PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ, LÉKOVÝCH FOREM A SIL LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, ZPŮSOBY PODÁNÍ, DRŽITELÉ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH

Transkript

1 PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ, LÉKOVÝCH FOREM A SIL LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, ZPŮSOBY PODÁNÍ, DRŽITELÉ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH 1

2 Členský stát EU/EEA Držitelé rozhodnutí o registraci Společnost, název, adresa (Smyšlené) názvy Síly Lékové formy Způsob podání Bulharsko Kypr Česká republika Německo Německo Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19/21, H Budapest, M K STAVRINOS LTD, P.O.BOX 21074, 1501 LEFKOSIA, CYPRUS Gedeon Richter Plc., Budapešť Gyömröi út H-1103 Budapest Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen Germany Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D Laichingen Germany Německo HEXAL AGIndustriestr. 25D Holzkirchen Germany Mydocalm 150 mg potahované tablety perorální podání MYDOFLEX TABLET 150MG 150MG tablety perorální podání MYDOCALM 150 MG Tolperisonhydrochlorid AL 150 mg Filmtabletten Tolperisonhydrochlorid AL 50 mg Filmtabletten 50 mg potahovaná tableta perorální podání Tolperison HEXAL 50 mg 50 mg potahovaná tableta perorální podání Německo Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D Darmstadt Germany Tolperison-HCL dura 150 mg Filmtabletten 2

3 Členský stát EU/EEA Držitelé rozhodnutí o registraci Společnost, název, adresa (Smyšlené) názvy Síly Lékové formy Způsob podání Německo Německo Německo Německo Německo Německo Německo Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 D Darmstadt Germany Orion Corporation Orionintie 1 FIN ESPOO Finland PP Nature Balance Lizenz GmbH Habichthorst D Hamburg Germany SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria SANOCHEMIA Pharmazeutika AG Boltzmanngasse 9a-11 A-1090 Wien Austria Stadapharm GmbH Stadastr D Bad-Vilbel Germany Stadapharm GmbH Stadastr D Bad-Vilbel Germany Tolperison-HCL dura 50 mg Filmtabletten 50 mg potahovaná tableta perorální podání Viveo Mydocalm 50 mg potahovaná tableta perorální podání Tolpomusc 150 mg Filmtabletten Tolposan 150 mg Filmtabletten Tolperison-HCL STADA 150 mg Filmtabletten Tolperison-HCL STADA 50 mg Filmtabletten 50 mg potahovaná tableta perorální podání 3

4 Členský stát EU/EEA Držitelé rozhodnutí o registraci Společnost, název, adresa (Smyšlené) názvy Síly Lékové formy Způsob podání MIDERIZONE 50 mg filmtabletta MIDERIZONE 150 mg filmtabletta Flexirizon 50 mg filmtabletta Flexirizon 150 mg filmtabletta Meditolp 50 mg filmtabletta Meditolp 150 mg filmtabletta Merisone 50 mg filmtabletta 50 mg potahovaná tableta perorální podání 50 mg potahovaná tableta perorální podání 50 mg potahovaná tableta perorální podání 50 mg potahovaná tableta perorální podání 4

5 Členský stát EU/EEA Držitelé rozhodnutí o registraci Společnost, název, adresa (Smyšlené) názvy Síly Lékové formy Způsob podání Merisone 150 mg filmtabletta Myopax 50 mg filmtabletta Myopax 150 mg filmtabletta Myoperizone 50 mg filmtabletta Myoperizone 150 mg filmtabletta 50 mg potahovaná tableta perorální podání 50 mg potahovaná tableta perorální podání Myoson 50 mg filmtabletta 50mg potahovaná tableta perorální podání Myoson 150 mg filmtabletta 5

6 Členský stát EU/EEA Držitelé rozhodnutí o registraci Společnost, název, adresa (Smyšlené) názvy Síly Lékové formy Způsob podání Lotyšsko Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út , Budapest Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Tolperisone Meditop 150 mg filmtabletta MYDETON 50 mg filmtabletta MYDETON 150 mg filmtabletta MYDETON injekció Mydocalm 50 mg apvalkotās tabletes 50 mg potahovaná tableta perorální podání 100 mg + 2,5 mg / ml injekční roztok intramuskulární/ intravenózní podání 50 mg potahovaná tableta perorální podání Lotyšsko Lotyšsko Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19 21, 1103 Budapest, Mydocalm 150 mg apvalkotās tabletes Mydocalm 100 mg/ml + 2,5 mg/ml šķīdums injekcijām 100 mg/ml + 2,5 mg/ml Injekční roztok intramuskulární/ intravenózní podání 6

7 Členský stát EU/EEA Litva Litva Litva Polsko Polsko Polsko Polsko Držitelé rozhodnutí o registraci Společnost, název, adresa Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc., Gyomroi ut 19-21, Budapest, H Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi Gedeon Richter Plc. Budapest, Gyomroi ICN Polfa Rzeszów S.A. Rzeszów, Przemysłowa Poland (Smyšlené) názvy Síly Lékové formy Způsob podání MYDOCALM 150mg potahovaná tableta perorální podání MYDOCALM 50mg potahovaná tableta perorální podání MYDOCALM 100mg/2,5 mg/ml injekční roztok intramuskulární/ intravenózní podání Mydocalm 50 mg potahovaná tableta perorální podání Mydocalm (100 mg + 2,5 mg)/ml injekční roztok intramuskulární/ intravenózní podání Mydocalm forte Tolperis VP 50 mg potahovaná tableta perorální podání 7

8 Členský stát EU/EEA Rumunsko Rumunsko Rumunsko Rumunsko Slovensko Slovensko Držitelé rozhodnutí o registraci Společnost, název, adresa GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România GEDEON RICHTER ROMÂNIA S.A. Str. Cuza-Vodă nr ,Târgu Mureş, România S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România Gedeon Richter Plc. Gyömrői út H-1103 Budapest Gedeon Richter Plc. Gyömrői út H-1103 Budapest (Smyšlené) názvy Síly Lékové formy Způsob podání MYDOCALM 100mg/ml injekční roztok intramuskulární/ intravenózní podání MYDOCALM 50 mg 50 mg potahovaná tableta perorální podání MYDOCALM 150 mg TOLPERISON 50 mg 50 mg obalená tableta perorální podání MYDOCALM 150 mg MYDOCALM 100mg/1ml injekční roztok intramuskulární/ intravenózní podání 8

9 Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění Změny podmínek rozhodnutí o registraci (perorální lékové formy) a Zrušení rozhodnutí o registraci (parenterální lékové formy) 9

10 Vědecké závěry Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících tolperison (viz příloha I) Tolperison je centrálně působící myorelaxans poprvé syntetizované v roce 1956 a používané v klinické praxi od 60. let 20. století. Přesný mechanismus působení není zcela znám. Přípravek má vysokou afinitu vůči nervové tkáni, přičemž nejvyšších koncentrací dosahuje v mozkovém kmeni, míše a periferní nervové tkáni. Chemická struktura tolperisonu je podobná lidokainu a podobně jako u lidokainu má tolperison stabilizační účinek na membrány. Tolperison snižuje v závislosti na dávce influx sodíku přes izolovanou nervovou membránu, takže se snižuje amplituda a frekvence akčních potenciálů. Dále byly prokázány inhibiční účinky na napěťově řízené Ca 2+ kanály, což naznačuje, že kromě stabilizačního účinku na membránu může tolperison také omezovat uvolňování transmiterů. Tolperison působí na třech úrovních: periferní úroveň stabilizuje membránu neuronů a následně snižuje amplitudu a frekvenci akčních potenciálů. Je schopen inhibovat patologické vedení periferních impulzů navozených bolestí, což může spustit různé motorické či vegetativní reflexy, které vedou ke zvýšenému svalovému tonu, centrální míšní úroveň tolperison snižuje v závislosti na dávce zvýšenou aktivitu monosynaptických a polysynaptických reflexů na fyziologickou úroveň. Tento účinek byl dobře prokázán na několika zvířecích modelech, centrálně-retikulární úroveň nerovnováha mezi supraspinální facilitační a inhibiční kontrolou může také vést ke zvýšené reflexní aktivitě a zvýšenému svalovému tonu. Tolperison snižuje retikulospinální facilitaci v mozkovém kmeni a je prokázáno, že přináší účinně úlevu experimentálně navozeného gama-rigoru retikulárního původu. Přípravky obsahující tolperison jsou v současnosti schváleny v těchto zemích EU: Bulharsko, Česká Republika, Německo, Kypr, Lotyšsko, Litva,, Polsko, Rumunsko a Slovenská republika. Přinejmenším v jednom členském státě byly schváleny následující indikace (konkrétní znění indikace se může od přípravku k přípravku lišit): akutní nebo chronická léčba patologicky zvýšeného tonu skeletálního svalstva při organických neurologických poruchách, léčba zvýšeného svalového tonu a svalových spasmů souvisejících s poruchami pohybového aparátu (např. spondylózou, spondylartrózou, syndromy krční a bederní páteře, artrózou velkých kloubů), rehabilitace po ortopedických a traumatologických chirurgických výkonech, léčba cévních obliteračních onemocnění a syndromů způsobených narušenou cévní inervací (jako je akrocyanóza nebo dysbasia angioneurotica intermittens), Littleova nemoc (infantilní diplegia spastica) a další encefalopatie provázené dystonií. Dne 15. července 2011 zahájilo Německo postup předložení záležitosti k přezkoumání podle článku 31 směrnice 2001/83/ES. Německo zastávalo názor, že četná hlášení reakcí z přecitlivělosti obdržená po udělení rozhodnutí o registraci naznačují bezpečnostní riziko, které není vyváženo omezenými doklady o účinnosti. Výbor CHMP byl proto požádán, aby vydal své stanovisko ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující tolperison a přípravky souvisejících názvů zachována, pozměněna, pozastavena či stažena. Klinická účinnost 10

11 Léčba patologicky zvýšeného tonu skeletálního svalstva při organických neurologických poruchách Tato indikace je podporována zejména přijatelně kvalitní studií, kterou provedli Stamenova a kol. (2005). V této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii byla prokázána účinnost tolperisonu při symptomatické léčbě pacientů se spasticitou po mozkové mrtvici. Ashworthova škála používaná v této studii představuje validovaný nástroj obecně přijímaný pro klinické hodnocení stupně spasticity. Průměrné zlepšení Ashworthova skóre zjištěné ve studii, kterou provedli Stamenova a kol., činilo u celkové ITT (intention-to-treat) populace 32 % a v podskupině pacientů, kteří dostávali mg/den, 42 %. Van Denburg a kol. (2008) zjistili, že změna o 33 % na Ashworthově škále koreluje u pacientů se spasticitou po mozkové mrtvici s jednobodovou změnou skóre celkového hodnocení lékařem (Physician's global assessment score), což ukazuje na klinickou významnost. Zlepšení na Ashworthově škále bylo provázeno statisticky významným rozdílem ve prospěch tolperisonu v celkovém hodnocení účinnosti prováděném zkoušejícím. I další funkční sekundární parametry modifikovaný Barthelův index (hodnotící aktivity denního života), schopnost provádět rutinní činnosti a výdrž při chůzi soustavně svědčily ve prospěch tolperisonu oproti placebu. Průměrná maximální vzdálenost, kterou pacient ušel za 2 minuty při závěrečné návštěvě, byla u tolperisonu přibližně 70 metrů a ve skupině s placebem přibližně 40 metrů. Ve studii, kterou provedli Stamenova a kol., mohla být dávka u pacientů titrována až do 900 mg za den, proto byla v dávkovém rozmezí, jež je v současnosti v souhrnu údajů o přípravku schválené, tj mg, léčena pouze jedna podskupina pacientů (35 %). Výsledky týkající se účinnosti v podskupině léčené denní dávkou tolperisonu až 450 mg/den byly nicméně v souladu s výsledky u celé ITT populace. V souhrnu lze tedy studii, kterou provedli Stamenova a kol., považovat za pozitivní její výsledky ukazují na klinicky významný účinek tolperisonu při léčbě pacientů se spasticitou po mozkové mrtvici. Naproti tomu u populace se sclerosis multiplex neprokázala předčasně ukončená studie Avigen AV (2007) žádný účinek. Z výsledků průběžné analýzy vyplynulo, že ve studii nebylo u žádného hodnoceného parametru účinnosti dosaženo statistické významnosti. Ve studii, kterou provedli Feher a kol. (1985), byla používána škála Rivermead, pro kterou byla u pacientů s mozkovou mrtvicí prokázána vysoká validita a spolehlivost při hodnocení motorických funkcí. I když lze výsledky hodnotit jen obtížně, protože k ověření integrity testu zde chybí kontrolní skupina s placebem, poskytuje tato randomizovaná, dvojitě zaslepená aktivně kontrolovaná studie podpůrné doklady účinnosti tolperisonu ve smyslu zlepšení mobility u pacientů se spasticitou způsobenou neurologickými poruchami. Ve studii, kterou provedli Melka a kol. (1997), bylo snížení svalového tonu (měřené na Ashworthově škále) provázeno souvislým zlepšením funkčních parametrů určujících klinickou významnost. Studie ovšem zahrnovala pouze pacienty se spasticitou způsobenou neurolathyrismem. Neurolathyrismus postihuje převážně mladé dospělé muže v obdobích hladomoru a obecně se v Evropě nevyskytuje, takže zobecňovat výsledky studie na současnou indikaci je diskutabilní. Studii, kterou provedli Melka et al., lze považovat za jedinou studii poskytující podpůrné doklady účinnosti při léčbě spasticity způsobené neurologickými onemocněními. Celkově lze říci, že současný soubor údajů poukazuje na mírný účinek tolperisonu při léčbě spasticity způsobené neurologickými poruchami. Je třeba upozornit, že doklady účinnosti jsou založeny zejména na výsledcích studie, kterou provedli Stamenova a kol., jež zahrnovala pouze pacienty se spasticitou po mozkové mrtvici. 11

12 Léčba zvýšeného svalového tonu a svalových spasmů spojených s poruchami pohybového ústrojí V jediné studii v této indikaci, kde byla v rámci primárních výstupů prokázána u tolperisonu vyšší účinnost než u placeba (Pratzel 1995), byl v příslušném vzorci pro výpočet použit nový parametr, který nebyl stanoven předem, nýbrž byl zaveden až v rámci post-hoc analýzy účinnosti. Pokud má být z této studie vyvozen doklad účinnosti, je nutné provést předem validaci nových parametrů. Zlepšení v PPT navíc nebylo provázeno odpovídajícím zlepšením mobility pacientů. Není tedy jasné, jak by se snížení PPT bylo mohlo projevit v klinicky významném účinku u pacientů s bolestivými reflexními svalovými spasmy. Studie, kterou provedli Struck a kol. v roce 2002, neprokázala významné zlepšení primárního hodnoticího parametru, přičemž dva sekundární parametry, u kterých bylo možné statisticky významné zlepšení zjistit, lze považovat za subjektivní a nelze je tedy vzít v úvahu jako klinicky významné, vzhledem k tomu, že nebyly provázeny odpovídajícím zlepšením klinicky významných parametrů, jako jsou intenzita bolesti, bolest při pohybu a pohyblivost. Ani studie, kterou provedli Struck a kol. v roce 2004, neprokázala významné zlepšení primárního hodnoticího parametru. Všichni pacienti navíc užívali při zahájení vyšší dávku, než je schválená. Konečně ani studie, kterou provedli Hodinka a kol. v roce 2001, neprokázala významný rozdíl v hodnotě primárního hodnoticího parametru a jediný přechodný významný rozdíl byl pozorovaný na Roland-Morrisově škále invalidity 7. dne, ovšem 14. dne vymizel. Lze proto uzavřít, že ze čtyř hlavních studií v této indikaci, které byly dostupné po udělení prvotního rozhodnutí o registraci, je jedna zatížena podstatnými nedostatky a zbývající tři neprokázaly účinek na výsledné parametry účinnosti. Rehabilitace po ortopedických a traumatologických chirurgických výkonech Dostupné údaje vážící se k této indikaci pocházejí ze dvou observačních studií (1986 a 1989) provedených na celkem 166 pacientech, kterým bylo po dobu několika týdnů podáváno denně 450 mg tolperisonu. V obou studiích byl tolperison podáván velmi heterogenní populaci v rámci rehabilitačního programu, takže účinek tolperisonu nelze oddělit od vlivů dalších intervenčních opatření; tyto údaje tedy nepředstavují doklad účinnosti v této konkrétní indikaci. Léčba cévních obliteračních onemocnění a syndromů způsobených narušenou cévní inervací V této indikaci existuje o účinnosti tolperisonu velmi omezené množství informací. Neexistují žádné studie provedené podle zásad správné klinické praxe, existuje pouze jedna aktivně kontrolovaná studie a několik observačních studií. Aktivně kontrolovaná studie byla otevřená, zahrnovala 70 pacientů a jako kontrolní přípravek sloužil pentoxyfylin. Littleova nemoc a další encefalopatie provázené dystonií. V této indikaci existuje o účinnosti tolperisonu velmi omezené množství informací. Jediné dostupné studie jsou observačního charakteru, byly provedeny u heterogenní populace a obsahují velice omezené množství informací. Parenterální léková forma Existuje jen několik studií, ve kterých se používala parenterální léková forma. Ty jsou většinou observační a k dispozici je velice omezené množství dokumentace. Jediné dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, ve kterých byl používán parenterální tolperison a jež vyhovovaly přijatelným metodologickým standardům, byly provedeny v indikacích, u nichž nebyla prokázána účinnost a které nebyly u přípravku schváleny nebo zahrnovaly v zájmové indikaci pouze velmi malý počet pacientů. Na podporu doporučení týkajících se dávkování nebyly předloženy žádné údaje. 12

13 Klinická bezpečnost Nebyl sice hlášen žádný fatální případ přecitlivělosti, nicméně zhruba 10 % všech případů hlášených u tolperisonu bylo považováno za život ohrožující. Reakce z přecitlivělosti tvoří více než polovinu spontánních hlášení v databázi výrobce; jako nežádoucí příhody následovaly podle systémových orgánových tříd (SOC) gastrointestinální poruchy, obecné poruchy, poruchy v místě podání a poruchy nervového systému. Analýza spontánních hlášení naznačuje, že reakce z přecitlivělosti jsou častější u žen, pacientů s předchozím nebo současným alergickým onemocněním a pacientů, kteří užívají souběžně NSAID nebo jiná analgetika. U 90 % všech reakcí z přecitlivělosti byl kauzální vztah k tolperisonu vyhodnocen přinejmenším jako možný. Mezi charakteristikami spontánních hlášení a zpráv ze studií jsou však rozpory. Zatímco v předložených studiích byl zjištěn jen nízký počet hlášení o reakcích z přecitlivělosti, mezi spontánními hlášeními představovala hlášení tohoto druhu více než polovinu. Přecitlivělost může být významnou událostí a byly hlášeny i případy anafylaktických reakcí respektive anafylaktického šoku. Zdá se, že v současnosti schválené informace o přípravku neodrážejí odpovídajícím způsobem riziko nebo o tomto riziku neinformují pacienty tak, aby bylo možno příznaky přecitlivělosti včas podchytit. Bylo také zaznamenáno, že četnost hlášení v Německu je významně vyšší, než jak je vypočteno z databáze držitele rozhodnutí o registraci. Mechanismus přecitlivělosti související s tolperisonem není známý. Mezi možné hypotézy patří, že metabolity tolperisonu jako haptenové formace aktivují pacientův imunitní systém kovalentní modifikací proteinů, nebo se vysvětluje strukturální podobností s místním anestetikem lidokainem. Vzhledem k nedostatku odpovídajících údajů nelze vyvodit jednoznačné závěry o vlivu na ledvinové či jaterní funkce, současné údaje ovšem nezavdávají k takovým obavám příčinu. Bylo konstatováno, že informace v souhrnu údajů o přípravku týkající se interakcí, účinků na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje a vlivů stravy na farmakokinetické parametry neodrážejí nejnovější dostupná data. Také bylo konstatováno, že ne u všech přípravků byly mezi nežádoucími příhodami v informacích o přípravku uvedeny zmatenost a nadměrné pocení, což by mělo být harmonizováno. Je všeobecně známo, že bezpečnostní profil přípravku se může lišit podle lékové formy. Ovšem vzhledem k tomu, že přecitlivělost je spíše charakteristikou léčivé látky než lékové formy, týkají se rizika zjištěná u perorálních lékových forem také parenterálních lékových forem. Společnost, která je držitelem těchto rozhodnutí o registraci, byla požádána, aby předložila veškeré současné údaje potvrzující bezpečnosti přípravku a doporučení k dávkování; žádné relevantní údaje však nebyly k hodnocení předloženy, protože držitel rozhodnutí o registraci sám dospěl k závěru, že údaje nepostačují k závěru, že přínosy převyšují rizika, a navrhl rozhodnutí o registraci pro parenterální lékovou formu zrušit. Celkový závěr Výbor CHMP zvážil veškeré dostupné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti tolperisonu. Nebyl sice hlášen žádný fatální případ přecitlivělosti, nicméně zhruba 10 % všech případů hlášených u tolperisonu bylo považováno za život ohrožující. Reakce z přecitlivělosti představují v databázi výrobce více než polovinu spontánních hlášení; dalšími nežádoucími příhodami v pořadí SOC byly gastrointestinální poruchy, obecné poruchy, poruchy v místě podání a poruchy nervového systému. Analýza spontánních hlášení naznačuje, že reakce z přecitlivělosti jsou častější u žen, pacientů s předchozím nebo současným alergickým onemocněním a pacientů, kteří užívají souběžně NSAID nebo jiná analgetika. U 90 % všech reakcí z přecitlivělosti byl kauzální vztah k tolperisonu vyhodnocen přinejmenším jako možný. 13

14 Mezi charakteristikami spontánních hlášení a zpráv ze studií jsou však rozpory. Zatímco v předložených studiích byl zjištěn jen nízký počet hlášení o reakcích z přecitlivělosti, mezi spontánními hlášeními představovala hlášení tohoto druhu více než polovinu. Přecitlivělost může být významnou událostí a byly hlášeny i případy anafylaktických reakcí / anafylaktického šoku. Zdá se, že v současnosti schválené informace o přípravku neodrážejí odpovídajícím způsobem riziko nebo o tomto riziku neinformují pacienty tak, aby bylo možno příznaky přecitlivělosti včas podchytit. Bylo také zaznamenáno, že četnost hlášení v Německu je významně vyšší, než jak je vypočteno z databáze držitele rozhodnutí o registraci. Vzhledem k nedostatku odpovídajících údajů nelze vyvodit jednoznačné závěry o vlivu na ledvinové či jaterní funkce, současné údaje ovšem nezavdávají k takovým obavám příčinu. Mechanismus přecitlivělosti související s tolperisonem není známý. Hypotézy si všímají mj. strukturní podobnosti s lokálním anestetikem lidokainem, takže v informacích o přípravku je třeba popsat odpovídajícím způsobem riziko zkřížených reakcí. Informace o přípravku je také třeba aktualizovat tak, aby u všech přípravků byly vzájemně souvislé a aktualizované informace o interakcích, účincích na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje, vlivu stravy na biologickou dostupnost, vlivu na ledvinové a jaterní funkce a nežádoucích reakcích. Co se týče účinnosti, současný soubor údajů ukazuje na mírný účinek tolperisonu při léčbě spasticity způsobené neurologickými poruchami, je však třeba vzít v úvahu, že doklady jsou založeny zejména na výsledcích studie, kterou provedli Stamenova a kol. a jež zahrnovala pouze pacienty se spasticitou po mozkové mrtvici. Významné studie jsou také v oblasti indikace pohybového systému, přičemž většina z nich účinnost přípravku neprokázala. Jediná studie v této indikaci s pozitivními výsledky trpí významnými metodickými nedostatky, které brání tomu, aby byly o účinnosti přípravku vyvozeny jakékoli závěry. Ve zbývajících indikacích (rehabilitace po ortopedických a traumatologických chirurgických výkonech, léčba cévních obliteračních onemocnění a syndromů z důvodů narušené cévní inervace a Littleova nemoc a další encefalopatie provázené dystonií) je objem dokladů účinnosti přípravku příliš omezený, vycházející zejména z malých studií s nevhodným uspořádáním a prováděných na heterogenních populacích. Soudí se tedy, že účinnost v těchto indikacích nebyla prokázána. Výbor CHMP vzal v tomto ohledu v úvahu také skutečnost, že držitel rozhodnutí o registraci přípravků, pro něž jsou tyto indikace schváleny, dospěl k závěru, že doklady účinnosti jsou jako protiváha rizik spojených s přípravkem nedostatečné, a proto navrhl, aby byly tyto indikace vyřazeny. Na základě všech poskytnutých údajů týkajících se bezpečnosti a účinnosti tolperisonu dospěl výbor CHMP k názoru, že riziko přecitlivělosti je významnější, než bylo dříve zjištěno, a že prokázané klinické přínosy převyšují tedy rizika pouze v omezené indikaci symptomatické léčby spasticity po mozkové mrtvici u dospělých. Je všeobecně známo, že bezpečnostní profil přípravku se může lišit podle lékové formy. Ovšem vzhledem k tomu, že přecitlivělost je spíše charakteristikou léčivé látky než lékové formy, týkají se rizika zjištěná u perorálních lékových forem také parenterálních lékových forem. Společnost, která je držitelem těchto rozhodnutí o registraci, byla požádána, aby předložila veškeré současné údaje potvrzující bezpečnosti přípravku a doporučení k dávkování; žádné relevantní údaje však nebyly k hodnocení předloženy, protože držitel rozhodnutí o registraci sám dospěl k závěru, že údaje nepostačují k závěru, že přínosy převyšují rizika, a navrhl rozhodnutí o registraci pro parenterální lékovou formu zrušit. Pro oznámení výsledku tohoto přezkoumání schválil výbor CHMP přímé informační dopisy zdravotnickým pracovníkům. 14

15 Poměr přínosů a rizik Výbor dospěl k názoru, že poměr přínosů a rizik perorálních lékových forem obsahujících tolperison je za běžných podmínek použití příznivý pouze při symptomatické léčbě spasticity po mozkové mrtvici u dospělých, přičemž je třeba v informacích o přípravku provést dohodnuté změny. Dále dospěl výbor k závěru, že u parenterálních lékových forem obsahujících tolperison není poměr přínosů a rizik příznivý, a proto doporučil příslušná rozhodnutí o registraci zrušit. Postup přezkoumání Po přijetí stanoviska a doporučení výboru CHMP během schůze výboru CHMP v červnu 2012 byly vzneseny požadavky na přezkoumání společnostmi Gedeon Richter PLC a PP Nature Balance Lizenz GmbH, které se domnívají, že existují dostatečné údaje podporující účinnost v indikaci léčba zvýšeného svalového tonu a svalových spasmů souvisejících s poruchami pohybového aparátu. Držitel rozhodnutí o registraci rovněž nesouhlasil s hodnocením výboru CHMP ohledně bezpečnostního profilu tolperisonu. Gedeon Richter PLC navrhl omezit indikaci na krátkodobou léčbu svalových spasmů u dospělých pacientů s akutní nespecifickou bolestí dolní části zad s maximálním trváním léčby 7 dní. Výbor CHMP proto provedl nové hodnocení dostupných údajů o účinnosti v uvedené indikaci. Výbor CHMP přezkoumal zejména 4 hromadné analýzy (Alken-2005, Farkas-2011, Varga-2011a a Varga- 2011b) randomizovaných klinických studií (Pratzel 1995, Struck 2002 a Struck 2004) a požádal pracovní skupinu pro biostatistiku (Biostatistics Working Party,BSWP) o její názor na údaje z hromadných analýz. S odkazem na hodnocení BSWP došel výbor CHMP k závěru, že existují závažné obavy týkající se vhodnosti statistické metodologie použité pro hromadné analýzy, zejména protože byly založeny na modelech fixních účinků i při zřejmé heterogenitě, ale zvláště proto, že hlavní důvody odmítnutí důkazů se týkají nedostatečné shody s hlavními kritérii podrobně popsanými v dokumentu CHMP Points to consider (CPMP/EWP/2330/99). Proto se výbor CHMP domnívá, že žádná z předložených hromadných analýz nemůže být považována za podporu prokazující účinnost tolperisonu v indikaci léčba zvýšeného svalového tonu a svalových spasmů souvisejících s poruchami pohybového aparátu, ani v navrhované omezené indikaci. Výbor CHMP rovněž prodiskutoval věc s odbornou neurologickou poradní skupinou (Neurology Scientific Advisory Group, SAG). SAG uvedla, že nepovažuje výsledky 4 hromadných analýz za podporu účinnosti tolperisonu. SAG se domnívá, že analýzy nebyly provedeny vhodným způsobem a že na základě poskytnutých údajů není možné zhodnotit, jakým způsobem byly v analýzách brány v úvahu odlišné populace a charakteristiky léčby. SAG byla také toho názoru, že není možné vyvodit žádný závěr ohledně účinnosti tolperisonu ani identifikovat specifické podskupiny pacientů, pro které by mohla být léčba tolperisonem přínosem v porovnání s jinou léčbou. Výbor CHMP vzal v úvahu také nedávno provedenou metaanalýzu prezentovanou ústně v říjnu Vyjádřil ovšem obavy týkající se metodologie analýzy a kvality jednotlivých zahrnutých studií. Proto došel k závěru, že tato metaanalýza nepřináší žádnou další podporu účinnosti tolperisonu. Výbor CHMP vzal rovněž v úvahu návrh držitele rozhodnutí o registraci provést klinickou studii k získání dalších důkazů o účinnosti tolperisonu v omezené indikaci bolesti dolní části zad jako dodatečný závazek i příslušný návrh synopse studie. Výbor se ovšem domnívá, že navrhovaná studie nemůže přinést dostatečné přesvědčivé důkazy ohledně potenciální účinnosti tolperisonu v navrhované indikaci, zejména z důvodu navrhovaného krátkého trvání léčby. Pokud se týká bezpečnosti tolperisonu, výbor CHMP přezkoumal dostupné údaje o bezpečnosti a nezměnil své předchozí závěry, že existuje riziko reakcí z přecitlivělosti spojených s tolperisonem, přičemž údaje ukazují, že 10 % všech hlášených případů přecitlivělosti bylo považováno za život ohrožující. U 90 % všech reakcí z přecitlivělosti byl kauzální vztah k tolperisonu vyhodnocen přinejmenším jako možný. 15

16 Na základě všech dostupných údajů o bezpečnosti a účinnosti tolperisonu a uvedených názorů BSWP a SAG, výbor CHMP potvrdil svůj původní závěr, že riziko přecitlivělosti je významnější, než bylo zjištěno v době původního rozhodnutí o registraci, a že v důsledku toho je přínos tolperisonu v indikaci léčba zvýšeného svalového tonu a svalových spasmů souvisejících s poruchami pohybového aparátu i v indikaci krátkodobá léčba svalových spasmů u dospělých pacientů s akutní nespecifickou bolestí dolní části zad převýšen riziky. Výbor proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik perorálních lékových forem obsahujících tolperison je za běžných podmínek použití příznivý pouze při symptomatické léčbě spasticity po mozkové mrtvici u dospělých a že v informacích o přípravku musejí být provedeny odsouhlasené změny. Zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci / zrušení rozhodnutí o registraci Vzhledem k tomu že: výbor dospěl k názoru, že riziko reakcí z přecitlivělosti je významnější, než bylo dříve zjištěno, výbor je toho názoru, že doklady klinicky významné účinnosti tolperisonu v indikacích, pro něž je přípravek v současnosti schválen, jsou velice omezené a případný přínos pro pacienty v těchto indikacích je převýšen zjištěnými riziky, výbor je přitom toho názoru, že doklady klinicky významné účinnosti tolperisonu existují v případě symptomatické léčby spasticity po mozkové mrtvici u dospělých, výbor proto dospěl k názoru, že poměr přínosů a rizik perorálních lékových forem obsahujících tolperison za normálních podmínek použití: o o o o o je pozitivní u symptomatické léčby spasticity po mozkové mrtvici u dospělých, není pozitivní u léčby zvýšeného svalového tonu a svalových spasmů souvisejících s onemocněním pohybového aparátu, není pozitivní při rehabilitaci po ortopedických a traumatologických chirurgických výkonech, není pozitivní u léčby cévních obliteračních onemocnění ani u syndromů způsobených narušenou cévní inervací, není pozitivní u Littleovy nemoci a dalších encefalopatií provázených dystonií, výbor také dospěl k závěru, že vzhledem k neexistenci významných údajů potvrzujících účinnost schválených doporučení pro dávkování, převažují nad případným přínosem parenterálních lékových forem obsahujících tolperison zjištěná rizika přecitlivělosti, dospěl výbor k závěru, že poměr přínosů a rizik perorálních lékových forem obsahujících tolperison je za běžných podmínek použití příznivý pouze při symptomatické léčbě spasticity po mozkové mrtvici u dospělých, přičemž je třeba provést v informacích o přípravku dohodnuté změny. Dále dospěl výbor k závěru, že u parenterálních lékových forem obsahujících tolperison není poměr přínosů a rizik příznivý, a proto doporučil příslušná rozhodnutí o registraci zrušit. Proto v souladu s čl. 32 odst. 4 písm. d) směrnice 2001/83/ES výbor CHMP doporučil: změnu podmínek rozhodnutí o registraci pro perorální formy léčivých přípravků uvedených v příloze I, přičemž příslušné části souhrnu údajů o přípravku a příbalová informace jsou uvedeny v příloze III ke stanovisku, 16

17 zrušení registrace pro parenterální formy léčivých přípravků jak je uvedeno v příloze I. Podmínky ovlivňující rozhodnutí o registraci jsou uvedeny v příloze IV. Odlišné postoje jsou přiloženy k tomuto stanovisku. 17

18 PŘÍLOHA III RELEVANTNÍ ČÁSTI SOUHRNU ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÉ INFORMACE 18

19 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU (TOLPERISON-OBSAHUJÍCÍ PERORÁLNÍ LÉKOVÉ FORMY) 4.1 Terapeutické indikace [aktuálně platné indikace je třeba vymazat a následovně nahradit] - Symptomatická léčba spasticity po cévní mozkové příhodě u dospělých. 4.2 Dávkování a způsob podání [je třeba vložit níže uvedený text] Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tolperisonu u dětí nebyla stanovena. Pacienti s poruchou funkce ledvin Zkušenosti u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou omezené a u této skupiny pacientů byl pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků. Proto se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin doporučuje individuální titrace s pečlivým sledováním stavu pacienta a funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se použití tolperisonu nedoporučuje. Pacienti s poruchou funkce jater Zkušenosti u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené a u této skupiny pacientů byl pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků. Proto se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater doporučuje individuální titrace s pečlivým sledováním stavu pacienta a funkce jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se použití tolperisonu nedoporučuje. Způsob podání Lék je třeba užívat po jídle a zapít sklenicí vody. Nedostatečný příjem potravy může snížit biologickou dostupnost tolperisonu. 4.3 Kontraindikace [je třeba vložit níže uvedený text] Hypersenzitivita na léčivou látku tolperison nebo na chemicky podobný eperison nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a opatření pro použití [je třeba vložit níže uvedený text ] Hypersenzitivní reakce Během postmarketingového sledování tolperisonu byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky hypersenzitivní reakce. Hypersenzitivní reakce se vyskytovaly v rozmezí od mírných kožních reakcí až po závažné systémové reakce včetně anafylaktického šoku. Symptomy mohou zahrnovat erytém, vyrážku, kopřivku, svědění, angioedém, tachykardii, hypotenzi nebo dyspnoe. 19

20 Vyšší riziko může být u žen, u pacientů s hypersezitivitou na jiné léky nebo s alergií v anamnéze. Při podávání tolperisonu je třeba zvýšené opatrnosti v případě známé hypersenzitivity na lidokain z důvodu možných zkřížených reakcí. Pacienty je třeba poučit, aby pečlivě sledovali výskyt jakýchkoli symptomů svědčících pro hypersenzitivitu a v případě výskytu těchto symptomů přestali užívat tolperison a neprodleně vyhledali lékařskou pomoc. Tolperison nesmí být znovu podán po výskytu epizody hypersenzitivity na tolperison. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce [je třeba vložit níže uvedený text] Farmakokinetické studie lékových interakcí se substrátem CYP2D6 dextromethorfanem naznačují, že současné podání tolperisonu může zvýšit v krvi hladiny léků, které jsou metabolizovány převážně CYP2D6 jako je thioridazin, tolterodin, venlafaxin, atomoxetin, desipramin, dextromethorfan, metoprolol, nebivolol, perfenazin. Pokusy in vitro na lidských jaterních mikrozomech a lidských hepatocytech nenaznačují významnou inhibici nebo indukci jiných CYP izoenzymů (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4). Vzhledem k rozmanitosti metabolických drah tolperisonu se neočekává zvýšení expozice tolperisonu při současném podání substrátů CYP2D6 a/nebo jiných léků. Biologická dostupnost tolperisonu je snížena, pokud se tolperison užívá bez jídla. Proto se doporučuje stále stejný časový vztah mezi podáním léku a konzumací potravy (viz také body 4.2 a 5.2). Ačkoli je tolperison centrálně působící látka, je možnost, že způsobí sedaci, nízká. V případě současného podání s jinými centrálně působícími myorelaxancii, je třeba zvážit snížení dávky tolperisonu. Tolperison zvyšuje účinek kyseliny niflumové, v případě současného podání je třeba zvážit snížení dávky kyseliny niflumové nebo jiných NSAID. [text uvedený níže je třeba vymazat, kde je třeba] Tolperison nemá vliv na účinky alkoholu v oblasti CNS. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje [je třeba vložit níže uvedený text] Pacienti, u kterých se vyskytne během užívání tolperisonu závrať, somnolence, poruchy pozornosti, epilepsie, rozmazané vidění nebo svalová slabost mají kontaktovat svého lékaře. 4.8 Nežádoucí účinky [je třeba vložit níže uvedený text ] 20

21 Bezpečnostní profil tablet obsahujících tolperison je doložen údaji o více než pacientech. Podle těchto údajů jsou nejčastěji postiženými třídami orgánových systémů kůže a podkožní tkáň, celkové poruchy, neurologické poruchy a gastrointestinální poruchy. V postmarketingových údajích bylo 50 60% hlášených případů hypersenzitivní reakce spojené s tolperisonem. Většina případů zahrnovala nezávažné a spontánně odeznívající stavy. Velmi vzácně byly hlášeny život ohrožující hypersenzitivní reakce. zmatenost (velmi vzácně), hyperhidrosa (vzácně) [text uvedený níže je třeba vymazat, kde je třeba ] Po léčbě tolpersionem nebyl zaznamenán žádný případ hypersensitivity s fatálním koncem. Ačkoli je tolperison centrálně působící látka, nevyvolává sedaci.proto může být přípravek kombinován se sedativy,hypnotiky a trankvilizéry. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti [je třeba vložit níže uvedený text] Jídlo s vysokým obsahem tuku zvyšuje biologickou dostupnost perorálně podaného tolperisonu asi o 100 % a vrcholové plasmatické koncentrace asi o 45 % ve srovnání se stavem nalačno, oddaluje čas dosažení maximálních plasmatických koncentrací asi o 30 minut. PŘÍBALOVÁ INFORMACE (TOLPERISON-OBSAHUJÍCÍ PERORÁLNÍ LÉKOVÉ FORMY) [text uvedený níže je třeba vložit do příslušných bodů] 1. Co je přípravek {smyšlený název} a k čemu se používá Tolperison je lék, který působí na centrální nervový systém. Je určen k léčbě chorobně zvýšeného napětí kosterního svalstva po mrtvici (cévní mozkové příhodě) u dospělých. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek {smyšlený název}užívat Neužívejte přípravek {smyšlený název} Jestliže jste alergický/á na léčivou látku (tolperison-hydrochlorid) nebo na léčivé přípravky obsahující eperison nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Upozornění a opatření Reakce přecitlivělosti: Během postmarketingové zkušenosti s léčivými přípravky obsahujícími tolperison (léčivá látka v {smyšlený název}) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky reakce přecitlivělosti. Reakce přecitlivělosti se pohybovaly v rozmezí od mírných kožních reakcí až po závažné systémové reakce (např. alergický šok). Zdá se, že vyšší riziko vzniku reakce přecitlivělosti je u žen, starších pacientů nebo pacientů léčených 21

22 současně jinými léky (hlavně NSAID, nesteroidními protizánětlivými přípravky). Zdá se, že vyšší riziko výskytu alergické reakce je také u pacientů, kteří mají v anamnéze lékovou alergii nebo alergické onemocnění nebo stav (jako je atopie: senná rýma, astma, atopická dermatitida s vysokými IgE v séru, kopřivka) nebo kteří mají ve stejnou dobu virové infekce. Časnými příznaky přecitlivělosti jsou: zčervenání, vyrážka, silné svědění kůže (s vystouplými bulkami), sípání, obtíže s dýcháním s otokem nebo bez otoku tváře, rtů, jazyka a/nebo hrdla, obtíže s polykáním, rychlá srdeční akce, nízký krevní tlak, rychlý pokles krevního tlaku. Pokud pociťujete tyto příznaky, přestaňte okamžitě užívat tento lék a kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost. Pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na tolperison, nesmíte tento lék užívat. Pokud máte alergii na lidokain, je u Vás vyšší riziko alergie na tolperison. V tomto případě se poraďte před začátkem léčby s lékařem. Děti a dospívající Bezpečnost a účinnost tolperisonu u dětí nebyla stanovena. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud se u Vás během užívání {smyšlený název} vyskytne závrať, spavost, porucha pozornosti, epilepsie, rozmazané vidění nebo svalová slabost, poraďte se s lékařem. 3. Jak se přípravek Tolperison potahované tablety užívá Tento přípravek se má užívat po jídle a zapít sklenicí vody. Použití u dětí a dospívajících Bezpečnost a účinnost tolperisonu u dětí nebyla stanovena. Pacienti s poruchou funkce ledvin Pravidelné lékařské vyšetření během léčby přípravkem {smyšlený název} bude zahrnovat časté kontroly funkce ledvin a Vašeho zdravotního stavu, protože u této skupiny pacientů byl pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků. Pokud máte závažné problémy s ledvinami, nesmíte tento přípravek užívat. Pacienti s poruchou funkce jater Pravidelné lékařské vyšetření během léčby tolperisonem bude zahrnovat časté kontroly funkce jater a Vašeho zdravotního stavu, protože u této skupiny pacientů byl pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků. Pokud máte závažné problémy s játry, nesmíte tento přípravek užívat. 4. Možné nežádoucí účinky Vzácné nežádoucí účinky zvýšené pocení Velmi vzácné nežádoucí účinky zmatenost, závažná alergická reakce (alergický šok) 22

23 Příloha IV Podmínky registrace 23

24 Příslušné vnitrostátní orgány zajistí, aby držitelé rozhodnutí o registraci splnili tyto podmínky: během 25 dní od vydání rozhodnutí Komise rozešlou přímé informační dopisy zdravotnickým pracovníkům, jak je uvedeno v komunikačním plánu. 24