1 ampulka obsahuje vecuronii bromidum 4 mg, což odpovídá 4 mg vecuronii bromidum v 1 ml.

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ OP PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Norcuron 4 mg prášek pro přípravu injekčního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ampulka obsahuje vecuronii bromidum 4 mg, což odpovídá 4 mg vecuronii bromidum v 1 ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku Popis přípravku: bílý mikrokrystalický prášek 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Norcuron je indikován jako doplněk celkové anestézie k usnadnění tracheální intubace a k zajištění relaxace kosterního svalstva během chirurgického zákroku u dospělých, novorozenců, kojenců, dětí a dospívajících. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Stejně jako ostatní přípravky blokující nervosvalový přenos by i Norcuron měl být podáván pod dohledem zkušeného anesteziologa nebo jiného lékaře, který je obeznámen s podáváním a používáním těchto přípravků. Tak jako u ostatních přípravků blokujících nervosvalový přenos by dávkování přípravku Norcuron mělo být upraveno individuálně pro každého pacienta. Při určování dávky by měl být brán v úvahu způsob anestézie, předpokládaná délka chirurgického výkonu, možné interakce s ostatními léky podávanými před nebo během anestézie a stav pacienta. Doporučuje se použít vhodná monitorovací technika k monitorování blokády nervosvalového přenosu a jeho obnovení. Inhalační anestetika potencují blok nervosvalového přenosu přípravkem Norcuron. Toto zvýšení je v průběhu anestézie klinicky významné, pokud inhalační anestetikum dosáhlo v tkáních koncentrace nutné pro tuto interakci. Proto u déle trvajících výkonů (delší než 1 hodina) v inhalační anestézii by dávkování přípravku Norcuron mělo být upraveno a Norcuron by měl být podáván v menších udržovacích dávkách v delších intervalech nebo v použití nižší infuzní rychlosti (viz bod 4.5). U dospělých pacientů se doporučuje následující dávkování jako všeobecný návod pro tracheální intubaci a svalovou relaxaci pro krátkodobé až dlouhodobé chirurgické výkony. Tracheální intubace: 1/11

2 Standardní intubační dávka během rutinní anestézie je 0,08-0,1 mg bromidu vekuronia na kg těl.hm., po které nastanou adekvátní intubační podmínky během vteřin téměř u všech pacientů. Dávkování přípravku Norcuron při chirurgických zákrocích po intubaci s podáním suxametonia: Doporučené dávky: 0,03 až 0,05 mg bromidu vekuronia na kg těl. hm. Jestliže je při intubaci použito suxametonium, Norcuron by měl být podán až při klinických známkách odeznění nervosvalového bloku způsobeného suxametoniem. Udržovací dávky: Doporučené udržovací dávky jsou 0,02 0,03 mg bromidu vekuronia na kg těl.hm. Tyto udržovací dávky je nejlépe podat v době, kdy síla záškubu bude odpovídat 25 % kontrolní síly záškubu (single twitch 25 %). Dávky doporučené pro podávání přípravku Norcuron v kontinuální infuzi: Jestliže je Norcuron podáván v kontinuální infuzi, doporučuje se podat první dávku (viz Tracheální intubace ) a jakmile začne nervosvalový blok odeznívat, začít s podáváním infuze přípravku Norcuron. Rychlost infuze má být upravena tak, abychom udrželi sílu záškubu na 10% kontrolní síly záškubu, nebo aby se na sérii čtyř stimulací udržel počet 1 2 reakcí. Požadovaná rychlost infuze u dospělých, která zajistí nervosvalový blok na této úrovni, je v rozmezí od 0,8 do 1,4 μg bromidu vekuronia na kg za minutu. Podání u novorozenců a kojenců viz níže. Doporučuje se opakované monitorování nervosvalového bloku, poněvadž požadavky na rychlost infuze se liší od pacienta k pacientovi a v závislosti na použité anesteziologické metodě. Dávkování u starších pacientů: Používají se stejné intubační a udržovací dávky jako u mladších dospělých pacientů (0,08-0,1 mg/kg, resp. 0,02-0,03 mg/kg). Nicméně trvání účinku u starších pacientů ve srovnání s mladšími je vzhledem ke změnám ve farmakokinetickém mechanismu prodlouženo. Čas nástupu účinku u starších pacientů je podobný jako u mladších dospělých. Dávkování u pediatrických pacientů: Dospívající (12 17 let) Přestože je velmi málo informací k dávkování u dospívajících, doporučuje se vzhledem k fyziologickému stupni vývoje v tomto věku používat stejné dávky jako u dospělých. Děti (2 11 let) Požadované dávky u dětí jsou vyšší než pro dospělé a novorozence (viz Pediatričtí pacienti v bodě 5.1), nicméně stejné intubační a udržovací dávky jako u dospělých (0,08-0,1 mg/kg, resp. 0,02-0,03 mg/kg) jsou obyčejně dostačující. Protože délka účinku je u dětí kratší, udržovací dávky je nutné podávat v kratších intervalech. Novorozenci (0 27 dní) a kojenci (28 dní 23 měsíců) Vzhledem k rozdílné citlivosti nervosvalové ploténky, a to hlavně u novorozenců a pravděpodobně i u kojenců do 4 měsíců věku, se doporučuje podat počáteční testovací dávku 0,01 mg až 0,02 mg bromidu vekuronia na 1 kg tělesné hmotnosti doplněnou dávkami nutnými k 90 až 95% potlačení svalového záškubu. V novorozenecké chirurgii nesmí dávky překročit 0,1 mg/kg. Požadovaná dávka u starších kojenců (5 23 měsíců) je stejná jako u dospělých. Protože doba nástupu účinku přípravku Norcuron u těchto pacientů je podstatně kratší než u dospělých a dětí, není nutné podávání vysokých dávek pro rychlý nástup dobrých intubačních podmínek. Vzhledem k délce účinku přípravku Norcuron a k době do obnovení přenosu, které jsou u novorozenců a kojenců delší než u dětí a dospělých, podávají se udržovací dávky v delších intervalech (viz Pediatričtí pacienti v bodě 5.1). 2/11

3 Předčasně narození kojenci Nejsou dostatečné údaje, které by podporovaly dávkovací doporučení pro použití vecuronii bromidu u předčasně narozených kojenců. Kontinuální infuze u pediatrických pacientů Nejsou dostatečné údaje o použití kontinuální infuze vekuronia u pediatrických pacientů, a proto nemohou být udělena žádná dávkovací doporučení. Dávkování u pacientů se zvýšenou tělesnou hmotností a u obézních pacientů: Při používání u pacientů se zvýšenou tělesnou hmotností a u obézních pacientů (definováno jako pacienti s tělesnou hmotností vyšší o 30 % nad ideální tělesnou hmotnost) by měly být dávky redukovány s přihlédnutím k ideální tělesné hmotnosti. Vyšší dávky: Pro individuální zvolení vyšších dávek u pacientů musí být důvod. U počátečních dávek v rozmezí od 0,15 do 0,3 mg bromidu vekuronia na kg těl.hm. a to jak při halotanové, tak neuroleptické anestézii, nebyly zaznamenány nepříznivé vedlejší kardiovaskulární účinky, pokud byla zajištěna řádná ventilace. Použití těchto vysokých dávek přípravku Norcuron zkracuje dobu nástupu a prodlužuje dobu účinku. Podávání Norcuron musí být podáván dle následného ustanovení. Norcuron se podává intravenózně buď jako bolus nebo jako kontinuální infuze (viz také bod 6.6). 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na vekuronium, bromidový iont nebo na kteroukoli jinou pomocnou látku přípravku Norcuron uvedenou v bodu Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k tomu, že Norcuron způsobuje paralýzu dýchacího svalstva, je nezbytné u pacientů léčených tímto přípravkem zavedení řízeného dýchání a to až do doby, než dojde k obnově adekvátního spontánního dýchání. Jako u jiných látek ovlivňujících nervosvalový přenos, je i u přípravku Norcuron popisována reziduální kurarizace. Aby se předešlo komplikacím z reziduální kurarizace, doporučuje se extubovat pouze pacienta, u kterého jsou známky dostatečného zotavení z nervosvalového bloku. Je třeba brát v úvahu i ostatní faktory (jako jsou interakce mezi léčivými přípravky nebo stav pacienta), které by mohly být příčinou reziduální kurarizace po extubaci v pooperační fázi. Mělo by být zváženo použití sugammadexu nebo jiné opačně působící látky, jestliže není sugammadex běžně používán jako součást standardní klinické praxe, obzvláště v těch případech, kde je pravděpodobné, že je vyšší možnost objevení se reziduální kurarizace. Anafylaktické reakce se mohou objevit následně po podání přípravků blokujících nervosvalový přenos. Vždy by měla být učiněna preventivní opatření. Zvláštní opatrnost při podávání je třeba zejména v případech, kdy se již v minulosti vyskytla anafylaktická reakce na myorelaxancia, protože je mezi nimi možná zkřížená alergická reakce. Vzhledem k tomu, že Norcuron v běžném klinickém rozsahu dávkování neovlivňuje kardiovaskulární systém, nemá vliv na bradykardii, která se může objevit při užití některých typů anestetik a opioidů nebo při vago-vagálním reflexu během chirurgického zákroku. Proto by mělo být přehodnoceno podávání a/nebo dávkování vagolytických látek, jako je atropin k premedikaci nebo při úvodu do anestézie u chirurgických zákroků, u kterých se vago-vagální reflex vyskytuje častěji (např. chirurgické zákroky, při kterých se používají anestetické látky stimulující vagus, ophtalmologické, abdominální nebo anorektální operace, atd.). 3/11

4 Po dlouhotrvajícím užívání přípravků blokujících nervosvalový přenos na JIP, byla obecně zaznamenána prodloužená paralýza a/nebo slabost kosterního svalstva. Aby se zabránilo možnosti prodloužení nervosvalového bloku a/nebo předávkování, důrazně se doporučuje, aby byl nervosvalový přenos monitorován po celou dobu užití myorelaxancií. Mimo to by měli pacienti dostat přiměřenou analgezii a sedaci. Kromě toho by myorelaxancia měla být titrována podle účinku u jednotlivých pacientů zkušeným lékařem, který je seznámen s jejich působením a s vhodnými technikami neuromuskulárního monitorování, nebo pod jeho dohledem. Často bylo referováno o myopatii po dlouhodobém podávání nedepolarizujících látek blokujících nervosvalový přenos na JIP v kombinaci s léčbou kortikosteroidy. Proto u pacientů, kteří dostávají současně látky blokující nervosvalový přenos a kortikosteroidy, by doba užívání látek blokujících nervosvalový přenos měla být co nejvíce omezena. Následující stavy mohou ovlivnit farmakokinetiku a/nebo farmakodynamiku přípravku Norcuron: Poruchy funkce jater a/nebo žlučových cest a poruchy funkce ledvin Protože je vekuronium vylučováno žlučí a močí, měl by být Norcuron užíván s opatrností u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater a/nebo žlučových cest a/nebo poruchou funkce ledvin. U této skupiny pacientů byl pozorován prodloužený účinek, zvláště u pacientů s poruchou funkce jater po podání vysoké dávky vekuronia (0,15-0,2 mg/kg těl.hm.). Onemocnění s menším minutovým výdejem Stavy spojené s nízkým minutovým výdejem, jako je kardiovaskulární onemocnění, vysoký věk, edematózní stavy, mající za následek větší distribuční objem, přispívají k pomalejšímu nástupu účinku nervosvalové blokády. Délka účinku může být také prodloužena z důvodu snížení plazmatické clearance. Nervosvalová onemocnění Stejně jako ostatní látky blokující nervosvalový přenos by měl být Norcuron používán s velkou opatrností u pacientů s nervosvalovým onemocněním nebo po poliomyelitidě, neboť u těchto případů je odpověď na látky ovlivňující nervosvalový přenos výrazně pozměněna. Velikost a dopad těchto změn se velmi liší. U pacientů s myasthenia gravis nebo myastenickým syndromem (Lambertův-Eatonův syndrom) mohou mít malé dávky přípravku Norcuron silný účinek, a proto by dávka přípravku Norcuron měla být titrována dle odpovědi. Hypotermie U operací vyžadujících hypotermii je zvýšena účinnost přípravku Norcuron a prodloužena doba účinku. Obezita Stejně jako u ostatních látek blokujících nervosvalový přenos lze u obézních pacientů při užití přípravku Norcuron očekávat prodloužený účinek a prodloužené spontánní zotavení nervosvalového přenosu, jsou-li podávané dávky stanoveny podle aktuální tělesné hmotnosti. Popáleniny Je známo, že pacienti s popáleninami jsou rezistentní vůči nedepolarizujícím přípravkům. Doporučuje se titrovat dávku dle odpovědi. Stavy, které mohou zvýšit účinky přípravku Norcuron jsou: Hypokalemie (například po těžkém zvracení, průjmu a léčbě diuretiky), hypermagnezemie, hypokalcemie (po masivních transfúzích), hypoproteinemie, dehydratace, acidóza, hyperkapnie, kachexie. Těžký rozvrat elektrolytové rovnováhy, změna ph krve nebo dehydratace by proto, je-li to možné, měly být upraveny. 4/11

5 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce U následujících léků byl prokázán vliv na velikost a/nebo délku trvání účinku nedepolarizujících myorelaxancií: Účinek jiných léčivých přípravků na Norcuron Zesilující účinek Halogenovaná prchavá anestetika zesilují neuromuskulární blokádu přípravku Norcuron. Účinek je zřetelný pouze při udržovacím dávkování (viz také bod 4.2). Zotavení z bloku při použití inhibitorů anticholinesterázy může být potlačeno. Po intubaci s podáním suxametonia (viz bod 4.2). Dlouhodobé současné podávání kortikosteroidů s přípravkem Norcuron na JIP, může vést k prodlouženému účinku nervosvalové blokády nebo myopatii (viz také bod 4.4 a 4.8). Ostatní léčivé přípravky Antibiotika: aminoglykosidy, linkosamid a polypeptidická antibiotika, acylaminopenicilinová antibiotika Diuretika, chinidin, hořečnaté soli, blokátory kalciových kanálů, soli lithia, cimetidin, lidokain a akutní podávání fenytoinu nebo betablokátorů Bylo referováno o rekurarizaci v pooperačním podávání u: aminoglykosidů, linkosamidu, polypeptidových a acylamino-penicillinových antibiotik, chinidinu a hořečnatých solí (viz bod 4.4). Snižující účinek Předcházející chronické podávání fenytoinu nebo karbamazepinu. Variabilní účinek Podávání jiných nedepolarizujích látek, které blokují nervosvalový přenos v kombinaci s přípravkem Norcuron, může způsobit oslabení nebo zesílení nervosvalové blokády v závislosti na pořadí podání a na použitém nedepolarizujícím myorelaxans. Suxametonium podávané po přípravku Norcuron může způsobit prohloubení nebo oslabení nervosvalového bloku navozeného přípravkem Norcuron. Účinek přípravku Norcuron na jiné léčivé přípravky Účinek přípravku Norcuron na lidokain Norcuron v kombinaci s lidokainem může způsobit rychlejší nástup účinku lidokainu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Fertilita Studie na zvířatech neukazují na vliv na fertilitu. Není dostatek údajů o užívání přípravku Norcuron během těhotenství u zvířat nebo lidí nutných ke stanovení potenciálního rizika poškození plodu. Norcuron by měl být podán těhotné a kojící ženě jen v případě, kdy ošetřující lékař rozhodne, že prospěch bude větší než riziko. Císařský řez Studie týkající se podávání přípravku Norcuron u císařského řezu v dávkách do 0,1 mg/kg ukázaly bezpečnost jeho použití. U císařského řezu by dávka neměla překročit 0,1 mg/kg. V četných klinických studiích Norcuron neovlivnil skóre podle Apgarové, svalový tonus plodu ani jeho kardiorespirační adaptaci. Ze vzorků pupečníkové krve je zřejmé, že dochází pouze k velmi 5/11

6 malému transplacentárnímu přenosu, který nevede u novorozenců k pozorovatelným nepříznivým klinickým účinkům. Poznámka: Antagonizace nervosvalové blokády navozené přípravkem Norcuron může být potlačena nebo nedostatečná u pacientek s pre/eklampsií užívajících síran hořečnatý, protože soli hořčíku zesilují nervosvalovou blokádu. Proto by dávkování přípravku Norcuron u těchto pacientek mělo být redukováno a pečlivě titrováno dle záškubů. Kojení Nejsou dostupné žádné údaje o užívání přípravku Norcuron během kojení u lidí. Norcuron by měl být používán u kojících žen, pouze pokud ošetřující lékaře rozhodne, že prospěch převyšuje riziko. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Protože je Norcuron užíván k celkové anestézii, ambulantních pacientů se týkají běžná bezpečnostní opatření po celkové anestézii. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou vzácné (<1/1 000). Nejčastěji se objevují nežádoucí účinky, které zahrnují změny vitálních funkcí a prodloužený nervosvalový blok. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během postmarketingového sledování jsou anafylaktické a anafylaktoidní reakce a přidružené příznaky (hlášená frekvence <1/ ). Viz také vysvětlení v tabulce níže. Třídy orgánových systémů podle MedDRA Preferované termíny 1 Méně časté/vzácné (<1/100,>1/10 000) Velmi vzácné (<1/10 000) Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Anafylaktická reakce Anafylaktoidní reakce Anafylaktický šok Anafylaktoidní šok Poruchy nervového Chabá paralýza systému Srdeční poruchy Tachykardie Cévní poruchy Hypotenze Cirkulační kolaps a šok Zrudnutí Respirační, hrudní a Bronchospazmus mediastinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Léková neúčinnost Snížený účinek/terapeutická odpověď Zvýšený účinek/terapeutická odpověď Angioneurotický edém Kopřivka Vyrážka (rash) Erythematozní vyrážka Svalová ochablost 2 Steroidní myopathie 2 Otok tváře Bolest v místě vpichu injekce Reakce v místě vpichu injekce Poranění, otravy a Prodloužený nervosvalový blok procedurální komplikace Prodloužení zotavení z anestézie MedDRA verze Frekvence je odvozena z postmarketingového sledování a informací z běžné literatury 2 Po dlouhodobém podávání na JIP Prodloužený nervosvalový blok Respirační komplikace po anestézii 6/11

7 Nejčastější nežádoucí účinek nedepolarizačních relaxancií jako lékové skupiny je prodloužení farmakologického účinku léčivých přípravků. Prodloužení účinku se může projevovat od oslabení kosterního svalstva k hluboké a prodloužené paralýze kosterního svalstva vedoucí k respirační insuficienci nebo apnoe. Bylo referováno o několika málo případech myopatie po podání přípravku Norcuron na JIP v kombinaci s kostikosteroidy (viz bod 4.4). Anafylaktické reakce Velmi vzácně byly popsány závažné anafylaktické reakce v souvislosti s látkami blokujícími nervosvalový přenos, včetně přípravku Norcuron. Anafylaktické/anafylaktoidní reakce obyčejně zahrnují závažné známky nebo příznaky, například: bronchospazmus, kardiovaskulární změny (např. hypotenze, tachykardie, cirkulační kolaps - šok) a změny na kůži (např. angioedém, kopřivka). Tyto reakce byly v některých případech fatální. Kvůli možné závažnosti těchto nežádoucích účinků se musí vždy předpokládat, že se mohou objevit a je-li to nutné, pak podniknout nezbytná opatření. Uvolnění histaminu a histaminoidní reakce Je známo, že myorelaxancia jsou schopna uvolňovat histamin lokálně v místě vpichu injekce a systémově; může se objevit svědění a erytematózní reakce v místě vpichu injekce a/nebo generalizované histaminoidní (anafylaktoidní) reakce (viz také výše bod anafylaktické reakce). To by mělo být vždy bráno v úvahu při podávání těchto přípravků. Experimentální studie s intradermální aplikací přípravku Norcuron ukázaly, že tato látka má jen slabou schopnost indukovat lokální vyplavení histaminu. Kontrolní studie u člověka neukázaly žádný signifikantní vzestup hladiny histaminu v plazmě po intravenózní aplikaci přípravku Norcuron. Ovšem během širokého použití přípravku Norcuron se takové případy, byť vzácně, vyskytly. 4.9 Předávkování V případě předávkování a prodloužení nervosvalového bloku je nutné pokračovat u pacienta v umělé plicní ventilaci a sedaci. V této situaci jsou dvě možnosti pro zrušení nervosvalové blokády: (1) Pro zrušení intenzivní (výrazné) a hluboké blokády lze použít sugammadex. Dávka sugammadexu, kterou je potřeba podat, závisí na stupni nervosvalové blokády. Použití sugammadexu ke zrušení vekuroniem navozené blokády je doporučováno pro použití pouze u dospělé populace. (2) Inhibitory acetylcholinesterázy (např. neostigmin, edrophonium nebo pyridostigmin) lze použít jakmile začne blokáda spontánně odeznívat, a měly by se aplikovat v adekvátních dávkách. Jestliže podání inhibitorů acetylcholinesterázy selže v antagonizaci nervosvalového bloku navozeného přípravkem Norcuron, je nutné pokračovat v umělé ventilaci do té doby, než se objeví spontánní dýchání. Opakované podání inhibitorů acetylcholinesterázy může být nebezpečné. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: myorelaxancia, periferně působící přípravky, ATC kód: MO3A CO3. Norcuron (vekuronium bromid) je nedepolarizující myorelaxans chemicky definované jako aminosteroid 1-(3α,17β-diacetoxy-2βpiperidino-5α-androstan-16β-yl) 1 methylpiperidinium bromid. Norcuron blokuje přenos mezi zakončením motorického nervu a příčně pruhovaným svalem kompetitivní vazbou s acetylcholinem na nikotinových receptorech umístěných na nervosvalové ploténce příčně pruhovaného svalu. 7/11

8 Na rozdíl od depolarizujících myorelaxancií, jako je suxametonium, Norcuron nezpůsobuje svalové fascikulace. V klinickém rozmezí dávek nemá Norcuron parasympatolytické ani ganglioplegické účinky. Tracheální intubace Dobré až vynikající podmínky pro tracheální intubaci bývají splněny během 90 až 120 sekund po intravenózní aplikaci dávky 0,08 až 0,1 mg bromidu vekuronia na 1 kg tělesné hmotnosti. Za 3 až 4 minuty po podání této dávky se objevuje generalizovaná paralýza kosterního svalstva, postačující pro všechny typy chirurgických výkonů. Doba účinku (obnovení svalové síly na TOF 25 %) je u této dávky 24 až 60 minut. Doba k zotavení (TOF 95 %) je u této dávky přibližně 60 až 80 minut. U vyšších dávek přípravku Norcuron je doba od nástupu účinku k maximálnímu bloku zkrácena a trvání účinku je prodloužené. Kontinuální intravenózní infuze Při použití přípravku Norcuron v kontinuální intravenózní infuzi, lze udržet vyvážený stav nervosvalového bloku na úrovni 90 % (single twitch 10 %) při konstantní rychlosti podávání bez klinicky významného prodloužení času nutného k zotavení nervosvalového přenosu po ukončení podávání infuze. Norcuron nemá kumulativní efekt, jestliže jsou udržovací dávky podány při 25 % obnovení výšky kontrolního záškubu (single twitch). Příslušné udržovací dávky lze proto podat po sobě. Díky výše zmíněným přednostem může být Norcuron použit u krátce, stejně tak i u dlouze trvajících chirurgických výkonů. Zvrat nervosvalového bloku Účinek vekuronia lze antagonizovat sugammadexem nebo inhibitory acetylcholinesterázy jako je neostigmin, pyridostigmin nebo edrophonium. Sugammadex je možné podat k běžnému zrušení při 1-2 záškubech do obnovení T 2. Inhibitory acetylcholineterázy lze aplikovat při obnovení T 2 nebo při prvních známkách klinického zotavení. Pediatričtí pacienti Novorozenci a kojenci: U novorozenců a kojenců bylo zjištěno, že ED 95 bromidu vekuronia při anestézii s nosnou směsí O 2 /N 2 O je přibližně stejná jako u dospělých (přibližně 47 µg/kg těl.hm.). Nástup účinku přípravku Norcuron je u novorozenců a kojenců podstatně kratší v porovnání s dětmi a dospělými, pravděpodobně vzhledem ke kratší době cirkulace a relativně vyššímu srdečnímu výdeji. Na rychlejším nástupu účinku se též může podílet větší senzitivita nervosvalové ploténky na účinek myorelaxancií u těchto pacientů. Trvání účinku a doba zotavení u přípravku Norcuron je u novorozenců a kojenců delší než u dospělých. Podávání udržovacích dávek přípravku Norcuron by proto mělo být méně časté. Děti: Bylo zjištěno, že u dětí je ED 95 bromidu vekuronia při anestézii s nosnou směsí O 2 /N 2 O vyšší než u dospělých (0,081 proti 0,043 mg/kg těl.hm.). V porovnání s dospělými je délka doby účinku a doby zotavení kratší přibližně o 30 %, respektive o %. Kumulativní účinky u opakovaných udržovacích dávek o velikosti přibližně čtvrtiny úvodní dávky a při jejich podání při 25 % obnovení výšky kontrolní síly záškubu, nebyly podobně jako u dospělých pozorovány ani u dětských pacientů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti 8/11

9 Po intravenózní aplikaci 0,1-0,15 mg/kg vekuronia poločas distribuce činí 1,2-1,4 minuty. Vekuronium je převážně distribuováno v extracelulární tekutině. Ve vyváženém stavu je u dospělých pacientů objem distribuce 0,19-0,51 l/kg. Plasmatická clearance vekuronia činí 3,0-6,4 ml/kg/min a jeho poločas eliminace z plazmy je minut. Stupeň metabolizace vekuronia je relativně nízký. U člověka je vekuronium metabolizováno v játrech na 3-hydroxyderivát, který má přibližně o 50 % menší účinnost na blokádu nervosvalového přenosu než vekuronium. Po podání přípravku Norcuron je u pacientů bez známek renální nebo jaterní insuficience koncentrace tohoto derivátu pod detekovatelnou hranicí a nepřispívá k blokádě nervosvalového přenosu vyskytujícího se po podání přípravku Norcuron. Hlavní cestou vylučování je biliární exkrece. Předpokládá se, že za 24 hodin po intravenózním podání přípravku Norcuron se 40 až 60 % podané dávky vyloučí do žluči jako monokvarterní sloučeniny. Přibližně 95 % těchto monokvarterních sloučenin je nezměněné vekuronium a méně než 5 % je 3-hydroxyvekuronium. U pacientů s poruchou funkce jater a/nebo žlučových cest byla pozorována prodloužená doba účinku, pravděpodobně v důsledku snížené clearence, což vede ke zvýšenému poločasu eliminace. Renální eliminace je relativně nízká. Množství monokvarterních sloučenin vyloučených do moči sbírané intravezikálním katetrem po dobu 24 hodin po podání přípravku Norcuron, je % podané dávky. U pacientů s poruchou ledvin může být prodloužena délka trvání účinku. Toto je pravděpodobně důsledek zvýšení senzitivity na vekuronium, ale může se jednat také o důsledek snížení plazmatické clearance. Pediatrická populace Existují pouze omezené farmakokinetické údaje pro vekuronium pro pediatrickou populaci. Po intravenózním podání je plazmatická clearence vekuronia stejná u novorozenců, kojenců a dětí (2,8 9,0 ml/kg/min) a neliší se od clearence dospělých. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) je u kojenců stejný jako u dospělých pacientů (0,29 0,43 l/kg), zatímco u dětí je nepatrně menší (0,13 0,32 l/kg). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bromid vekuronia neprokázal žádné genotoxické, embryotoxické nebo teratogenní účinky. Studie toxicity u potkanů, psů a koček neprokázala specifická rizika pro člověka u jednotlivých i opakovaných dávek. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Norcuron je dodáván jako lyofylizát obsahující: Monohydrát kyseliny citrónové Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Mannitol (E421) Hydroxid sodný (k úpravě ph) Kyselina fosforečná (k úpravě ph) Bez konzervačních přísad. 6.2 Inkompatibility 9/11

10 Jako u mnoha ostatních léčivých přípravků byla zaznamenána inkompatibilita u kombinace přípravku Norcuron s thiopentalem. Mimo těch roztoků, se kterými se ukázalo, že je Norcuron kompatibilní, se nedoporučuje Norcuron mísit s ostatními roztoky či léčivými přípravky v jedné stříkačce či vaku (viz bod 6.6). Jestliže je Norcuron podáván stejnou infuzní soupravou, která je také používána pro jiné léčivé přípravky, je důležité, aby tato infuzní souprava mezi podáním přípravku Norcuron a léčivých přípravků, které jsou uvedeny jako inkompatibilní s přípravkem Norcuron nebo jejichž kompatibilita s přípravkem Norcuron nebyla stanovena, byla dostatečně vypláchnuta (například 0,9 % roztokem NaCl). 6.3 Doba použitelnosti Norcuron by se měl uchovávat až do uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu, v předepsaných podmínkách pro jeho uchovávání. Doba použitelnosti: 3 roky Chemická a fyzikální stabilita po rozpuštění před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě do 25 C. Z mikrobiologického hlediska má být Norcuron použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po rozpuštění jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2º až 8ºC, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Datum uvedené za označením Použitelné do: na krabičce a EXP na štítku ampulky je datum použitelnosti, po jehož uplynutí nesmí být Norcuron použit. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25ºC, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky pro uchovávání ředěného roztoku viz bod 6.3. Nepoužívejte Norcuron, jestliže roztok po ředění obsahuje částice nebo není čirý. 6.5 Druh obalu a velikost balení Ampulky z bezbarvého skla. Balení s 10 ampulkami, z nichž každá obsahuje 4 mg bromidu vekuronia. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Rekonstituce: Po přidání 1 ml vody na injekci vznikne čirý izotonický roztok prakticky bez částic s ph 4 obsahující 4 mg bromidu vekuronia v 1 ml (4 mg/ml). Alternativně lze dosáhnout roztoku o nižší koncentraci rozředěním přípravku Norcuron 4 mg v objemu větším než 4 ml těchto standardních infuzních roztoků: 5 % roztok glukózy 0,9 % roztok chloridu sodného Ringer-laktát roztok Ringer-laktát roztok s 5 % roztokem glukózy 5 % roztok glukózy s 0,9 % roztokem chloridu sodného 10/11

11 Kompatibility: Jestliže je Norcuron ředěn vodou na injekci, může být výsledný roztok smíchán s následujícími infuzními roztoky balenými do PVC nebo do skla, až do koncentrace do 40 mg/l: 0,9 % roztok chloridu sodného 5 % roztok glukózy Ringer roztok Ringer roztok a 5 % roztok glukózy Výše zmíněný ředěný roztok může být rovněž aplikován do infuzního setu podávané infuze následujících tekutin: Ringer-laktát roztok Ringer-laktát roztok s 5 % roztokem glukózy 5% roztok glukóza s 0,9 % roztok chloridu sodného Haemaccel Dextran 40 5 % v 0,9 % roztoku chloridu sodného Studie kompatibility s ostatními infuzními roztoky nebyly provedeny. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI N.V. Organon, Kloosterstraat 6, P.O. Box 20, 5340 BH Oss, Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 63/036/87-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /11