucin při jeho použití k léčbě akutních záchvatů edému u pacientů s hereditárním angioedémem, a to z těchto důvodů: Klinická databáze je malá a neposkytuje dostatečně přesvědčivé údaje ohledně i. účinnosti u závažnějších forem onemocnění, např. u laryngeálního edému ii. bezpečnosti a účinnosti při opakovaném podání Neexistují dostatečně přesvědčivé údaje ohledně imunogenicity přípravku při opakovaném podání pacientům, včetně dopadu na bezpečnost a účinnost Zvolená dávka nebyla dostatečně odůvodněna Nebyly předloženy dostatečně přesvědčivé údaje týkající se aspektů kvality. Nevyřešeny zůstávají tyto otázky: i. Nebyly předloženy dostatečné důkazy o tom, že charakteristika léčivé látky nebo přípravku je dostatečná k tomu, aby bylo možné odhalit a identifikovat nečistoty pocházející z hostitelského organizmu, které se mohou vyskytovat v imunologicky významném množství. ii. Nebyly předloženy dostatečné důkazy o validitě metody HRI-ELISA ani o tom, že tento test je schopný v léčivé látce odhalit jakékoli množství nečistot pocházejících z hostitelského organizmu vyskytující se v imunologicky významném množství (tj. v množství, které může vyvolat protilátkovou odpověď a s ní spojené nežádoucí reakce). iii. Nebyly předloženy dostatečné důkazy o tom, že množství nečistot pocházejících z hostitelského organizmu zjištěné ve validačních šaržích léčivé látky metodou HRI-ELISA bylo stanoveno kvantitativně přesně a za přijatelných technických podmínek. iv. Nebyly předloženy dostatečné důkazy o tom, že metoda ELISA, určená k detekci protilátek vytvářených pacienty vůči nečistotám pocházejícím z hostitelského organizmu, je dostatečně validovaná k tomu, aby se zajistila detekce protilátek vytvářených vůči významným proteinům. v. Aby se dořešily zbývající otázky související s kvalitou přípravku, bylo by nutné se shodnout na uspokojivých závazcích, které by společnost měla povinnost plnit v době po udělení rozhodnutí o registraci. Bylo by nutné se shodnout na uspokojivém znění souhrnu údajů o přípravku a plánu řízení rizik. 4

POSTUP PŘEZKOUMÁNÍ STANOVISKA Žadatel dne 20. prosince 2007 předložil písemné oznámení, v němž požadoval přezkoumání, a podrobné podklady pro přezkoumání poskytl dne 8. února 2008. Kvalita Společně s podklady pro přezkoumání předložila společnost v písemné podobě také údaje, které prezentovala dne 3. prosince 2007 při ústním vysvětlení sporných bodů. Společnost se uspokojivým způsobem zabývala důvody, které vedly k zamítnutí žádosti, a které se týkaly čistoty přípravku, validace metody (HRI-ELISA) pro účely propouštění šarží a validace klinické metody k detekci lidských protilátek vůči proteinům králičího mléka. Kromě řady bodů, kterými se společnost bude povinna zabývat v rámci svých závazků pro období po udělení rozhodnutí o registraci, se kvalita přípravku považuje za přijatelnou, je-li přípravek používán v souladu s podmínkami uvedenými v souhrnu údajů o přípravku. Fyzikálně-chemické a biologické aspekty v souvislosti s konzistentním klinickým působením přípravku byly podrobeny zkoumání a jsou uspokojivým způsobem kontrolovány. Uspokojivě byla prokázána ochrana před viry a absence dalších náhodných kontaminantů (včetně původců přenosné spongioformní encefalopatie). Rovněž byla zdokumentována konzistentnost přípravku v jednotlivých šaržích a podle schválených specifikací budou provedeny příslušné testy. Klinická účinnost a bezpečnost Výbor pro humánní léčivé přípravky se shodl s ad hoc expertní skupinou v tom, že nebyly předloženy dostatečně přesvědčivé údaje o imunogenicitě přípravku při jeho opakovaném podání pacientům, tudíž tento aspekt je třeba hlouběji prozkoumat. V provedených klinických studiích byl přípravek opakovaně podán více než dvakrát pouze dvěma pacientům. Žádnému z pacientů nebyl přípravek Rhucin podán během 3 týdnů od posledního podání. Celkově byly údaje o účinnosti přípravku získané při jeho opakovaném podání příliš omezené, proto se zdá, že vyhodnocení účinnosti v průběhu času není možné. Rovněž bylo konstatováno, že přípravek Rhucin může podobně jako jakýkoli jiný rekombinantní protein potenciálně vyvolat imunitní odpověď, která může mít vliv na tvorbu protilátek proti C1 inhibitoru (anti-c1inh), a také proti nečistotám pocházejícím z hostitelského organizmu. V rámci studie opakovaného podávání přípravku zdravým dobrovolníkům (C1 1106-02) byl pozorován trend zvyšování hladiny IgM protilátek proti C1INH se zvyšujícím se počtem podání, který byl poprvé zaznamenám při třetím podání přípravku Rhucin, ačkoli tyto hladiny nedosahovaly cut-off hodnoty použité metody. Podle posledního předloženého přehledu laboratorních údajů byla u jednoho pacienta zařazeného do otevřené následné studie navazující na studii C1 1205-01, který byl prvním pacientem, jemuž byly podány více než tři dávky přípravku Rhucin, v jednom případě zaznamenána zvýšená hladina IgM protilátek proti rhc1inh rovnající se 56 % (cut-off hodnota činila 50 %) a zvýšená hladina IgG protilátek proti rhc1inh IgG rovnající se 14 % (cut-off hodnota činila 15 %). Z těchto v současné době dostupných laboratorních údajů nelze vyvozovat žádné závěry. Jelikož se očekává, že v průběhu života bude přípravek pacientům podán opakovaně, má se za to, že dostupná klinická databáze týkající se bezpečnosti přípravku při opakovaném podání není dostatečná k tomu, aby umožnila posoudit imunogenicitu přípravku. Navíc poskytnutá databáze týkající se bezpečnosti přípravku neumožnila dostatečné posouzení rizika výskytu hypersenzitivity / alergických reakcí. V první fázi vývoje přípravku se dokonce objevily znepokojivé signály týkající se bezpečnostních rizik v souvislosti s podáváním přípravku Rhucin zdravým dobrovolníkům. U jednoho zdravého dobrovolníka se 2 minuty po podání přípravku Rhucin vyskytla anafylaktická reakce. RAST test na průkaz IgE protilátek a zdravotní anamnéza naznačovaly, že se jednalo o alergii vůči králíkům. Vzhledem k těmto okolnostem se dospělo k závěru, že riziko protilátkové odpovědi s tvorbou IgE protilátek v léčené populaci nebylo žadatelem dostatečně analyzováno. Výbor CHMP se shodl s ad hoc expertní skupinou na tom, že možnost vzniku anafylaktických a závažných alergických reakcí vzbuzuje vážné obavy. Celkově byl rozsah klinické databáze shledán příliš omezeným na to, aby bylo možné dostatečně prokázat bezpečnost a účinnost přípravku Rhucin při opakovaném podání, což nadále zůstává jednou z hlavních námitek. Výbor CHMP dospěl k závěru, že jsou zapotřebí další studie na pacientech, aby bylo možné prozkoumat imunogenní potenciál přípravku při jeho opakovaném podání, včetně 5

možnosti výskytu anafylaktických a závažných alergických reakcí vyvolaných léčbou přípravkem Rhucin. Výbor CHMP vzal v úvahu názor ad hoc expertní skupiny, že na základě klinických zkušeností s C1 inhibitorem získaným z plazmy je možné údaje o účinnosti přípravku u méně závažných forem onemocnění vztáhnout i na ataky laryngeálního edému. Pokud jde o výběr velikosti dávky, předložené údaje naznačují, že nižší dávka 50 U/kg může být stejně účinná, tento předpoklad je však nutné prokázat. Výbor CHMP připustil, že u tak vzácného onemocnění jako je HAE by bylo složité provést rozsáhlé studie zaměřené na určení optimálního dávkování a souhlasil se závěrem ad hoc expertní skupiny ohledně přijatelnosti doporučované dávky (tj. 100 U/kg), přestože nebyla dostatečně zdůvodněna. Výbor CHMP se s ad hoc expertní skupinou shodl také na tom, že bude nutné realizovat vhodné aktivity řízení rizik (např. po udělení rozhodnutí o registraci provést studii zaměřenou na bezpečnost přípravku). Bezpečnostní specifikace začleněná do revidovaného plánu řízení rizik vychází z dostupných údajů o bezpečnosti, které jsou založeny na velmi omezených klinických zkušenostech. Potenciální riziko tromboembolických komplikací bylo v revidovaném plánu řízení rizik rovněž uvedeno, a to jak v případě použití C1 inhibitoru ve velmi vysokých dávkách, které nejsou v souladu s SPC, tak v případě použití indikovaného dávkování. Doporučuje se, aby toto potenciální riziko tromboembolických komplikací bylo sledováno v rámci probíhajících studií a v rámci navrhované observační studie zaměřené na bezpečnost přípravku, která by byla provedena po udělení rozhodnutí o registraci. Poté, co žadatel navrhl sledovat prvních 300 infuzí přípravku Rhucin v rámci observační postmarketingové studie a založit postmarketingový registr, byla v revidovaném plánu řízení rizik uvedena anotace observační studie C1 1407-01, avšak bez podrobných informací o navrhovaném registru a bez podrobného protokolu. Důležité však v této souvislosti je, že zde chybělo odůvodnění navrhované velikosti vzorku (vyhodnocení údajů o 300 léčebných aplikacích u 600 pacientů), jakož i informace o očekávaném počtu pacientů podstupujících léčbu opakovaně. Ačkoli při ústním vysvětlení žadatel dodatečně výbor CHMP informoval o možnosti použít již existující registr pacientů s HAE v rámci EU, který v současné době zahrnuje 11 členských států EU, výbor CHMP se nedomnívá, že v současné době je k dispozici dostatek informací k tomu, aby bylo možné vyhodnotit přiměřenost navrhovaných opatření ke shromažďování chybějících údajů ohledně rizika imunogenicity při opakované léčbě a také anafylaktických či závažných alergických reakcí. Navíc se dospělo k názoru, že žadatel dostatečně neprošetřil anafylaktickou reakci, která se vyskytla u zdravého dobrovolníka, aby bylo možné s jistotou určit příslušný alergen. V důsledku toho nebyly dostatečně popsány přesné rizikové faktory potenciálních anafylaktických či závažných alergických reakcí a na základě údajů dostupných v současné době nelze vyhodnotit přiměřenost navrhovaného řízení rizik. Výbor CHMP usoudil, že vzhledem k tomu, že bezpečnostní profil nebyl dostatečně objasněn, není v současné době možné vyhodnotit přiměřenost plánu řízení rizik. Celkový závěr vyplývající z podkladů pro přezkoumání Výbor CHMP dospěl k závěru, že i po přezkoumání předložených údajů přetrvávají závažné obavy týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku Rhucin a že poměr přínosů a rizik přípravku Rhucin je nepříznivý. V rámci přezkoumání výbor CHMP zjišťoval, zda žádost týkající se přípravku Rhucin splnila podmínky pro udělení podmínečného rozhodnutí o registraci, jak navrhoval žadatel. Výbor CHMP dospěl k závěru, že přípravek Rhucin nesplnil podmínky pro udělení podmínečného rozhodnutí o registraci, jelikož poměr přínosů a rizik přípravku není příznivý. 6

ZDŮVODNĚNÍ ZAMÍTNUTÍ ŽÁDOSTI O ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Vzhledem k tomu, že klinická databáze byla shledána příliš malou na to, aby poskytla přesvědčivé údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku včetně imunogenicity při jeho opakovaném podání pacientům (a jeho důsledcích), a že existují závažné obavy v souvislosti s možným výskytem anafylaktických a závažných alergických reakcí po podání přípravku Rhucin, poměr přínosů a rizik přípravku Rhucin při léčbě akutních záchvatů edému u pacientů s hereditárním angioedémem nelze považovat za příznivý, a výbor CHMP proto doporučil žádost o udělení rozhodnutí o registraci přípravku Rhucin zamítnout. 7