PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Flebogammadif 50 mg/ml infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml obsahuje 50 mg Immunoglobulinum humanum normale (IVIg ), ze kterého nejméně 97% tvoří IgG. Zastoupení jednotlivých podtříd IgG je přibližně: 66,6% IgG 1, 28,5% IgG 2 ; 2,7% IgG 3 a 2,2% IgG 4. Obsah stopového množství IgA ( nižší než 0,05 mg/ml). Pomocná látka: Jeden ml obsahuje 50 mg D-sorbitolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok. Roztok je čirý nebo lehce opalescentní a bezbarvý až nažloutlý 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Flebogammadif je určen k: Substituční léčba: Syndrom primárního imunodeficitu: - kongenitální agamaglobulinémie a hypogamaglobulinémie - běžné variabilní imunodeficity - závažné kombinované imunodeficity - Wiskott-Aldrichův syndrom Myelom nebo chronická lymfatická leukémie s těžkou sekundární hypogamaglobulinémií a rekurentními infekcemi. Děti s kongenitálním AIDS a rekurentními infekcemi. Imunomodulace Idiopatická trombocytopenická purpura (ITP) u dětí nebo dospělých s vysokým rizikem krvácení nebo před chirurgickým zákrokem k úpravě počtu trombocytů. Guillain-Barrého syndrom. Kawasakiho nemoc. Alogenní transplantace kostní dřeně. 2

4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování Velikost dávky a režim dávkování závisí na indikaci. Při substituční léčbě se dávkování řídí podle individuálního stavu pacienta v závislosti na farmakokinetické a klinické odpovědi. Následující režim dávkování může sloužit jako návod. Substituční léčba syndromu primárního imunodeficitu Dávkování je třeba upravit tak, aby bylo dosaženo minimální hladiny IgG (měřená před další infuzí) nejméně 4-6 g/l. Dosažení rovnovážného stavu trvá přibližně tři až šest měsíců po zahájení léčby. Doporučená počáteční dávka je 0,4-0,8 g/kg tělesné hmotnosti a dále se doporučuje podávat nejméně 0,2 g/kg TH každé tři týdny. Na dosažení hladiny 6 g/l je třeba dávka řádově 0,2-0,8 g/kg TH/měsíc. Interval mezi jednotlivými dávkami po dosažení rovnovážného stavu je 2-4 týdny. Ke stanovení dávky a intervalu mezi jednotlivými dávkami je třeba měřit před další infuzí minimální hladiny. Substituční léčba myelomu nebo chronická lymfatická leukémie s těžkou sekundární hypogamaglobulinemií a rekurentními infekcemi, substituční léčba u dětí s AIDS a rekurentními infekcemi. Doporučená dávka je 0,2-0,4 g/kg TH každé tři až čtyři týdny. Idiopatická trombocytopenická purpura Při léčbě akutní epizody se podává první den 0,8-1 g/kg TH a tuto dávku je možné opakovat jednou za tři dny nebo podávat 0,4 g/kg TH denně po dobu dvou až pěti dnů. V případě relapsu je možné léčbu opakovat. Guillain Barrého syndrom 0,4 g/kg TH/den po dobu 3 až 7 dní. Zkušenosti s léčbou u dětí jsou omezené. Kawasakiho nemoc Je třeba podat 1,6-2,0 g/kg TH v rozdělených dávkách během dvou až pěti dní nebo 2,0 g/kg TH jako jednu dávku. Pacienti by měli být současně léčeni kyselinou acetylsalicylovou. Alogenní transplantace kostní dřeně Léčba normálním lidským imunoglobulinem může být použitá jako součást udržovací léčby pacienta a po transplantaci. U léčby infekcí a profylaxe reakce štěpu proti hostiteli je dávka upravená individuálně. Počáteční dávka je obvykle 0,5 g/kg TH/týden, zahájení léčby je sedm dní před transplantací a pokračuje až do 3 měsíců po transplantaci. 3

V případě přetrvávajícího nedostatku tvorby protilátek, se doporučuje dávka 0,5 g/kg TH/měsíc dokud se hladina protilátek nevrátí na normální hladinu. Doporučené dávkování je shrnuté v následující tabulce: Substituční léčba primárního imunodeficitu Indikace Dávka Interval - počátečná dávka: 0,4-0,8 g/kg TH - potom: 0,2-0,8 g/kg TH každé 2-4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 4-6 g/l Substituční léčba sekundárního imunodeficitu Děti s AIDS Imunomodulace: Idiopatická trombocytopenická purpura Guillain Barré syndrom Kawasakiho nemoc Alogenní transplantace kostní dřeně: - Léčba infekcí a profylaxe reakce štěpu proti hostiteli - Přetrvávající nedostatečná tvorba protilátek Způsob podání 0,2-0,4 g/kg TH 0,2-0,4 g/kg TH 0,8-1 g/kg TH nebo 0,4 g/kg TH /den 0,4 g/kg TH /den 1,6-2 g/kg TH nebo 2 g/kg TH 0,5 g/kg TH 0,5 g/kg TH každé 3-4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 4-6 g/l každé 3-4 týdny 1. den, případně opakovat jedenkrát během 3 dnů po dobu 2-5 dní po dobu 3-7 dní v několika dávkách po dobu 2-5 dní spolu s kyselinou acetylsalicylovou jako jednu dávku spolu s kyselinou acetylsalicylovou každý týden, začátek 7 dní před transplantací až do 3 měsíců po transplantaci každý měsíc, dokud se hladina protilátek nevrátí na normální hladinu Flebogammadif by měl být během prvních 30 minut podáván intravenózně s počáteční rychlostí 0,01-0,02 ml/kg TH/min. Je-li infúze pacientem dobře snášena, lze rychlost zvýšit na 0,1 ml/kg/min. 4.3. Kontraindikace Hypersensitivita na kteroukoli složku přípravku (viz bod 4.4.) Přecitlivělost na homologní imunoglobuliny, zvláště ve velmi vzácných případech IgA deficitu, má-li pacient protilátky proti IgA. Intolerance fruktózy (viz bod 4.4.) 4

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Některé závažné nežádoucí účinky přípravku mohou souviset s rychlostí podání infuze. Je třeba přesně dodržovat doporučenou rychlost podání infuze, která je uvedena v bodě 4.2. Dávkování a způsob podání. Během doby podání infuze musí být pacienti pečlivě monitorováni a pečlivě sledováni pro případ výskytu jakýchkoli příznaků. Některé nežádoucí účinky se mohou vyskytnout častěji: - v případě vysoké rychlosti podání infuze - u pacientů s hypo- a agamaglobulinemií s deficitem nebo bez deficitu IgA - u pacientů, kterým byl normální lidský imunoglolulin aplikován poprvé, nebo ve vzácných případech, kdy byl změněn přípravek normálního lidského imunoglolulinu, nebo uplynul-li dlouhý časový interval od poslední aplikace infuze. Pravé hypersenzitivní reakce se vyskytují vzácně. Mohou se vyskytnout ve velmi ojedinělých případech IgA deficitu s anti-iga protilátkami. V mimořádných případech může normální lidský imunoglolulin způsobit pokles krevního tlaku s anafylaktickou reakcí dokonce i u pacientů, kteří předchozí léčbu normálním lidským imunoglolulinem dobře snášeli. Aby se předešlo možným komplikacím, ubezpečte se: - že pacienti nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin, a to pomalou první aplikací přípravku počáteční rychlostí 0,01-0,02 ml/kg TH/min, - že pacienti jsou pečlivě sledováni pro případný výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků během celé doby podání infuze. Především, pacienti, kterým nebyl dosud aplikován normální lidský imunoglobulin, pacienti, kteří přešli z alternativního IVIg přípravku nebo pacienti, u kterých uplynul dlouhý časový interval od předchozí infuze, musí být sledováni během první aplikace infuze a hodinu po aplikaci první infuze, aby se zachytily případné nežádoucí účinky. Všichni ostatní pacienti musí být sledováni nejméně po dobu 20 min. po podání přípravku. Je klinicky dokázaná spojitost mezi podáním IVIg přípravků a tromboembolickými příhodami jako infarkt myokardu, mozková příhoda, plicní embolie a hluboká žilní trombóza. Předpokládá se, že souvisejí s relativním zvýšením viskozity krve kvůli vysokému přílivu/přítoku imunoglobulinů u rizikových pacientů. Opatrnost je třeba věnovat při předepisování a aplikaci IVIg přípravků u obézních pacientů a u pacientů s již existujícím rizikem výskytu trombotických komplikací (jako je např. pokročilý věk, hypertenze, diabetes mellitus a anamnéza vaskulárního onemocnění nebo trombotických příhod, pacienti se získanými nebo zděděnými trombofilními poruchami, pacienti s dlouhými obdobími imobilizace, pacienti s těžkou hypovolémií, pacienti s nemocemi, které zvyšují viskozitu krve). U pacientů léčených IVIg byly zaznamenány případy akutního renálního selhání. Ve většině případů byly identifikovány rizikové faktory, jako např. existující renální insuficience, diabetes mellitus, hypovolémie, nadváha, současná aplikace nefrotoxických přípravků nebo věk nad 65 roků. V případě poškození funkce ledvin je třeba zvážit přerušení podání IVIg. I když tyto případy renální dysfunkce a akutního renálního selhání byly spojené s užíváním mnoha registrovaných IVIg přípravků, za největší část všech případů byly odpovědné ty přípravky, které obsahovaly sacharózu jako stabilizátor. U rizikových pacientů je možné uvažovat o použití IVIg přípravků neobsahujících sacharózu. U pacientů s rizikem akutního renálního selhání nebo tromboembolických nežádoucích účinků, by měly být IVIg přípravky podávané v minimální dávce při nejnižší rychlosti infuze. U všech pacientů podání IVIg přípravku vyžaduje: - adekvátní hydrataci před začátkem podání infuze IVIg 5

- sledování objemu vyloučené moče - sledování hladin kreatininu - zamezení současného použití kličkových diuretik V případě nežádoucí reakce je třeba buď snížit rychlost podání infuze nebo infuzi zastavit. Potřebná léčba závisí na povaze a závažnosti nežádoucího účinku. V případě šoku je nutné zahájit protišokovou terapii. Standardní opatření zabrańující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují pečlivý výběr dárců, testování jednotlivých odběrů krve a plazmatických poolů na specifické ukazatele infekce a účinné výrobní kroky, při nichž jsou inaktivovány nebo odstraněny viry. Přes všechna tato opatření při přípravě léků vyráběných z lidské krve nebo plazmy nelze možnost přenosu infekčních agens zcela vyloučit. To platí i pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny. Přijatá opatření jsou považována za účinná u inaktivace virů s lipidovým obalem jako jsou HIV, HBV a HCV a virů bez lipidového obalu HAV a parvoviru B19. Klinické studie znovu potvrdily absenci přenosu hepatitidy A nebo parvoviru B19 imunoglobuliny, předpokládá se, že obsah protilátek ve velké míře přispívá k virové bezpečnosti. V zájmu pacientů, kterým je přípravek Flebogammadif podáván, se doporučuje zaznamenávat název a číslo šarže aplikovaného přípravku z důvodů zabezpečení spojení mezi pacientem a číslem šarže přípravku. Zvláštní upozornění ohledně pomocných látek: tento přípravek obsahuje 50 mg sorbitolu na jeden mililitr jako rozpouštědlo. Tento přípravek by neměl být používán pacienty s dědičnou intolerancí fruktózy. Zvláštní opatrnosti by se mělo dbát u dětí a mladých osob, protože jejich nesnášenlivost nemusí být ještě prokázána a mohla by být fatální. Interference se stanovením hladin glukózy v krvi nejsou očekávány. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Živé oslabené virové vakcíny Po podání imunoglobulinu může dojít ke snížení účinnosti živých oslabených virových vakcín, jako jsou vakcíny proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým neštovicím; po dobu minimálně 6 týdnů až 3 měsíců. Mezi podáním tohoto přípravku a očkováním živou oslabenou virovou vakcínou by měl uplynout interval 3 měsíců. V případě vakciny proti spalničkám může toto snížení účinnosti trvat až 1 rok. Z tohoto důvodu u pacientů očkovaných vakcínou proti spalničkám by měla být zkontrolována hladina protilátek Interference se sérologickým testováním Po aplikaci imunoglobulinu může v krvi pacienta dojít k přechodnému vzestupu pasivně přenesených protilátek, a tím ke vzniku zavádějících pozitivních výsledků u sérologických testů. Pasivní přenos protilátek proti antigenům erytrocytů, jako např. A, B, D, může ovlivnit některé sérologické testy na protilátky proti červeným krvinkám, například antiglobulinový test (Coombsův test). 4.6. Těhotenství a kojení Bezpečnost aplikace tohoto přípravku těhotným ženám nebyla ověřena v kontrolovaných klinických studiích. Je proto třeba zvážit aplikaci přípravku těhotným ženám a kojícím matkám. Dlouhodobé 6

klinické zkušenosti s imunoglobuliny ukazují, že se není třeba obávat škodlivých účinků na plod nebo novorozence. Imunoglobuliny se vylučují do mateřského mléka a mohou přispět k přenosu ochranných protilátek na novorozence. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Flebogammadif může způsobit závratě, proto pacienti, kteří které řídi nebo obsluhují stroje musí být na tuto skutečnost upozorněni. 4.8. Nežádoucí účinky V ojedinělých případech se mohou vyskytnout nežádoucí reakce jakou jsou zimnice, bolest hlavy, horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea, bolest kloubů, pokles krevního tlaku a mírná bolest dolní části zad. Vzácně mohou normální lidské imunoglobuliny způsobit náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých případech anafylaktický šok, dokonce i když se u pacienta při předchozích aplikacích nevyskytly žádné známky přecitlivělosti. Při podání normálního lidského imunoglubulinu byly pozorovány případy reverzibilní aseptické meningitidy, ojedinělé případy reverzibilní hemolytické anémie/hemolýzy a vzácně případy přechodných kožních reakcí. Bylo pozorováno zvýšení kreatininu v plazmě a/nebo akutní renální selhání. Velmi vzácně: tromboembolické reakce jako infarkt myokardu, mrtvice, plicní embolie, hluboká žilní trombóza. Byly provedeny dvě multicentrické klinické studie, jedna z nich u dětí a dospělých pacientů s primárním imunodeficitem, a druhá u pacientů s idiopatickou trombocytopenickou purpurou v akutní fázi. Do první studie bylo zařazeno 46 pacientů a studii dokončilo 41 pacientů. Pacientům byla podávána po dobu 1 roku dávka 300-600 mg/kg přípravku každé 3 až 4 týdny. Do druhé studie bylo zařazeno 20 pacientů. Pacientům byla podávána celková dávka 400 mg/kg přípravku po dobu 5 dní a následně byli sledováni po dobu 3 měsíců. Celkově byl tedy Flebogammadif podán 66 pacientům v 806 infuzích. Údaje z obou studií dokazují dobrou snášenlivost přípravku, protože většina nežádoucích účinků byla hodnocena jako mírné až středně závažné. Z 806 infuzí podaných pacientům bylo v obou studiích zaznamenáno 10.8% (1-sided 95% CI horní limit = 12.9% ) infuzí s nežádoucím účinkem potenciálně spojených s přípravkem. Žádný pacient nezemřel, pouze 6 pacientů bylo vyřazeno z obou studií, ale žádný z důvodu spojeného s nežádoucím účinkem. Čtyři pacienti prodělali 8 závažných nežádoucích účinků, které ale nebyly spojeny s podáním příslušného testovaného přípravku. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky v obou studiích byla zvýšená teplota a bolest hlavy. Nežádoucí účinky hlášené ze 2 klinických studií nejméně u 5% pacientů jsou shrnuty a kategorizovány dle Tříd orgánových systémů MedDRA v náslesledující tabulce: Četnost byla posouzena na základě následujících kritérií: - velmi časté: >1/10 - časté: >1/100 to <1/10 - méně časté: >1/1,000 to <1/100 - vzácné: >1/10,000 to <1/1,000 - velmi vzácné: <1/10,000, není známo (z dostupných údajů nelze určit) 7

V rámci každého seskupení četnosti jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti. Třída orgánového systému Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkoží Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Cévní poruchy Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Upřednostňovaný termín Pozitivní Coombsův test, snížený systolický tlak krve, zvýšený systolický tlak krve, zvýšená tělesná teplota Bolest hlavy Závrať Zánět průdušek, kašel, sípot Průjem, nevolnost, zvracení, bolest břicha, povrchová bolest břicha Kopřivka, svědivá vyrážka, kontaktní dermatitida Bolest zad, bolest kloubů, myalgie, svalová křeč Hypotenze, hypertenze, diastolická hypertenze, kolísavý krevní tlak Horečka, reakce v místě vpichu Ztuhlost, astenie, bolest, zánět v místě vpichu, otok v místě vpichu, bolest v místě vpichu, svědění v místě vpichu, zduření v místě vpichu, migrace implantátu ADR kategorie frekvence méně časté časté méně časté méně časté méně časté méně časté méně časté méně časté časté méně časté Informace o bezpečnosti vzhledem k přenosných agens viz bod 4.4. 4.9. Předávkování Předávkování může vést k přetížení oběhu tekutinami a hyperviskozitě, obzvlášť u rizikových pacientů, mezi které patří starší pacienti a pacienti s poškozenou funkcí ledvin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální lidské, pro intravaskulární podání, ATC kód: J06BA02. Normální lidský imunoglobulin obsahuje především imunoglobulin G (IgG) se širokým spektrem protilátek proti infekčním agens. Normální lidský imunoglobulin obsahuje IgG protilátky přítomné v běžné populaci. Obvykle je vyrobený ze směsné plazmy od minimálně 1000 dárců. Distribuce podtříd imunoglobulinu G odpovídá jejich distribuci v přirozené lidské plazmě. Odpovídající dávky tohoto léčivého přípravku mohou vrátit abnormální nízké hladiny imunoglobulinu G do normálního rozmezí. Mechanismus účinku v jiných indikacích než je substituční léčba není zcela objasněn, ale zahrnuje imunomodulační účinky. V průběhu studie u pacientů s chronickou ITP bylo dosaženo významného zvýšení hladin krevních destiček (64,000/µl), ačkoli nebylo dosaženo normálních hladin. 8

Byly provedeny dvě klinické studie s Flebogammadif, jedna z nich u pacientů s primárním imunodeficitem (obě u dospělých pacientů a dětí nad 10 let), a druhá u pacientů s idiopatickou trombocytopenickou purpurou. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Normální lidský imunoglobulin je po intravenózní aplikaci ihned a zcela biologicky dostupný v oběhu příjemce. Relativně rychle je distribuován mezi plazmou a extravaskulární tekutinou; po přibližně 3-5 dnech je dosažena rovnováha mezi intra- a extravaskulárním oddílem. Flebogammadif má poločas přibližně 30-32 dnů. Tento poločas se může lišit, zejména u pacientů s primární imunodeficiencí. IgG a IgG komplexy jsou odbourávány v buňkách retikuloendoteliárního systému. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Studie toxicity podání jedné dávky byla provedena u potkanů a myší. Absence mortality v preklinických studiích s přípravkem Flebogammadif v dávce do 2500 mg/kg neodhalily žádné významné potvrzené nežádoucí příznaky, které by postihovaly dýchaní, oběhový a centrální nervový systém u testovaných zvířat, což prokazuje bezpečnost přípravku Flebogammadif. Opakovaná podání při testu toxicity a při studiu embryo-fetální toxicity jsou nevhodná, protože dochází k indukci tvorby protilátek a k následné interferenci s protilátkami. Účinky přípravku na imunitní systém novorozence nebyly předmětem studií. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek D - sorbitol Voda na injekci 6.2. Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky nebo intravenozními tekutinami. Podává se pouze odděleně od jiných přípravků intravenózně. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Chraňte před mrazem. 6.5. Druh obalu a velikost balení 10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml nebo 400 ml roztoku v lahvičce (sklo typu II) s uzávěrem (chlorbutyl). Velikost balení: 1 lahvička Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 9

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Před aplikací je třeba přípravek zahřát na pokojovou nebo tělesnou teplotu. Roztok má být čirý nebo slabě opalescentní. Nepoužívejte přípravky, které nejsou čiré nebo obsahují částice. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Can Guasch, 2 - Parets del Vallés 08150 Barcelona - Španělsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu. 10

PŘÍLOHA II A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE 11

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VYROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Polígono Levante Can Guasch, 2, E-08150 Parets del Vallès Barcelona, Španělsko Název a adreas výrobce odpovědného za propouštění šarží Instituto Grifols S.A. Polígono Levante Can Guasch, 2 E-08150 Parets del Vallès Barcelona, Spain B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ,KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Neuplatňuje se. DALŠÍ PODMÍNKY Systém farmakovigilance Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby systém farmakovigilance, popsaný ve verzi 1.0 Modulu 1.8.1. žádosti o registraci ( Marketing Authorisation Application ), byl zavedený a funkční ještě před tím, než bude přípravek uveden na trh a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje, že uskuteční studie a další činnosti v oblasti farmakovigilance v souladu s verzí 1.1 plánu řízení rizik ( Risk Management Plan -RMP) popsaném v Modulu 1.8.2. žádosti o registraci ( Marketing Authorisation Application ) a následující aktualizací RMP, která je v souladu s CHMP. Pro CHMP Směrnici systémů řízení rizik ( Guideline on Risk Management Systems ) pro léčivé přípravky k humánnímu použití, aktualizace RMP musí být předložena současně s dalším Periodic Safety Update Report (PSUR). Dodatečně, aktuální RMP musí být předložený Pokud má nově získaná informace dopad na současný bezpečnostní předpis ( Safety Specification ), plán farmakovigilance ( Pharmacovigilance Plan ) nebo aktivity minimalizace rizik. V průběhu 60 dní od dosažení důležitého bodu (farmakovigilance nebo minimalizace rizik) Na vyžádání EMEA 12

Úřední propouštění šarží: podle článku 114 směrnice 2001/83/ES ve znění pozdějších předpisů bude úřední propouštění šarží provádět některá státní laboratoř nebo laboratoř k tomuto účelu určená. 13

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 14

A. OZNAČENÍ NA OBALU 15

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ KRABIČKA (0,5 g, 2,5 g, 5 g, 10 g a 20 g) 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Flebogammadif 50 mg/ml infuzní roztok Normální lidský immunoglobulin 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK Jeden ml obsahuje 50 mg Immunoglobulinum humanum normale (IVIg ), ze kterého nejméně 97% tvoří IgG. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK D-Sorbitol, voda na injekci 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH Infuzní roztok 0,5 g v 10 ml 2,5 g v 50 ml 5 g ve 100 ml 10 g ve 200 ml 20 g ve 400 ml 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Intravenózní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP 16

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte při teplotě do 30 C. Chraňte před mrazem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 08150 Barcelona - Španělsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Vysvětlení o tom, že text neobsahuje Braillovo písmo bylo akceptováno 17

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK LAHVIČKY (2,5 g, 5 g, 10 g a 20 g) 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Flebogammadif 50 mg/ml infuzní roztok Normální lidský immunoglobulin 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK Jeden ml obsahuje 50 mg Immunoglobulinum humanum normale (IVIg ), ze kterého nejméně 97% tvoří IgG. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK D-Sorbitol, voda na injekci 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH Infuzní roztok 2,5 g v 50 ml 5 g ve 100 ml 10 g ve 200 ml 20 g ve 400 ml 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Intravenózní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pro zavěšení zde zatáhnout. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP 18

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte při teplotě do 30 C. Chraňte před mrazem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 08150 Barcelona - Španělsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Vysvětlení o tom, že text neobsahuje Braillovo písmo bylo akceptováno 19

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK LAHVIČKY (0,5 g) 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ Flebogammadif 50 mg/ml infuzní roztok Normální lidský immunoglobulin Intravenózní podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3. POUŽITELNOST EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 0.5 g v 10 ml 6. JINÉ 20

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 21

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Flebogammadif 50 mg/ml infuzní roztok Immunoglobulinum humanum normale (IVIg) Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka - Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné stejné příznaky jako Vy. - Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Flebogammadif a k čemu se používá 2. Před použitím přípravku Flebogammadif 3. Jak se Flebogammadif používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Uchovávání přípravku Flebogammadif 6. Další informace 1. CO JE FLEBOGAMMADIF A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Flebogammadif patří do skupiny léčiv nazývaných imunoglobuliny. Tato léčiva se používají u pacientů v situacích,kdy jejich obranný systém dostatečně nepracuje. Immunoglobuliny se používají ke zvýšení hladiny protilátek ve Vaší krvi.nižší hladiny protilátek způsobují špatnou fukci vašeho obranného systému. Nižší hladina protilátek ve Vaší krvi může být dědičná anebo se může objevit ve vyšším věku. Další onemocnění jako jsou myelom nebo chronická lymfatická leukémie, mohou také snížit hladinu protilátek ve Vaší krvi. Pravidelným podáním injekcí Flebogammadif je dosaženo zvýšení hladiny protilátek, které pomáhají Vašemu tělu bojovat s infekcemi. Přípravek se používá k léčbě Guillain-Barrého syndromu, kde imunitní systém poškozuje nervy a brání jim ve správné funkci.. Přípravek se používá k léčbě Kawasakiho nemoci, onemocnění dětí, při kterém se objevuje zánět cév. Přípravek se používá při transplantaci kostní dřeně, při níž jste obdrželi kostní dřeň od jiné osoby. Protilátky ve Flebogammadif pomáhají Vašemu tělu bojovat s infekcemi a pomáhají zastavit odmítavou reakci vašeho organismu na transplantované buňky. Přípravek se používá při léčbě pacientů s idiopatickou trombocytopenickou purpurou (ITP), kde je snížen počet destiček ve Vašem krevním řečišti. Destičky jsou důležitým prvkem v procesu srážení krve. Snížením jejich počtu může dojít k nežádoucímu krvácení a podlitinám.injekce Flebogammadif způsobí zvýšení počtu krevních destiček a zlepší Váš stav. Přípravek se používá u dětí s vrozeným AIDS, které jsou náchylné ke komplikujícím infekcím. Máte-li jakékoli otázky, které se týkají používání přípravku Flebogammadif, zeptejte se svého lékaře. 22

2. PŘED POUŽITÍM PŘÍPRAVKU FLEBOGAMMADIF Flebogammadif neužívejte: - jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na léčivou látku nebo na kteroukoli další složku přípravku Flebogammadif (Viz zvláštní upozornění na pomocné látky na konci tohoto bodu). - jestliže trpíte deficitem imunoglobulinu A (IgA) s protilátkami proti IgA. - v případě nesnášenlivosti fruktózy Při užívání Flebogammadif dbejte zvýšené opatrnosti: Některé nežádoucí účinky se mohou vyskytnout častěji: v případě vysoké rychlosti podání infuze u pacientů s hypo- a agamaglobulinemií s deficitem nebo bez deficitu IgA u pacientů, kterým byl Flebogammadif aplikován poprvé, nebo uplynul-li dlouhý časový interval od poslední aplikace infuze (např. několik týdnů). V takových případech budete během celé infuze a po dobu jedné hodiny po ní pečlivě sledováni. Pravé hypersenzitivní reakce se vyskytují vzácně. Mohou se vyskytnout ve velmi ojedinělých případech IgA deficitu s anti-iga protilátkami. V mimořádných případech může normální lidský imunoglobulin způsobit pokles krevního tlaku s anafylaktickou reakcí dokonce i u pacientů, kteří předchozí léčbu normálním lidským imunoglobulinem dobře snášeli. Pacient s možnými rizikovými faktory Sdělte Vašemu lékaři, jestli trpíte nějakým dalším onemocněním, zvláště pokud máte: diabetes vysoký krevní tlak prodělané vaskulární onemocnění nebo trombózu nadváhu pokles krevního objemu onemocnění, které zvyšuje viskozitu krve pokročilý věk Pacienti s ledvinovými potížemi Pokud máte potíže s ledvinami, měl by Váš lékař zvážit podání přípravku, protože existuje možnost akutního selhání ledvin u pacientů, kterým byl podán intravenózní imunoglobulin. Informujte prosím svého lékaře, pokud trpíte onemocněním ledvin. Zvláštní bezpečnostní upozornění Při aplikaci přípravků, které byly vyrobeny z lidské krve nebo krevní plazmy, nelze zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens. Pro snížení rizika přenosu infekčních agens jsou dárci pečlivě vybíráni, všechny jednotlivé odběry a plazmatické pooly jsou testovány na specifické ukazatele infekce a do výrobního procesu jsou zařazeny účinné výrobní postupy na inaktivaci/eliminaci virů. Přes tato opatření, pokud jsou podávány přípravky z lidské krve nebo krevní plasmy, možnost přenosu infekce nemůže být zcela vyloučena. Totéž platí i pro patogeny dosud neznámé povahy. Tyto postupy jsou považovány za účinné u inaktivace virů s lipidovým obalem jako jsou HIV, virus hepatitid B a C ( HBV a HCD) a virů bez lipidového obalu hepatitidy A (HAV) a parvoviru B19. 23

Klinické studie znovu potvrdily absenci přenosu hepatitidy A nebo parvoviru B19 imunoglobuliny, předpokládá se, že obsah protilátek proti těmto infekcím, které jsou obsaženy v tomzo přípravku,ve velké míře přispívá k virové bezpečnosti. Vzájemné působení s jinými léčivými přípravky Prosím informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Účinek na vakcíny: Flebogammadif může utlumit účinek některých virových vakcín, například proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým neštovicím. Vliv na vyšetření krve Pokud po infuzi přípravku Flebogammadif musíte podstoupit vyšetření krve, oznamte osobě, která Vám krev odebírá, nebo lékaři, že jste dostal tento lék. Hladina určitých protilátek může být zvýšena Těhotenství a kojení Před užitím jakéhokoli léčivého přípravku se poraďte s lékařem nebo s lékárníkem. O těhotenství nebo kojení informujte svého lékaře. O možnosti podávat přípravek Flebogammadif v průběhu těhotenství a kojení rozhodne lékař. Řízení dopravní prostředků a obsluha strojů Někdy se mohou vyskytnout závratě, které mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Důležité informace o některých složkách přípravku Flebogammadif Zvláštní upozornění ohledně pomocných látek: tento přípravek obsahuje 50 mg sorbitolu v 1 ml jako rozpouštědlo. Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před podáním tohoto léku. Zvláštní opatrnosti by se mělo dbát u dětí a mladých osob, protože jejich nesnášenlivost nemusí být ještě prokázána a mohla by být fatální. 3. JAK SE FLEBOGAMMADIF POUŽÍVÁ Flebogammadif je určen k infuzi do žíly (intravenózní aplikaci). Přípravek si můžete aplikovat sám(a), pokud jste byl(a) dostatečně vyškolen(a) nemocničním personálem. Infuzi přípravku musíte provádět přesně podle instrukcí tak, aby jste se vyhnuli přenosu bakterií. Ve Vaší přítomnosti musí být při aplikaci přípravku vždy další dospělý. Dávka přípravku, která Vám bude podána závisí na Vaší hmotnosti a bude určenavaším lékařem. Na začátku infuze by měl být Flebogammadif podáván intravenózně s počáteční rychlostí 0,01-0,02 ml/kg TH/min. Pokud snášíte infuzi dobře, může Váš lékař její rychlost zvýšit až na 0,1 ml/kg/min. Roztok má být čirý nebo slabě opalescentní. Nepoužívejte přípravek Flebogammadif, pokud jste si všiml(a), že roztok není čirý nebo obsahuje částice. Je-li použitá dávka přípravku Flebogammadif vyšší než dávka stanovená Je-li podaná dávka Flebogammadif vyšší než má být, Váš cevní systém může být přetížen. Okamžitě informujte svého lékaře. 24

Při vynechání dávky přípravku Flebogammadif Okamžitě informujte lékaře nebo lékárníka a řiďte se jejich pokyny. Opomenutí dávky nelze později kompenzovat dvojitou dávkou. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léčivé přípravky může i Flebogammadif mít nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Informujte svého lékaře v případě, že se během infuze vyskytly následující nežádoucí účinky: Zimnice Bolest hlavy Horečka Nauzea Zvracení Alergické reakce Bolest kloubů Nízký krevní tlak Mírná bolest dolní části zad Vzácně může dojít, u méně než 1 z 1000 pacientů, k následujícím nežádoucím účinkům: Náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých případech anafylaktický šok, dokonce i když se u pacienta při předchozích aplikacích nevyskytly žádné známky přecitlivělosti. Případy přechodné meningitidy (reverzibilní aseptická meningitida) Případy přechodného snížení počtu červených krvinek (reverzibilní hemolytické anémie/hemolýzy) Případy dočasných kožních reakcí. Zvýšení kreatininu v plazmě a/nebo akutní selhání ledvin. Velmi vzácně může dojít u méně než 1 z 10 000 pacientů k následujícím nežádoucím účinkům: Tromboembolické reakce jako srdeční infarkt, mozková příhoda, plicní embolie a hluboké žilní trombózy. Zaznamenáte-li nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této informaci, informujte prosím svého lékaře nebo lékárníka. 5. UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU FLEBOGAMMADIF Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek Flebogammadif nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte při teplotě do 30 C. Chraňte před mrazem. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Přípravek nesmí být likvidován do vodovodních odpadních vod nebo do domovního odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak zacházet s nespotřebovanými přípravky. Tato opatření pomohou chránit životní prostředí. 25

6. DALŠÍ INFORMACE Co Flebogammadif obsahuje - Léčivou látkou přípravku Flebogammadif je Immunoglobulinum humanum normale 50 mg v jednom ml, ze kterého nejméně 97% tvoří IgG. Zastoupení jednotlivých podtříd IgG je přibližně: 66,6% IgG 1, 28,5% IgG 2 ; 2,7% IgG 3 a 2,2% IgG 4. Obsah stopového množství IgA (nižší než 0,05 mg/ml). - Pomocné látky jsou sorbitol a voda na injekci (viz bod 2. Před použitím přípravku Flebogammadif pro další informace o pomocných látkách). Jak Flebogammadif vypadá a co obsahuje toto balení Flebogammadif je infuzní roztok. Roztok je čirý nebo lehce opalescentní a bezbarvý až nažloutlý Flebogammadif je dodáván jako 0,5 g/10 ml, 2,5 g/50 ml, 5 g/100 ml, 10 g/200 ml nebo 20 g/400 ml roztoku v lahvičce. Velikost balení: 1 lahvička Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Can Guasch, 2 - Parets del Vallés 08150 Barcelona - Španělsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Tél/ България Česká republika Grifols S.R.O. Žitná 2 CZ-120 00 Praha 2 Tel: +4202 2223 1415 Danmark Tél/ Luxembourg/Luxemburg Tél/ Magyarország Malta Nederland 26

Deutschland Grifols Deutschland GmbH Siemensstraße 32 D-63225 Langen Tél/Tel: +49 6103 750215 Eesti Ελλάδα España France Grifols France, SARL Parc Technologique Sainte Victoire Bâtiment 10, 1er étage F-13590 Meyreuil Tél/Tel: +33 442 54 44 00 Ireland Ísland Italia Grifols Italia S.p.A. Via Carducci, 62 d I-56010 Ghezzano (Pisa) Tel: +39 050 8755 113 Κύπρος Norge Tél/ Österreich Polska Grifols Polska Sp. z o. o. UL. Nowogrodzka 68 PL-02-014 Warsaw Tel: +48 22 504 06 41 Portugal Grifols Portugal, Lda. Rua de São Sebastião, nº 2 Zona Industrial de Cabra Figa P-2635-448 Río de Mouro Tel: +351 219 255 200 România Slovenija Slovenská republika Grifols Internacional, S.A. Trnavská cesta 50 821 02, Bratislava Tel: +421 2 44 63 82 01 Suomi/Finland Sverige 27

Latvija United Kingdom Grifols UK Ltd. Byron House Cambridge Business Park Cambridge, CB4 0WZ Tel: +44 01223 395700 Lietuva Tato příbalová informace byla schválena Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Způsob podání Velikost dávky a režim dávkování závisí na indikaci. Při substituční léčbě se dávkování řídí podle individuálního stavu pacienta v závislosti na farmakokinetické a klinické odpovědi. Následující režim dávkování může sloužit jako návod. Doporučené dávkování je uvedeno v následující tabulce: Substituční léčba primárního imunodeficitu Indikace Dávka Interval - počáteční dávka: 0,4-0,8 g/kg TH - potom: 0,2-0,8 g/kg TH každé 2-4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 4-6 g/l Substituční léčba sekundárního imunodeficitu Děti s AIDS Imunomodulace: Idiopatická trombocytopenická purpura Guillain Barré syndrom Kawasakiho nemoc 0,2-0,4 g/kg TH 0,2-0,4 g/kg TH 0,8-1 g/kg TH nebo 0,4 g/kg TH /den 0,4 g/kg TH /den 1,6-2 g/kg TH nebo každé 3-4 týdny, aby se dosáhla minimální hladina IgG nejméně 4-6 g/l každé 3-4 týdny 1. den, případně opakovat jedenkrát během 3 dnů po dobu 2-5 dní po dobu 3-7 dní v několika dávkách po dobu 2-5 dní spolu s kyselinou acetylsalicylovou 28

Alogenní transplantace kostní dřeně: 2 g/kg TH jako jednu dávku spolu s kyselinou acetylsalicylovou - Léčba infekcí a profylaxe reakce štěpu proti hostiteli - Přetrvávající nedostatečná tvorba protilátek 0,5 g/kg TH 0,5 g/kg TH každý týden, začátek 7 dní před transplantací až do 3 měsíců po transplantaci každý měsíc, dokud se hladina protilátek nevrátí na normální hladinu Flebogammadif by měl být během prvních 30 minut podáván intravenózně s počáteční rychlostí 0,01-0,02 ml/kg TH/min. Je-li infúze pacientem dobře snášena, lze rychlost zvýšit na 0,1 ml/kg/min. V průběhu studie u pacientů s chronickou ITP bylo dosaženo významného zvýšení hladin krevních destiček (64,000/µl), ačkoli nebylo dosaženo normálních hladin. Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky nebo intravenozními tekutinami. Podává se pouze odděleně od jiných přípravků intravenózně. Zvláštní upozornění Je třeba důrazně doporučit, aby bylo zaznamenáno jméno pacienta a číslo šarže přípravku, který mu byl podán, z důvodu řádného vedení dokumentace. Návod k použití přípravku, zacházení s ním a jeho likvidaci Před aplikací je třeba přípravek zahřát na pokojovou teplotu (ne více než 30 C). Roztok má být čirý nebo slabě opalescentní. Nepoužívejte přípravek Flebogammadif, který není čirý nebo obsahuje částice. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 29