Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls23125/2008 a příloha k sp.zn.: sukls133772/2010, sukls133773/2010, sukls28481/2009 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Letrox 150 tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: levothyroxinum natricum x H 2 O 1 tableta obsahuje 159,6 170,4 g levothyroxinum natricum x H 2 O (ekvivalent k 150 g levothyroxinum natricum). Úplný seznam pomocných látek viz. bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety Téměř bílé až mírně béžové, kulaté, jemně vypouklé tablety s půlící rýhou na jedné straně a s vyraženým 150 na druhé straně Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Náhrada hormonů štítné žlázy při hypotyreóze jakékoliv etiologie - Profylaxe recidivy strumy po strumektomii při normální funkci štítné žlázy - Benigní struma při normální funkci štítné žlázy - Supresivní a substituční léčba při maligním nádorovém onemocnění štítné žlázy, zejména po tyreoektomii 4.2 Dávkování a způsob podání Letrox 150 obsahuje 159,6 170,4 g levothyroxinu sodného x H 2 O (ekvivalent k 150 g levothyroxinu sodného. Uvedené dávkovací schéma je třeba považovat za doporučení. Při ještě zachované reziduální funkci štítné žlázy mohou dostačovat nižší substituční dávky. Denní dávku pro každého pacienta je nutné určit individuálně podle výsledků laboratorních diagnostických a klinických vyšetření. U starších pacientů, u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a u pacientů se závažnou nebo dlouhotrvající hypotyreózou musí být léčba hormony štítné žlázy zahájena s mimořádnou opatrností, tj. musí být zvolena nižší počáteční dávka, která je poté pomalu a v delších intervalech zvyšována. Současně je třeba často sledovat hladinu hormonů štítné žlázy. Zkušenosti prokázaly, že nižší dávka je rovněž dostatečná v případě nízké tělesné váhy a také při velké uzlovité strumě. Indikace Dávka (µg denně) Hypotyreóza: Dospělí (zvyšovat o 25 50 µg v intervalech 2 4 týdnů) počáteční dávka poté 25 50 100 200 Profylaxe recidivy strumy: 75 200 Benigní struma při normální funkci štítné 75 200 žlázy: Po tyreoektomii kvůli malignímu 150 300 1/6
onemocnění štítné žlázy U dětí je počáteční dávka 12,5 50 µg, u novorozenců 25 50 µg levothyroxinu sodného denně. Substituční dávka při dlouhodobé terapii má odpovídat mimo jiné i věku a hmotnosti každého dítěte: Věk Dávka µg denně Dávka µg/kg/den 0 6 měsíců 25 50 10 15 6 24 měsíců 50 75 8 10 2 10 let 75 125 4 6 10 16 let 100 200 3 4 Více než 16 let 100 200 2 3 U vrozené hypotyreózy je pro dosažení normálního psychomotorického vývoje dítěte rozhodující co nejčasnější zahájení léčby. Hladina T4 musí být v prvních třech až čtyřech letech života upravena na horní hranici normálních hodnot. V prvních 6 měsících života je stanovení hladiny T4 spolehlivějším kontrolním parametrem než stanovení hladiny TSH. Přes dostatečnou substituci T4 může normalizace hladiny TSH trvat v ojedinělých případech až 2 roky. Celá denní dávka se polyká najednou, a to ráno nalačno, vždy minimálně ½ hodiny před snídaní, a zapíjí se trochou vody. Malým dětem se podává celá denní dávka také najednou, nejméně ½ hodiny před prvním denním jídlem. K usnadnění užití se tablety nechají rozpadnout v malém množství vody a vzniklá jemná suspenze (která se musí čerstvě připravit před každým podáním!) se podá s trochu větším množstvím tekutiny. Délka užívání: - při hypotyreóze: obvykle celoživotně - profylaxe recidivy strumy: několik měsíců nebo let až celoživotně, - eufunkční struma: několik měsíců nebo let až celoživotně U eufunkční strumy je nutná délka léčby minimálně 6 měsíců až 2 roky. V případě, že během této doby není léčba přípravkem Letrox 150 dostatečně účinná, je nutné zvážit další možné léčebné možnosti. - thyreoektomie kvůli malignímu nádoru štítné žlázy: obvykle celoživotně 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku nebo na některou z pomocných látek obsažených v přípravku Neléčená hypertyreóza jakékoliv etiologie Neléčená insuficience nadledvinek Neléčená insuficience hypofýzy Akutní infarkt myokardu Akutní myokarditida Akutní pankarditida Současné užívání levothyroxinu a tyreostatika je kontraindikováno v těhotenství 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Před zahájením léčby hormony štítné žlázy musí být vyloučena následující onemocnění nebo zahájena jejich léčba: - ischemická choroba srdeční - angina pectoris - hypertenze - hypofyzární nebo adrenokortikální insuficience - autonomní onemocnění štítné žlázy 2/6
U pacientů s ischemickou chorobou srdeční, srdečním selháním nebo tachyarytmiemi je nutné za každých okolností zabránit vzniku i mírné farmakologicky indukované hypertyreózy. V těchto případech je nutné častější sledování hodnot hormonů štítné žlázy (viz. dávkování). U pacientů se sekundární hypotyreózou je nutné objasnit, zda není současně přítomná insuficience kůry nadledvinek. Pokud tomu tak je, musí být nejdřív provedena substituce na této úrovni (hydrokortizonem). Při podávání levothyroxinu postmenopauzálním ženám s hypotyreózou, které jsou ve zvýšené míře ohrožené osteoporózou, je nutné častěji sledovat funkce štítné žlázy, aby se zabránilo navození suprafyziologických hladin levothyroxinu v krvi. Velmi vzácně byly popsány případy hypotyreózy u pacientů užívajících současně sevelamer a levothyroxin. Je doporučeno sledovat pečlivě hladiny TSH u pacientů, kteří jsou současně léčeni oběma přípravky (viz bod 5.4). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kolestyramin, kolestipol a kolesevelam inhibují absorpci levothyroxinu, a nesmějí být proto užity dříve než za 4 5 hodin po užití přípravku Letrox 150. Absorpce levothyroxinu se může snížit při současném podání antacid s obsahem hliníku nebo léčiv obsahujících uhličitan vápenatý či soli železa. Proto musí být Letrox 150 podán nejméně 2 hodiny před výše uvedenými přípravky. Sevelamer a lanthanum karbonát mohou pravděpodobně snižovat bioavailabilitu levothyroxinu. Proto musí být Letrox 150 užíván alespoň 1 hodinu před nebo 3 hodiny po užití sevelameru nebo lanthanum karbonátu (viz bod 4.4). Propylthiouracil, glukokortikoidy, beta-blokátory a kontrastní látky s obsahem jodu inhibují přeměnu T4 na T3. Vzhledem k vysokému obsahu jodu může amiodaron vyvolat hypertyreózu nebo hypotyreózu. U pacientů s uzlovitou strumou a možným nezjištěným autonomním původem onemocnění je proto nutná zvýšená opatrnost. Rychlé intravenózní podání fenytoinu může vést ke zvýšení hladin volného levothyroxinu a liothyroninu v plasmě a v ojedinělých případech může napomoci i vzniku arytmií. Salicyláty, dikumarol, vysoké dávky furosemidu (250 mg), klofibrát a další látky mohou vytěsňovat levothyroxin z vazby na plasmatické bílkoviny. Tímto mechanismem může dojít ke zvýšení plasmatické hladiny volného tyroxinu. Sertralin a chlorochin/proguanil snižují účinnost levothyroxinu a zvyšují hladinu TSH v séru. Barbituráty a další léky, které mohou indukovat jaterní enzymy, mohou zvyšovat jaterní clearance levothyroxinu. Při užívání kontraceptiv obsahujících estrogeny nebo při užívání hormonální substituční terapie v postmenopauze může být zvýšena potřeba levothyroxinu. Výrobky ze sóji mohou snižovat absorpci levothyroxinu ve střevech. Zejména na začátku a na konci sójové diety může být potřebná úprava dávkování přípravku Letrox 150. 3/6
Levothyroxin může snižovat hypoglykemický účinek antidiabetik. U diabetiků je proto nutné pravidelně kontrolovat hladinu glukózy v krvi, a to zejména na začátku léčby hormony štítné žlázy, a v případě potřeby upravit dávkování antidiabetik. Levothyroxin může zesilovat účinek derivátů kumarinu, protože vytěsňuje antikoagulancia z vazby na plasmatické bílkoviny. Při souběžné léčbě je proto nutné provádět pravidelné kontroly krevní srážlivosti a v případě potřeby je třeba snížit dávkování antikoagulancia. 4.6 Těhotenství a kojení Substituční léčbu hormony štítné žlázy je třeba provádět trvale, a to zejména v těhotenství a v období kojení. Přes rozsáhlé používání v těhotenství dosud nejsou známa rizika pro plod. Množství hormonů štítné žlázy, které se vylučuje do mateřského mléka při kojení, není natolik velké, aby vyvolalo rozvoj hypertyreózy nebo potlačení sekrece TSH u kojence, a to i při léčbě vysokými dávkami levothyroxinu. V těhotenství může u pacientek s hypotyreózou v důsledku působení estrogenů dojít ke zvýšené potřebě levothyroxinu. V průběhu těhotenství a po jeho ukončení je proto třeba kontrolovat funkci štítné žlázy a v případě potřeby i upravit substituční dávku. Používání levothyroxinu jako adjuvantní léčby k tyreostatické léčbě hypertyreózy je v těhotenství kontraindikováno, protože vyvolává potřebu vyšší dávky tyreostatik. Protože tyreostatika, na rozdíl od levothyroxinu, mohou procházet placentární bariérou, u plodu by mohla být vyprovokována hypotyreóza. Z tohoto důvodu se vpřípadě hypertyreózy v těhotenství vždy používá pouze monoterapie nízkými dávkami tyreostaticky působících léčivých látek. V těhotenství se nesmí provádět supresní test. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící způsobilost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Při vyhodnocování nežádoucích účinků se používají následující četnosti: Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až 1/10 Méně časté 1/1000 až 1/100 Vzácné 1/10000 až 1/1000 Velmi vzácné 1/10000 Není známo z dostupných dat nelze určit Při správném užívání a kontrole klinických nálezů a laboratorních diagnostických hodnot se výskyt nežádoucích účinků při léčbě přípravkem Letrox 150 neočekává. Pokud ve velmi vzácných případech pacient danou velikost dávky nesnáší nebo dojde k předávkování, pak by se mohly vyskytnout příznaky hypertyreózy, například tachykardie, palpitace, arytmie, anginózní obtíže, třes, neklid, nespavost, nadměrné pocení, pocit horka, horečka, úbytek váhy, zvracení, průjem, bolesti hlavy, svalová slabost a křeče, menstruační poruchy, pseudotumor cerebri, a to zejména při nadměrně rychlém zvyšování dávky na začátku léčby. V takovém případě je nutné snížit denní dávku nebo užívání léku na několik dní přerušit. Jakmile nežádoucí účinky odezní, léčbu lze opět s opatrností zahájit. Při přecitlivělosti na levothyroxin nebo kteroukoli pomocnou látku se mohou vyskytnout alergické reakce jako např. kopřivka, bronchospasmus a otok hrtanu. Výskyt anafylaktického šoku byl popsán velmi vzácně. V takovém případě je třeba ukončit užívání přípravku. 4.9 Předávkování Po předávkování a intoxikaci se objevují symptomy středně závažného až závažného vzestupu rychlosti metabolismu (viz 4.8 Nežádoucí účinky). Doporučuje se přerušit užívání tablet a provést kontrolní vyšetření. V případě výrazných beta-sympatomimetických účinků (např. tachykardie) je možné zmírnit obtíže podáním beta-blokátoru. Tyreostatika nejsou vhodná, protože činnost štítné 4/6
žlázy již byla zcela potlačena. Po užití extrémně vysokých dávek (pokus o sebevraždu) může být prospěšné provedení plasmaferézy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Hormony štítné žlázy (chemicky definované) ATC kód: H03A A01 Účinek syntetického levothyroxinu, který je obsažen v přípravku Letrox 150, je totožný s účinkem přirozeně se vyskytujícího hormonu štítné žlázy, který se tvoří převážně ve štítné žláze. Po částečné přeměně na liothyronin (T3), zejména v játrech a ledvinách, a po přestupu do buněk tkání lze pozorovat charakteristické účinky hormonů štítné žlázy na vývoj, růst a metabolismus. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Při užití nalačno se perorálně podaný levothyroxin absorbuje maximálně z 80 %, a to zejména v závislosti na typu galenické formy léku a především v tenkém střevě. Maximálních hladin v plasmě je dosaženo přibližně za 6 hodin po užití léku. Po zahájení perorální léčby dochází k nástupu účinku přípravku obvykle za 3 až 5 dní. Distribuční objem činí 0,5 l/kg. Více než 99 % levothyroxinu se váže na plasmatické bílkoviny. Metabolická clearance je přibližně 1,2 l plazmy denně, k rozpadu dochází převážně v játrech, ledvinách, mozku a ve svalech. Vzhledem k vysoké vazbě na plasmatické bílkoviny se hormony štítné žlázy objevují v hemodialyzátu pouze v malých množstvích. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku a) Akutní toxicita Akutní toxicita levothyroxinu je velmi nízká. b) Chronická toxicita Chronická toxicita byla sledována u různých živočišných druhů (potkan, pes). U potkanů byla při vysokých dávkách prokázána hepatopatie, zvýšený výskyt spontánní nefrózy a změna váhy orgánů. U psů nebyly pozorovány žádné významné nežádoucí účinky. c) Kancerogenní a mutagenní potenciál Dlouhodobé sledování kancerogenního potenciálu levothyroxinu u zvířat nebylo prováděno. Výzkumný materiál o mutagenním potenciálu levothyroxinu není. Dosud nebylo zjištěno žádné podezření nebo známka poškození potomků v důsledku změn genomu vyvolaných hormony štítné žlázy. d) Reprodukční toxicita Placentou prochází jen velmi malá množství hormonů štítné žlázy. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), dextrin (z kukuřičného škrobu), částečně vyšší nasycené acylglyceroly 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Al-Al blistr: uchovávejte při teplotě do 25 C. PVDC/PVC/Al blistr: uchovávejte při teplotě do 25 C. 5/6
6.5 Druh obalu a velikost balení Al-Al blistr: hliníkový blistr potažený hliníkovou folií nebo PVDC/PVC/Al blistr: neprůhledný bílý PVDC/PVC/Al blistr, krabička Balení po 25, 50 nebo 100 tabletách Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Berlin-Chemie AG (Menarini Group), 12489 Berlín, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 56/204/98-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 16.9.1998 / 22.9. 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 22.9. 2010 6/6