Nežádoucí účinky chemoterapeutik a radiofarmak v onkologii. Absolventská práce

Transkript

1 Nežádoucí účinky chemoterapeutik a radiofarmak v onkologii Absolventská práce Darina Neprašová Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola Praha 1, Alšovo nábřeţí 6 Datum odevzdání práce: Datum obhajoby: Praha 2013

2 Prohlašuji, ţe jsem absolventskou práci vypracovala samostatně a všechny pouţité prameny jsem uvedla podle platného autorského zákona v seznamu pouţité literatury a zdrojů informací. Praha 10. dubna 2013 Podpis

3 Děkuji Mgr. Radce Brichcínové za odborné vedení mé absolventské práce, poskytnutí cenných rad, konstruktivních připomínek a všechen její čas strávený nad touto prací. Dále bych ráda poděkovala svým nejbliţším, rodině a přátelům za podporu.

4 Souhlasím s tím, aby moje absolventská práce byla půjčována v knihovně Vyšší odborné školy zdravotnické a Střední zdravotnické školy, Praha 1, Alšovo nábřeţí 6.. Podpis

5 ABSTRAKT Neprašová Darina Nežádoucí účinky chemoterapeutik a radiofarmak v onkologii Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeţí 6 Vedoucí práce: Mgr. Radka Brichcínová Absolventská práce, Praha: VOŠZ a SZŠ, 2013, 44 stran Chemoterapeutika a radiofarmaka dokáţou díky svým účinkům zachránit lidské ţivoty. Jsou často poslední nadějí pro onkologického pacienta, jak bojovat s tak zákeřnou nemocí jako je rakovina. Bojují proti nekontrolovatelně se dělícím buňkám v lidském těle, ale bohuţel nedokáţou rozpoznat, které buňky jsou zdravé a které nádorové. Právě proto mají za následek obrovskou řadu neţádoucích účinků na lidský organismus. Nejčastěji způsobují poruchy krvetvorby, gastrointestinálního traktu, kůţe a sliznice, ledvin, močových cest, pohlavních orgánů a srdce. Některá cytostatika mají účinky teratogenní, mutagenní a kancerogenní. Narušují imunitu, s některými jinými podávanými léčivy interagují a současně s onemocněním samotným mají výrazný negativní vliv na psychiku pacienta. Četnost a intenzita neţádoucích účinků se u kaţdého pacienta můţe lišit, a to v závislosti na stadiu onemocnění (časné, pokročilé, s přítomností metastáz, recidivující onemocnění), na druhu a dávce podaného léčiva, na eventuálních dalších chorobách nemocného aj. Některým neţádoucím účinkům lze předcházet, některé lze odstranit, jiné pouze zmírnit. Vzhledem k tomu, ţe se jedná o ţivot ohroţující onemocnění, je stejně tak důleţitý nejen správný a včasný terapeutický postup, ale také důvěra pacienta v ošetřujícího lékaře, ve zvolený reţim, jeho vůle a odhodlání nevzdat tento náročný boj o ţivot. Klíčová slova: cytostatika, radiofarmaka, onkologie, chemoterapie, neţádoucí účinky.

6 ABSTRACT Neprašová Darina Nežádoucí účinky chemoterapeutik a radiofarmak v onkologii Side Effects of Chemotherapeutics and Radiopharmaceuticals in Oncology Higher Medical College and Secondary Medical School, Prague 1, Alšovo nábřeţí 6 Tutor: Mgr. Radka Brichcínová Graduate work, Prague: VOŠZ a SZŠ, 2013, 44 pages Chemotherapeutics and radiopharmaceuticals can save human life due to their effects. It can be often last hope for oncology patients how to fight against insidious disease such as cancer. The drug agents are fighting against uncontrollable dividing cells in human body, but unfortunately they are not able to recognize which cells are healthy and which tumor. That s why these drugs are responsible for many side effects causing human organism. Most often chemotherapeutics and radiopharmaceuticals cause hematopoietic disorders, gastrointestinal tract, skin and mucous membrane, kidneys, urinary, genitals and heart. Some chemotherapeutics and radiopharmaceuticals have teratogenic, mutagenic and carcinogenic effects. They undermine immunity. If they combine with some other drugs may respond simultaneous interaction. At the same time they have a significant negative effect on the patient s psyche. Frequency and intensity of side effects may vary from patient to patient, as they depend on the stage of disease (early, advanced, the presence of metastases, recurrent), type and dose of drug which is administered and eventual other health problems of the patient. Some side effects can be prevented, some can be removed and others can be relieved. As it s a lifethreatening disease, it s also important correct and therapeutic procedures in time but it s also trust in the physician and treatment program should be trustworthy for the patient. As cancer is dangerous illness, patients have to be will but not give up the fight for life. Keywords: Antineoplastic Agents, Radiopharmaceuticals, Oncology, Chemotherapy, Side Effects.

7 Obsah Úvod Vlastnosti nádorových buněk Základní metody léčby nádorového onemocnění Chirurgická léčba Radioterapie Chemoterapie Nežádoucí účinek léčivého přípravku Nežádoucí účinky cytostatik a radiofarmak Poškození krvetvorby Pokles bílých krvinek (leukocytů) po chemoterapii Pokles krevních destiček (trombocytů) po chemoterapii Pokles červených krvinek (erytrocytů) po chemoterapii Poškození gastrointestinálního traktu Inhibice proliferace buněk epitelu Funkční poruchy Průjem Zácpa Nevolnost a zvracení Poškození kůţe a sliznice Poškození kůţe a sliznice chemoterapií Poškození kůţe a sliznice radioterapií Koţní adnexa Vlasové folikuly Nehty Poškození ledvin a močových cest Poškození gonád Muţi Ţeny Poškození srdce Poškození plic Plicní poškození způsobené cytostatiky Plicní poškození způsobené radioterapií Teratogenní účinky... 34

8 4.9 Mutagenní a kancerogenní účinky Chemoterapie a imunitní reakce Hypersenzitivní (alergická) reakce na cytostatika Neţádoucí interakce cytostatik s jinými léčivy Zvýšení toxicity cytostatika Oslabení terapeutického účinku cytostatika psychiky Terapie psychofarmaky Bolest Paliativní léčba Závěr Seznam tabulek Seznam zdrojů tabulek Seznam obrázků Seznam zdrojů obrázků Seznam použité literatury a zdrojů informací... 44

9 Úvod Téma neţádoucích účinků chemoterapeutik a radiofarmak v onkologii jsem si vybrala proto, abych poukázala na to, ţe nejen samotné onemocnění, ale i léčba, kterou onkologičtí pacienti podstupují, je obrovskou zátěţí k výhře v boji s touto nemocí. V potaz je nutno vzít psychickou zátěţ nemocného po zjištění diagnózy, nejistotu spojenou s vývojem onemocnění, celou řadu neţádoucích účinků léčiv a radioterapie, nemoţnost začlenit se po dobu léčby do běţného ţivota (práce, mimopracovní aktivity). I přes veškerou snahu neţádoucím účinkům předcházet, odstraňovat je, nebo alespoň mírnit, jsou některé natolik váţné, ţe donutí nemalé procento pacientů léčbu předběţně ukončit. Cílem mé práce bylo přehledně shrnout nejčastěji se vyskytující neţádoucí účinky léčiv pouţívaných při léčbě onkologického onemocnění včetně uvedení příkladů cytostatik, moţnosti sníţení intenzity jejich neţádoucích účinků aţ jejich eventuálního odstranění, např. pouţitím existujících antidot, antiemetik aj. Snaţila jsem se alespoň částečně pochopit, čím vším si musí onkologický pacient během léčby projít. 9

10 1. Vlastnosti nádorových buněk Nádorové buňky se vyznačují 4 charakteristickými rysy: - Nekontrolovatelná proliferace (hyperplazie). - Ztráta buněčné funkce (anaplazie). - Vytváření sekundárních nádorů (metastázy). - Prorůstání do zdravých tkání (invazivita). Pro růst nádoru je rozhodující mnoţství dělících se buněk v heterogenní populaci nádoru. - Remise zastavení růstu nádoru. - Eradikace zlikvidování přítomných nádorových buněk. - Relaps znovu objevení se nádorového růstu. (3) Benigní (nezhoubné) nádory - Pomalý růst. - Nepronikají do tkání a nemetastazují. - Zachovávají charakter tkáně, ze které vznikly. - Váţněji neohroţují zdraví a ţivot nemocného. Maligní (zhoubné) nádory - Mohou postihnout buňky téměř kterékoliv tkáně. - Klonálním namnoţením se tvoří maligní nádory s autonomním, často neomezeným růstem. - Prorůstají z výchozího loţiska do okolí (invazivní růst). - Poškozují strukturu a funkci orgánu. - Uvolněné nádorové buňky jsou přenášeny lymfatickými a krevními cévami do jiných orgánů metastazují. (5) 10

11 2. Základní metody léčby nádorového onemocnění 2.1 Chirurgická léčba Chirurgická (operační) léčba u většiny nádorů představuje základní léčebný přístup, úplné odstranění nádoru pak zpravidla bývá předpokladem vyléčení nádorového onemocnění. Protoţe maligní nádory můţou prorůstat do okolní tkáně, musí chirurg odstranit nejen makroskopicky viditelný nádor, ale i okolní tkáně. Patolog pak mikroskopicky vyšetřuje i okraje odebrané tkáně a určuje, zda byl nádor skutečně odstraněn celý. Metoda se vyuţívá hlavně u ohraničených nádorů a kombinuje se s ostatními terapeutickými postupy. (7) 2.2 Radioterapie Radioterapie je nedílnou součástí komplexní péče o onkologického pacienta. Můţe být pouţita samostatně, častěji ale společně s ostatními léčebnými způsoby. Při radioterapii je vyuţíváno elektromagnetické záření (gama záření radioaktivních prvků nebo X-záření lineárního urychlovače) nebo záření korpuskulární (částicové). Zdroj záření je buď mimo tělo nemocného ve vzdálenosti desítek centimetrů (teleterapie), nebo je přímo na koţním povrchu, či zaveden do tělesných dutin nebo do tkání (brachyterapie). Radioterapie je (aţ na výjimky) léčbou lokální, protoţe působí jen na omezenou oblast organismu. Při adjuvativní léčbě, tj. zajišťovací léčbě prováděné po radikální chirurgické léčbě u nemocných bez známek metastáz nádoru je ozařováno místo, odkud byl nádor vyoperován a nejbliţší okolí, kam mohly proniknout nádorové buňky, čímţ se předchází relapsu nebo následné tvorbě metastáz. 11

12 Druhy záření K léčbě nádorů (a některých nenádorových onemocnění) se pouţívají různé druhy ionizujícího záření. Kaţdý druh záření má jiné vlastnosti a jeho pouţití záleţí např. na uloţení nádoru, jeho velikosti, konzistenci aj.: - Gama záření je elektromagnetické záření vniklé při rozpadu některých přirozených nebo uměle získaných radioizotopů (kobalt, cesium apod.). - X-záření je rovněţ elektromagnetické záření, které vzniká uměle po dopadu urychlených elektronů na kovový terčík. Elektrony jsou urychlovány v lineárním urychlovači (na stejném principu vzniká rentgenové záření). - Elektronové záření přímé pouţití elektronů urychlených v lineárním urychlovači. - Hadrony souhrnné označení pro těţší částice hmoty (protony, ionty), které se po urychlení vyuţívají k ozařování. K urychlení je nutný speciální velmi nákladný urychlovač, takţe tato léčba je vyuţívána jen na několika málo pracovištích na světě. (7) Radiofarmaka Radiofarmakum je radioaktivní látka, podaná pacientovi většinou nitroţilně. Radiofarmakum se skládá ze dvou částí radionuklidu neboli značkovacího radioaktivního prvku a neaktivní látky, jejímţ úkolem je distribuce radiofarmaka v organismu pacienta do cílených oblastí, coţ můţe být například glukóza, která dopraví radiofarmakum do oblastí se zvýšeným metabolismem. (8) 2.3 Chemoterapie Chemoterapie je zaměřena na buněčné struktury, které jsou společné všem buňkám v organizmu na DNA (angl. zkr. deoxyribonucleic acid deoxyribonukleová kyselina), která nese dědičnou informaci nebo na struktury nutné k dělení buněk. Kromě nádorových buněk tak působí i na buňky jiných tkání, coţ vede k výskytu řady neţádoucích účinků. Léčivé látky pouţívané pro protinádorovou léčbu se nazývají cytostatika. (3) 12

13 Cytostatika Cytostatika inhibují mechanismy buněčného dělení. Z tohoto důvodu působí více na rychle rostoucí nádorové buňky neţ na buňky zdravé. Nejsou specifická jen pro nádorové buňky, poškozují i buňky zdravé, proto je chemoterapie doprovázena častými neţádoucími účinky, které se liší dle typu cytostatik. Největší toxicita cytostatik se projevuje u rychle rostoucích buněk, jako jsou kostní dřeň, gastrointestinální epitelie a vlasové folikuly. Protoţe některá cytostatika účinkují lépe v kombinacích neţ samostatně, chemoterapie se často skládá z několika léčiv. Tento způsob léčby se nazývá kombinovaná chemoterapie, a v současné době se povaţuje za nejefektivnější způsob. Podáváním několika cytostatik se zesiluje chemoterapeutický efekt a omezuje se vznik rezistence nádorových buněk na jednotlivá léčiva. Klasifikace cytostatik podle mechanismu jejich působení - Inhibice biosyntézy nukleových kyselin (skupina antimetabolitů). - Poškození struktury a funkce jiţ přítomných nukleových kyselin (alkylace, interkalace, rozštěpení DNA). - Poškození mikrotubulů a zábrana buněčného dělení (antimitotika). - Látky s kombinovanými účinky. Hlavní skupiny cytostatik A) Antimetabolity strukturálně se podobají přirozeným substrátům pro tvorbu nukleotidů. Mají přímý inhibiční účinek na tvorbu těchto ţivotně důleţitých látek jako tzv.,,falešní prekurzoři. - Analoga kyseliny listové z léčiv to jsou např. metotrexát, paltitrexát. - Analoga purinů z léčiv to jsou např. merkaptopurin, tioguanin, kladribin. - Analoga pyrimidinů z léčiv to jsou např. fluorouracil, tegafur, cytarabin, gemcitabin. - Inhibitory ribonukleotidreduktázy z léčiv je to např. hydroxyurea. B) Alkylační látky léčiva s různou chemickou strukturou, která působí stejným mechanismem účinku. Cytostatikum se naváţe kovalentní vazbou na nukleofilní centra v DNA buňky a tím dojde k denaturaci DNA. - Beta-chlorethylaminy z léčiv to jsou např. chlormetin (syn. dusíkatý yperit), chlorambucil, melfalan. - Oxazafosforiny z léčiv to jsou např. cyklofosfamid, isofosfamid. 13

14 - Ethyleniminy z léčiv je to např. thiotepa. - Estery sulfonových kyselin z léčiv je to např. busulfan. - Alkylační deriváty alkoholových cukrů z léčiv to jsou např. mitolaktol, mitobronitol. - Deriváty platiny z léčiv to jsou např. cisplatina, karboplatina, oxaliplatina. - Alkylační deriváty močoviny z léčiv to jsou např. karmustin, lomustin, fotemustin. - Antibiotika s alkylačními účinky z léčiv je to např. mitomycin C. C) Interkalační látky a inhibitory topoizomeráz léčiva schopná vmezeřit se nekovalentní vazbou do dvojspirály DNA. Výsledkem je inhibice replikace a transkripce. Inhibují enzym topoizomerázu, která zajišťuje správnou topologii DNA (brání např. překroucení DNA, zlomu v řetězci a ztrátě funkce DNA). - Antracyklinová antibiotika z léčiv to jsou např. daunomycin, zorubicin, doxorubicin. - Deriváty antrachinonu z léčiv je to např. mitoxantron. - Inhibitory topoizomeráz z léčiv to jsou např. topotekan, irinotekan, etoposid. - Další látky z léčiv to jsou např. amsakrin, daktinomycin. D) Radiomimetika antibiotika polypeptidové povahy, která podobně jako ionizující záření rozštěpí molekuly DNA. - Z léčiv to jsou např. bleomycin, peplomycin. E) Inhibitory mitózy jsou to mitotické jedy. Poškozují strukturu a funkci mikrotubulů. Vazbou na tubulin ruší funkci dělícího vřeténka. Patří sem především látky přírodního původu. - Alkaloidy z barvínku růžového (Vinca rosea L.) z léčiv to jsou např. vinkristin, vinblastin. - Taxany skupina cytostatik odvozených od rostlinného alkaloidu taxolu, získaného z kůry tisu tichomořského (Taxus brevifolia), z léčiv je to např. paclitaxel. V současné době se taxany získávají semisynteticky z rostlinného prekurzoru, který se získává z jehličí tisu červeného (Taxus baccata), z léčiv je to např. docetaxel. Taxany znemoţňují rozkládání mikrotubulů, které normálně v buňce nastává na konci buněčného dělení. Buňky s nerozloţenými tubuly se přestávají dělit a růst. F) Cytostatika s dalšími mechanismy účinku z léčiv to jsou např. dekarbazin, prokarbazin, pipobroman, mitotan, cytenbena, edikron, suramin, mitoguazon. 14

15 G) Hormonální léčiva používaná k terapii nádorů pouţívají se k léčbě těch nádorů, kde jsou receptory pro pohlavní hormony nádory prsu, prostaty a endometria (tzv. nádory hormonálně dependentní). - Androgeny z léčiv to jsou např. testosteronpropionát. - Estrogeny z léčiv to jsou např. estradurin. - Gestageny (progestiny) z léčiv to jsou např. medroxyprogesteron (v mnoţství 100 a 500 mg), megestrol. - Antiandrogeny z léčiv to jsou např. cyproteron, flutamid, nilutamid. - Antiestrogeny z léčiv to jsou např. tamoxifen, toremifen. - Antiprogestiny z léčiv to jsou např. mifeproston. - Inhibitory aromatáz z léčiv to jsou např. aminoglutetimid, anastrozol, formestan. - Analogy gonadorelinu z léčiv to jsou např. buserelin, goserelin, triptorelin, leuprorelin. - Kortikoidy- z léčiv to jsou např. prednizon, dexametazon. H) Látky ovlivňující imunitní odpověď u nádorových onemocnění pouţívají se pro úpravu poškozených imunitních funkcí, jako součást komplexní protinádorové terapie. - Z léčiv to jsou např. cyklosporin A, cytokiny, levamisol, ubenimex, tymomodulin, biostim, vaccinium tuberculosis, corynebacterium parvum. I) Cílená biologická léčba vědci se snaţí nacházet takové molekuly a pochody, které jsou specifické pro nádorové buňky (v buňkách normálních tkání se buď nevyskytují vůbec, nebo jen v malé míře) a vyvinout léčivé látky cílené na tyto molekuly a pochody. Ačkoli i léčiva pouţívaná k cílené biologické léčbě způsobují řadu neţádoucích účinků, je jejich četnost výskytu i závaţnost významně niţší, neţ při pouţití ostatních cytostatik. - Antiangiogenní léčba není přímo zacílena na nádor, ale na nádorové cévy. Pokud nádor dosáhne určité velikosti, nedostává se k jeho buňkám z okolí dostatek kyslíku a nádor začne produkovat vaskulární endoteliální růstový faktor VEGF (vascular endothelial growth factor), který působí (prostřednictvím receptoru) na buňky v cévách začnou vznikat nové cévy vedoucí k nádoru. Nové cévy nejsou plnohodnotné, krevní proud není dostatečný a k nádoru proto nepronikají v dostatečné míře ani protinádorová léčiva. Antiangiogenní léčba tlumí novotvorbu cév v organismu, tím pádem i v nádoru, proto dochází ke zpomalení či zastavení jeho růstu. Z léčiv jsou to např. bevacizumab, sunitinib, sorafenib, temsirolimus. 15

16 - Diferenciační léčba o buňkách lze velmi zjednodušeně říci, ţe buď mají schopnost se dělit, nebo mají schopnost vykonávat nějakou funkci. Řada buněk v organismu má velmi krátkou ţivotnost a proto musí být trvale obnovovány. K obnově slouţí kmenové buňky, které mají schopnost se dělit, ale nevykonávají jiné funkce. V případě potřeby se kmenová buňka začne měnit na buňku s určitou funkcí tento proces se nazývá diferenciace, diferencovaná buňka se však uţ dále nedělí. Tato závislost do jisté míry platí i pro nádorové buňky čím je nádorová buňka podobnější diferencované buňce příslušného orgánu (a je schopná vytvářet i podobné struktury), tím niţší bývá její schopnost se dělit a vytvářet metastázy. Látky z biochemické skupiny retinoidů indukují proces buněčné diferenciace a mohou tak brzdit růst nádoru. Z léčiv jsou to např. bexaroten, tretinoin. - Léčba monoklonálními protilátkami průmyslově vyráběné protilátky jsou tvořené jedním buněčným klonem (monoklonální protilátky), zaměřené specificky proti jednomu antigenu, např. proti buněčnému receptoru. Monoklonálními protilátkami jsou např.: rituximab, cetuximab, bevacizumab. - Inhibitory proteazomu a tyrosinkinázy proteazomy jsou buněčné organely, jejíchţ funkcí je odbourávání signálních molekul, které jiţ splnily svoje poslání, předaly signál a mají být zničeny. Inhibitor proteazomu brání odbourávání určitých bílkovin a tak vzniká v buňce signální chaos a buňka zaniká. Buňky přijímají signály ze svého okolí mimo jiné prostřednictvím receptorů na svém povrchu. Po přijetí signálu receptorem je aktivován enzym tyrozinkináza na vnitrobuněčné části receptoru a jeho prostřednictvím je signál předáván dále do buňky. Inhibitory tyrosinkinázy blokují tento enzym. Buňka, která nemůţe přijímat signály ze svého okolí, přestává růst a zaniká. Inhibitor proteazomu je např. bortemozib. Inhibitory tyrosinkinázy jsou např. erlotinib, lapatinib. 16

17 3. Nežádoucí účinek léčivého přípravku Neţádoucím účinkem léčivého přípravku je nezamýšlená nebo nepříznivá reakce na jeho podání, která se dostaví po dávce běţné k profylaxi, léčení či určení diagnózy onemocnění nebo k obnově nebo jinému ovlivnění fyziologických funkcí. V případě klinického hodnocení léčivých přípravků jde o nepříznivou a nezamýšlenou odezvu po podání jakékoli dávky. Toto vymezení se nevztahuje na transfůzní přípravky. Nežádoucí účinky léčivých přípravků se rozlišují na: a) Mírné nežádoucí účinky, které nevyţadují přerušení terapie a speciální léčbu. b) Středně závažné nežádoucí účinky, které vyţadují změnu terapie nebo alespoň změnu dávkování. c) Závažné nežádoucí účinky, které ohrozí ţivot, vyţadují hospitalizaci nebo prodlouţení probíhající hospitalizace, mají za následek trvalé či významné poškození zdraví nebo omezení schopností nebo se projeví jako vrozená anomálie či vrozená vada u potomků, nebo mají za následek smrt. d) Neočekávané nežádoucí účinky, jejichţ povaha, závaţnost nebo důsledek jsou v rozporu s informacemi uvedenými v souhrnu údajů o přípravku u registrovaného léčivého přípravku nebo jsou v rozporu s dostupnými informacemi, například se souborem informací pro zkoušejícího u hodnoceného léčivého přípravku, který není registrován. Neţádoucí příhodou se rozumí nepříznivá změna zdravotního stavu postihující pacienta nebo subjekt hodnocení, který je příjemcem léčivého přípravku, kromě transfuzního přípravku, i kdyţ není známo, zda je v příčinném vztahu k léčbě tímto přípravkem. (1) Neţádoucí reakce se vyskytují cca u 1 30 % léčených a z nich je zhruba u 3 7 % zapotřebí hospitalizovat. 17

18 Podle druhu postižení, která léčiva vyvolávají svými nežádoucími účinky, jsou nejzávažnější účinky: - Toxické objevují se po opakovaném podávání léčiva. - Mutagenní vyvolávají změny genetické informace. - Karcinogenní podporují vznik zhoubných nádorů. - Teratogenní vyvolávají orgánové změny nebo porušení funkce orgánů u vyvíjejícího se plodu. (3) 18

19 4. Nežádoucí účinky cytostatik a radiofarmak 4.1 Poškození krvetvorby Základem krve je krevní plazma, která zajišťuje isotonické, isoacidní a isokoloidní prostředí. V krevní plazmě jsou rozptýleny krevní elementy: - Červené krvinky (erytrocyty), které zajišťují přenos kyslíku do tkání. - Bílé krvinky (leukocyty), které se podílejí na obranyschopnosti organismu. - Krevní destičky (trombocyty), které se podílejí na sráţlivosti krve, společně s tkáňovými a dalšími faktory. Závaţnost a charakter poškození krvetvorby závisí na druhu, dávce a správném načasování jednotlivých dávek cytostatik. Poškození krvetvorby se posuzuje podle úbytku počtu krevních elementů v obvodové krvi. Krvetvorba je tvorba krevních buněčných elementů. Vznikající krevní element prochází stadiem proliferace (dělení), diferenciace (z nespecializované buňky vzniká buňka strukturně i funkčně specializovaná) a zrání. Zralé krevní elementy nemají schopnost se dělit, proto se musí neustále obnovovat. Za normálních okolností jsou všechny krevní elementy v rovnováţném stavu a jejich průběţné ztráty jsou vyrovnávány jejich novou tvorbou. Krvetvorné buňky patří k nejrychleji se dělícím buňkám v organismu a jsou účinkem cytostatik postiţeny nejvíce. Cytostatika dočasně utlumují krvetvorbu. Jejich frekvence dávkování se musí upravovat tak, aby byl pokles tvorby krevních elementů pouze dočasný a částečný. Obvykle dochází k poklesu kolem 10. aţ 20. dne po chemoterapii, pokles je pozvolný a do termínu další chemoterapie by se měla hladina krevních elementů upravit do normálu. Proto se cytostatika podávají opakovaně, v časových intervalech, umoţňující dostatečnou regeneraci krvetvorby. Velikost dávky cytostatika se stanový podle výsledků klinických studií tj. odpovědí nádorové tkáně. Dávka se upravuje pouze při neţádoucích účincích, pokud nelze vyměnit léčivo, nebo se upravuje na hmotnost či povrch těla kaţdého pacienta. Někdy dokonce nelze takovou úpravu provést a pacientovi se musejí krevní elementy dodat. (7) 19

20 4.1.1 Pokles bílých krvinek (leukocytů) po chemoterapii Bílé krvinky (leukocyty) jsou součástí imunitního systému. Ten kontroluje průnik mikroorganismů a cizích částic do těla a bojuje proti infekcím. Leukocyty vznikají v kostní dřeni a vyplavují se do krve, odkud se dostávají do tkání mezi buňky. Bojují s vyvolavateli infekcí, jako jsou viry, bakterie, plísně i paraziti, dále s nádorovými buňkami a odstraňují vniklé nečistoty a všechny tělu cizí částice. Důsledkem poklesu bílých krvinek (leukopenie) po chemoterapii je významně sníţená odolnost pacienta vůči infekci. Leukocytů je několik typů, ale pro obranu proti infekci jsou nejdůleţitější tzv. neutrofilní granulocyty (neutrofily). Pokles těchto bílých krvinek po cyklu chemoterapie se nazývá neutropenie. Nejhlubší pokles neutrofilů bývá přibliţně po 10 aţ 20 dnech po podání cytostatik. Riziko infekcí výrazně narůstá s koncentrací neutrofilů niţší neţ 1,0x10 9 /l a pokud propukne infekce v tento moment, můţe ohrozit ţivot. Horečka je velmi často jediným projevem přítomné infekce, kterou způsobují bakterie, viry, kvasinky a plísně. Léčiva způsobující leukopenii jsou např. kortikoidy, alkylační látky, antimetabolity. Léčba propuknuté infekce pacienta lze léčit ambulantní antibiotickou a antimykotickou léčbou. Pokud je hladina leukocytů niţší, neţ je stanovený limit, je nutná okamţitá hospitalizace na příslušném hematologickém, onkologickém či infekčním oddělení. Standardním postupem je nitroţilní podávání vysokých dávek alespoň dvou antibiotik s širokým spektrem účinku, případně antimykotik. (5, 6, 7, 10) Pokles krevních destiček (trombocytů) po chemoterapii Krevní destičky (trombocyty) jsou bezjaderná tělíska se schopností přilnavosti a shlukování se, které se podílejí na procesu zástavy krvácení při poranění a na sráţení krve. Fyziologické hodnoty trombocytů se pohybují od 250 do 400x10 9 /l. Nedostatek krevních destiček tzv. trombocytopenie, je pokles trombocytů pod 80x10 9 /l. Od této hranice se zvyšuje četnost krvácivých projevů. V rozmezí 50 80x10 9 /l dochází ke větším ztrátám krve v případě operace či úrazu. Při poklesu trombocytů pod 50x10 9 /l se mohou objevit modřiny, krvácení z nosu nebo dásní, červená nebo růţová moč, černá nebo krvavá stolice, krvácení z rodidel. Teprve při poklesu pod 30x10 9 /l se objevují petechie (červené tečky na kůţi), slizniční a koţní krvácení a závaţnější krvácení do mozku či zaţívacího traktu. Obvykle se při těchto potíţích podává transfuze krevních destiček. 20

21 Obrázek 1 Petechie Léčiva způsobující trombocytopenii jsou např. deriváty nitrosourey a mitomycin. Léčiva podávaná k opatření proti krvácení jsou např. etamsylát, dobesilát, antifibrinolytika. K imunosupresi (stav sníţené imunity) se pouţívají např. kortikoidy, azathioprin, cyklofosfamid ev. vinka alkaloidy. (6, 7, 9, 10) Pokles červených krvinek (erytrocytů) po chemoterapii Červené krvinky (erytrocyty) jsou nejběţnější krevní buňky. Jejich funkce je zejména přenášení kyslíku z plic do ostatních tělních tkání. Obsahují červené krevní barvivo hemoglobin, které váţe kyslík, má význam jako krevní pufr a je důleţitý pro transport oxidu uhličitého. Vznikají v kostní dřeni z kmenové buňky působením hormonu erytropoetinu (růstový faktor) a zanikají ve slezině. Nedostatek erytrocytů tzv. chudokrevnost nebo anémie se projevuje slabostí, únavou, nesoustředěním, závratěmi, pocity zimy, krátkým dechem, bušením srdce, tendencí ke kolapsům. Anemie nemusí být způsobená jen chemoterapií, ale i působením nádoru nebo nedostatkem látek, potřebných k tvorbě červených krvinek např. ţelezo, vitamín B12, kyselina listová, erytropoetin (růstový faktor). Jestliţe si pacient stěţuje na příznaky anémie, je nutné ihned udělat kontrolu krevního obrazu a zváţit transfuzi erytrocytární masy. Anémie je důvodem k transfuzím obvykle při poklesu 21

22 koncentrace hemoglobinu pod 70 aţ 80 g/l. Hlavním důvodem k transfuzím je však tolerance anémie pacientem, tedy intenzita příznaků chudokrevnosti. (7) Léčiva způsobující anémii jsou např. alkylující látky, 6merkaptopurin, vinblastin, etoposid. Léčba anemie anemie přetrvává v určité míře po celou dobu chemoterapie a mezi cykly většinou nedochází k úpravě do zcela fyziologických hodnot. Erytrocyty se dodávají pomocí krevních transfůzí a jejich tvorba lze podpořit růstovým faktorem pro erytrocyty tzv. erytropoetinem. Ten je normálně produkován v organismu ledvinami. V okamţiku protinádorové léčby jeho produkce nestačí zvýšeným nárokům na produkci krvinek. Pacientům je tak moţné erytropoetin podávat ve formě podkoţních injekcí. (6, 7) 4.2 Poškození gastrointestinálního traktu Mezi pravidelné neţádoucí účinky chemoterapie patří i poruchy trávicího ústrojí Inhibice proliferace buněk epitelu Můţe postihnout jakýkoliv úsek trávicí trubice a vede ke sníţení rychlosti obměny buněk. Mukozitida zánětlivé a vředové onemocnění sliznice dutiny ústní a gastrointestinálního traktu po chemoterapii a radioterapii v oblasti hlavy, krku, jícnu nebo břicha. Pokud je oslaben imunitní systém můţe propuknout infekce, nejčastěji mykóza. Klinické projevy se objevují maximálně 7 dní po ukončení léčby a obvykle se sama do dnů zahojí. - Mukozitida gastrointestinálního traktu vede k tvorbě vředů a k atrofii sliznic a klků. Klinicky se projevuje převáţně bolestí břicha, pálením, dyspepsií a je vstupní branou pro rozvoj systémových infekcí. Nemocní trpí sníţenou chutí k jídlu nebo pálením při močení aţ obtíţnou mikcí. Dále mohou mít obtíţe při vyprazdňování stolice či naopak vodnaté průjmy s křečemi. - Mukozitida dutiny ústní se klinicky projevuje zarudnutím a otokem. Při vyšším stupni poškození se objevují zánětlivá loţiska a vředy pokrývající celou sliznici dutiny ústní a jsou doprovázeny výraznou bolestí. 22

23 Léčiva způsobující mukozitidu nejtěţší poškození sliznice vzniká po pouţití např. bleomycinu, cisplatiny, fluorouracilu, cytarabinu a metotrexátu. U léčiv které se vylučují slinami např. metotrexát, etoposid a po léčbě pomocí ionizujícího záření. Léčba mukozitidy je symptomatická, nejčastěji se aplikují výplachy úst dezinfekčními roztoky např. chlorhexidin, antimykotik např. natamycin, nystatin a roztoky lokálních anestetik např. lidocain, morfin. V léčbě i prevenci mukozitiy se dále uţívají růstové faktory, např. palifermin pro růst a diferenciaci epiteliálních buněk sliznice zaţívacího traktu. (7, 9, 10, 11) Obrázek 2 Mukozitida dutiny ústní Funkční poruchy Projevují se zejména poruchami střevní pasáţe, průjmy nebo zácpou Průjem Průjem je stav, kdy se několikrát za den objevuje řídká stolice. Příčinou průjmu bývá většinou poškození střevní sliznice chemoterapií či radioterapií, méně často stojí v pozadí infekce. Při průjmech se musí doplňovat tekutiny a elektrolyty (perorálně podávané jsou např. glukóza, chlorid sodný, chlorid draselný, citronan sodný, parenterálně podávané jsou např. fyziologický roztok, Ringerův roztok). (5, 6, 10, 11) 23

24 Léčiva způsobující průjem jsou např. 5-flurouracil a irinotekan. Léčba průjmů k léčbě se pouţívá derivát opiátů loperamid, oktreoid (analog somatostatinu) je indikován v případě, kdy se loperamid stává neúčinným, a u těţkých průjmů, budesonid je důleţitý v prevenci průjmu způsobeného irinotekanem. Mezi pouţívaná antibiotika patří např. fluorochinolony (ciprofloxacin). Při průkazu toxinů Clostridium difficile ve stolici je indikován metronidazol nebo vankomycin. (10, 11) Zácpa Zácpa má v průběhu onkologické léčby několik příčin. Nejdůleţitější roli hrají sama cytostatika, svůj podíl mají i analgetika, změna stravy s nedostatkem vláknin a pohybu. Zácpa je neţádoucím stavem především z důvodu rizika nárůstu bakteriálního osídlení střeva a s tím souvisejícího rizika infekce. Léčiva způsobující zácpu např. cytostatika ze skupiny Vinca alkaloidů vincristin, vinblastin způsobují závaţné poruchy periferních nervů tzv. paralytický ileus. Je to porucha nervů ve střevní stěně s těţkou zácpou se zástavou střevního pohybu. Tato komplikace vyţaduje jejich okamţité vysazení. Léčba zácpy pokud je zácpa způsobená podáváním analgetiky podávají se osmotická laxativa. Zácpa se většinou léčí doplněním tekutin, pohybem a omezením potravin, které zácpu podporují např. černý čaj, čokoláda, banány, ale naopak se podávají potraviny s vyšším obsahem vlákniny. (6, 7, 10, 11) 24

25 Nevolnost a zvracení Mohou být vyvolány vlastním nádorovým onemocněním, častěji jsou však důsledkem protinádorové chemoterapie. Mohou se vyskytnout také při radioterapii na oblast mozku. Pro nemocného mohou být nevolnost a zvracení velmi nepříjemné, připomínají jim jejich onemocnění a zeslabují jejich vůli k dalšímu léčení. Někdy tyto příznaky v mírnější formě doprovázejí celou dobu léčby, většinou je však nevolnost a zvracení jen v omezeném čase při a po chemoterapii. Obtíţe mohou začít při podávání chemoterapie a přetrvávat 8 aţ 24 hodin po jejím skončení. Při opakovaném podávání chemoterapie se můţe stát, ţe nevolnost nebo dokonce i zvracení začnou ještě před podáním cytostatik, jde o takzvanou předběţnou nevolnost. Emetogenita některých cytostatik: Tabulka 1 Emetogenita některých cytostatik vysoká střední nízká cisplatina > 50 mg/m 2 cisplatina < 50 mg/m 2 bleomycin cyklofosfamid > 1500 mg/m 2 cyklofosfamid 750/1500 vinca alkaloidy mg/m 2 carmustin > 250 mg/m 2 karboplatina > 300 mg/m 2 fluorouracil < 1000 mg/m 2 dacarbazin > 500 mg/m 2 doxorubicin > 60 mg/m 2 metotrexát < 250 mg/m 2 streptozocin epirubucin taxany dactinomycin idarubicin etoposid mitoxantron > 12 mg/m 2 chlorambucil carmustin < 250 mg/m 2 mitomicyn metotrexát > 250 mg/m 2 fludarabin ifosfamid chlorodeoxyadenosin cytarabin > 1000 mg/m 2 busulfan < 4 mg/kg/den prokarbazin p.o. hydroxyurea melfalan i.v. gemcitabin irinotecan topotecan Léčba nevolnosti a zvracení proti zvracení a nevolnosti se pouţívají tzv. antiemetika. Antiemetika jsou podávána před, v průběhu kaţdé chemoterapie a dále po jejím ukončení v závislosti na projevu neţádoucích účinků aţ několik dní. Jejich dávka a frekvence závisí na typu podávaných cytostatik a také zkušenosti s kaţdým jednotlivým pacientem, na jeho individuální náchylnosti ke zvracení. 25

26 Tabulka 2 Typy nevolnosti a zvracení ve vztahu k protinádorové terapii Typ Časový vztah k chemoterapii Akutní do 24 hodin po zahájení (nebo do 16-ti hodin od zahájení) Oddálené maximum výskytu 2. aţ 5. den (nebo do 16-ti hodin od zahájení) Účinná léčba blokátory 5-HT 3 receptorů nebo jejich kombinace s kortikosteroidy (dexametazon) Kortikosteroidy spolu s blokátory D 2 receptorů (metoklopramid) nebo 5-HT 3 receptorů Anticipační před podáním chemoterapie Behaviorální léčba Omezený efekt mají benzodiazepiny Tabulka 3 Přehled hlavních skupin antiemetických léků Skupina Blokátory 5-HT 3 receptorů setrony Substituované benzamidy prokinetika Kortikosteroidy Benzodiazepiny Fenotiaziny Butyrofenony Antihistaminika Generický název ondansetron granisetron dolasetron tropisetron metoklopramid cisaprid itoprid domperidon dexametazon methylprednisolon alprazolam lorazepam prochlorperazin tietylperazin prometazin levomepromazin haloperidol difenhydramin 26

27 4.3 Poškození kůže a sliznice Toxický účinek chemoterapie a radioterapie se nejčastěji projevuje na koţních adnexech (připojené orgány, deriváty epidermis, např. potní a mazové ţlázky, nehty, vlasy), můţe se však projevit i v samotné kůţi a na sliznici. Jsou náchylnější k bakteriálním zánětům. Při chemoterapii je sníţená tendence k hojení ran. Hrozí kandidové infekce (plísňové infekce) a herpes virové infekce Poškození kůže a sliznice chemoterapií Nejčastěji dochází k toxickým projevům na kůţi v podobě např. vyráţky, drobných nekróz, alergických reakcí. Léčba je symptomatická. Paravenózní aplikace cytostatika podle druhu aplikovaného léčiva a podle mnoţství, které uniklo mimo ţílu, se objeví vyráţka, bolestivý infiltrát nebo aţ nekróza. Jakmile dojde k paravenóznímu úniku cytostatika, ihned se přeruší podávání léčiva a jehlou, kterou nastal únik léčiva, se nasaje maximum jejího objemu. Poté se ponechanou jehlou infiltruje okolí postiţeného místa 3 5 ml roztoku kombinace antidot. Cytostatika, která mohou při paravazálním podání způsobit nekrózu jsou např. adriamycin, mitomycin C, aktinomycin, vinblastin, vinkristin, etoposid, streptozocin. Nejčastějším poškozením sliznice cytostatiky je tzv. mukozitida (viz. kapitola Inhibice proliferace buněk epitelu) Poškození kůže a sliznice radioterapií Podle závaţnosti dělíme poškození kůţe na: - Erytém začervenání, trvá 1 3 týdny. - Deskvamace suché olupování, trvá 3 6 týdnů. - Macerace mokvání, trvá 3 5 týdnů. - Radiační nekróza pozdní neţádoucí účinek, který se jiţ téměř nevyskytuje. - Ostatní pozdní nežádoucí účinky např. ztráta elasticity kůţe, změny pigmentace, suchost kůţe. 27

28 Při transkutánním ozařování se ve druhém aţ třetím týdnu od počátku ozařování objevuje začervenání ozařované kůţe erytém, který po vyšší dávce a pouţité niţší energii záření můţe přejít v olupování kůţe a tvorbu puchýřků. Mokvavý zánět kůţe začíná intenzivním začervenáním, často s otokem, pálením a bolestivostí. Aby se předešlo infekci, je nutné věnovat velkou pozornost čistotě. Kůţe po ozařování zůstává suchá následkem zničení potních a mazových ţláz. Pozdní, chronické změny po ozáření kůţe a podkoţí se objevují měsíce aţ léta po ozáření. Objevuje se koţní atrofie, kdy kůţe je tenká, suchá, lesklá, snadno se mechanicky poruší. V kůţi jsou nepravidelně se vinoucí rozšířené vlásečnice tzv. telingiektázie. Dalším příznakem je pigmentace, homogenní nebo skvrnité hnědé zabarvení kůţe, většinou trvalého rázu. Někdy se naopak objevuje depigmentaci ozářené místo je proti okolí bledé. Při pouţití vysokoenergetických zdrojů záření, zejména kobaltových zářičů, dochází ke sklerotizaci podkoţní pojivové tkáně, coţ se projevuje jako prknovitě ztloustlá kůţe. Nejčastější poškození sliznice ozařováním je tzv. mukozitida (viz. kapitola Inhibice proliferace buněk epitelu). Chronické změny na sliznici po ozáření se projevují ve formě atrofie, která se projevuje mimo jiné trvalou suchostí v ústech (xerostomie) následkem zničení slinných ţláz zářením. (5, 9, 11) Kožní adnexa Vlasové folikuly Vypadávání vlasů, tzv. alopecie je nejčastějším následkem chemoterapie. Zpravidla se objevuje za 7 10 dnů po zahájené léčby, ale obnova vlasové pokrývky můţe trvat řadu měsíců. Většinou je reverzibilní a po skončení chemoterapie vlasy dorostou. Asi v 90 % folikulů probíhá proliferace tzv. annagenní fáze (růstové fáze), buňky zbývajících folikulů jsou v tzv. alogenní fázi (klidové fázi). Proto antiproliferační (protirůstový) účinek chemoterapie postihne většinu vlasových folikulů. Zástava buněčného dělení ve vlasovém folikulu omezí růst vlasů a vlas se na úrovni epidermis láme. 28

29 Obrázek 3 Růst vlasu Léčiva způsobující alopecii: - Silný antiproliferační účinek např. adriamycin, daunorubicin, cyklofosfamid, ifosfamid, etoposid, teniposid. - Středně silný antiproliferační účinek např. metotrexát, vinblastin, vinkristin, mitoxantron, mitomycin C, aktinomycin, hydroxyurea, prokarbazin. - Slabý antiproliferační účinek např. streptozocin, busulfan, chlorambucil, bleomycin, asparagináza. Vypadávání můţe vyvolat i radioterapie. Po radioterapii je nárůst vlasů opoţděný a někdy při vyšších dávkách můţe dojít k trvalé ztrátě vlasů v rozsahu ozařovaného pole (nikdy ne na celé hlavě). S vlasy výjimečně vypadává i obočí, řasy a další ochlupení. Ztráta vlasů je velkou psychickou zátěţí, zejména pro ţeny. Můţe sniţovat sebevědomí a slouţit jako připomínka, ţe jedinec má zhoubný nádor. Pacienti někdy pro tento neţádoucí účinek léčbu odmítají. Kdyţ je ztráta vlasů nevyhnutelná, cítí se zvláště pacientky lépe v paruce. Tu by měly dostat ještě před prvními příznaky. Lékař ji můţe předepsat a pojišťovna na ni přispívá. (5, 6, 7) 29

30 Nehty Poškození nehtů jako projev toxicity chemoterapie je relativné vzácné. Druhy poškození: - Oddělení nehtové ploténky od nehtového lůţka, zvýšená lomivost a třepení nehtu tzv. onycholýza, způsobuje léčba např. neomycinem. - Pigmentace nehtů, způsobuje léčba např. doxorubicinem a 5-fluorouracilem. (5, 9, 11) Obrázek 4 Pigmentace nehtů způsobená Obrázek 5 Onycholýza chemoterapií 4.4 Poškození ledvin a močových cest Nefrotoxické působení cytostatické léčby se objevuje velmi zřídka. Poškození ledvin můţe být přímo způsobené cytostatikem nebo nepřímo jako důsledek hyperurikémie (tj. zvýšená hladina kyseliny močové v krvi) vyvolané cytostatickou léčbou. Nepřímé poškození ledvin Poškození ledvin hyperurikémií, vzniká při rychlém rozpadu nádorové tkáně chemoterapií. Uvolní se velké mnoţství nukleových kyselin, které jsou metabolizovány na kyselinu močovou. Kyselina močová je v určitém mnoţství, běţně přítomna v krvi a je rozpustná při fyziologickém ph moči. Při vysoké plazmatické koncentraci můţe v kyselém prostředí ledvinného systému zkrystalizovat a způsobit neprůchodnost močových cest a posléze vést aţ k akutnímu selhání ledvin. Základem léčby je podávání alopurinolu, syntetického izomeru hypoxantinu. Alopurinol jako inhibitor xantinoxidázi způsobuje blokádu přeměny xantinu na kyselinu močovou. Dochází ke hromadění hypoxantinu a xantinu, které jsou o něco rozpustnější a snáze vyloučeny ledvinami. 30

31 Přímé poškození ledvin Mechanické poškození cytostatikem metotrexátem. Ten se po nitroţilní aplikaci rychle vylučuje ledvinami. Při aplikaci vysokých dávek můţe dojít k jeho precipitaci v tubulech ledvin a jejich ireverzibilnímu ucpání. Precipitace metotrexátu je tím větší, čím větší je koncentrace moči v tubulech. Precipitace také závisí na ph. V kyselém prostředí je rozpustnost metotrexátu menší neţ v alkalickém. Proto diuréza nad 100 ml/h a ph vyšší neţ 7 je podmínkou pro aplikaci větších dávek metotrexátu. Přímé toxické účinky na ledviny mají především tato léčiva např. streptozotocin, 5-azacytidin, cisplatina, karboplatina, ifosfamid, mitramicyn a mitomycin C. V menší míře jsou ledviny poškozovány např. Cyklofosfamidem a deriváty nitrosourey. - Nekróza distálních tubulů, při mírnějším poškození ztráta schopnosti ledvin resorbovat magnézium, tj hypomagnezémie léčiva způsobující dané neţádoucí účinky jsou např. cisplatina, mitramicyn. - Proteinurie (tj. přítomnost bílkoviny v moči), hypokalémie (tj. sníţená hladina draslíku v krvi) léčiva způsobující dané neţádoucí účinky jsou např. streptozotocin, 5-azacytidin. - Poruchy exkrece vody a hyponatrémie (tj. otrava vodou, ztráty sodíku převaţují nad ztrátami vody) léčiva způsobující dané neţádoucí účinky jsou např. cyklofosfamid, ifosfamid. - Hemoragická cystitida (tj. zánět, při kterém dochází ke krvácení ze sliznice močového měchýře a tedy k přítomnosti krve v moči) léčiva způsobující dané neţádoucí účinky jsou např. cyklofosfamid, ifosfamid. (5, 9, 11) 4.5 Poškození gonád Chemoterapie můţe působit na pohlavní orgány a jejich funkci jak u ţen, tak u muţů. Neţádoucí účinky jsou závislé na druhu a dávce cytostatika, věku a celkovém zdravotním stavu nemocného. Toxický účinek cytostatik se u obou pohlaví projevuje rozkladem zárodečných buněk. 31

32 4.5.1 Muži U muţů můţe chemoterapie sniţovat počet spermií a omezovat jejich pohyblivost. Tyto změny mohou být příčinou dočasné nebo trvalé neplodnosti. Po vysokých dávkách působících trvalou neplodnost, klesá sekrece testosteronu (tj. hypogonadismus), coţ se můţe projevit depresemi, podráţděností, ztrátou schopnosti koncentrace, moţným důsledkem je osteoporóza, ztráta libida, zpomalení růstu nebo úbytek vousů a plešatění. Při chemoterapii nesmí dojít k početí, protoţe spermie mohou mít chromozomální změny, které jsou v menší či vyšší míře příčinou vývojových vad dítěte Ženy U ţen můţe chemoterapie poškozovat vaječníky a sniţovat mnoţství v nich se tvořících hormonů estrogenů a gestagenů. Důsledkem můţe být nepravidelnost menstruace, případně úplné zastavení a neplodnost. Podle stupně poškození je buď dočasná, nebo trvalá. V prvním případě je s určitým časovým odstupem moţné otěhotnět, ve druhém případě vzniká předčasná menopauza s četnými nepříjemnými příznaky, jako jsou např. návaly horka, nespavost, předráţděnost, rychlejší vývoj osteoporózy. Otěhotnění ţeny v průběhu chemoterapie je moţné, ale naprosto nevhodné pro pravděpodobné poškození plodu cytostatickou léčbou. Ţeny v reprodukčním období v průběhu chemoterapie musí pouţívat prostředky k zabránění početí. Jestliţe je nádor zjištěn u těhotné ţeny, je nutné zváţit, zda je moţné chemoterapii odloţit aţ na dobu po narození dítěte. Riziko poškození plodu chemoterapií se významně sniţuje po 12. týdnu těhotenství. Ve většině případů je vhodné se rozhodnout pro umělé přerušení těhotenství ze zdravotního hlediska a pak zahájit chemoterapii. Léčiva způsobující poškození gonád jsou především alkylační cytostatika např. melfalan, busulfan, chlorambucil, prokatbazin, cyklofosfamid. (5, 7, 11) 32

33 4.6 Poškození srdce Kardiotoxický účinek léčiv se můţe projevit v různé formě: - Akutní účinek projeví se během několika hodin po aplikaci léčiva změnami na EKG (tj. elektrokardiografie základní vyšetřovací metoda v kardiologii zaloţená na snímání elektrické aktivity srdečního svalu), tyto změny jsou přechodné. - Subakutní účinek projeví se během dnů či týdnů jako toxický zánět srdečního svalu nebo zánět osrdečníku. - Chronický účinek je nejzávaţnější, projeví se za týdny či měsíce po léčbě jako onemocnění srdeční svaloviny vedoucí k srdeční insuficienci a arytmii. - Pozdní účinek za 5 či více let se u nemocného vyvine srdeční selhání. Tyto pozdní účinky byly popsány zejména u dětí. (5, 9) Léčiva způsobující kardiotoxicitu jsou např. vinkristin, busulfan, etopozid, ifosfamid, cisplatina, taxol, 5-fluorouracil, mitomycin. Léčba kardiotoxicity kardiotoxicitě se můţe předejít úpravou podávaných antracyklinů, volbou preparátů s menší kardiotoxicitou, podáváním kardioprotektivních látek např. alfatokoferol, N-acetylcystein, verapamil, dexrazoxan. 4.7 Poškození plic Plicní poškození způsobené cytostatiky Toxicita způsobená léčivy není častá. Projevuje se dušností, kašlem, bolestí na hrudi, zvýšenou teplotou, slabostí, úbytkem na váze, bronchospasmem, pleurálním výpotkem, edémem plic, zvětšením nitrohrudních uzlin, pneumotoraxem. Léčiva způsobující plicní toxicitu jsou např. nitrofurantoin, amiodaron, busulfan, bleomicin. Častěji vzniká při vyšší kumulativní dávce léčiva, při kombinaci více léčiv nebo v kombinaci s radioterapií. Léčba plicní toxicity ovlivnění polékové toxicity bývá velmi obtíţné, či dokonce nemoţné. Lze zkusit podání kortikoidů. 33

34 4.7.2 Plicní poškození způsobené radioterapií K postradiačnímu poškození plic můţe dojít po ozařování plic nebo hrudní stěny. Po radioterapii můţe vzniknout akutní postradiační pneumonitida (zánětlivé onemocnění vmezeřené tkáně plic, kterou tvoří řídké vazivo, způsobující zhoršený přísun kyslíku do organismu, narušení difuze a výraznou dušnost), plicní fibróza, pleurální výpotek, pneumotorax. Léčba poškození plic toxicita se můţe částečně ovlivnit podáním vyšších dávek kortikoidů. (9, 10, 11) 4.8 Teratogenní účinky Teratogenita, tedy poškození embryonální tkáně, je způsobena vlastností cytostatik inhibovat intenzivně se dělící buňky embryonální tkáně. Důsledkem je buď zánik zárodku, nebo vznik malformací. Popsané jsou abnormality skeletu, hydrocefalus a další. Teratogenní účinky se projevují u cytostatik podávaných v prvním trimestru gravidity. Kritické období je od 17. do 90. dne nitroděloţního vývoje. Nejčastější teratogenní účinky se objevily u fázově specifických cytostatik, jako je např. metotrexát, který má schopnost proniknout placentární bariérou. (5) 4.9 Mutagenní a kancerogenní účinky Sekundární malignita a mutagenní účinky postihují nemocné přeţívající po dřívější úspěšné léčbě cytostatiky. Mohou se týkat pohlavních nebo somatických buněk. Většina nemocných se sekundární malignitou byla léčena alkylujícími cytostatiky. Nejčastějším projevem malignity je leukémie. Je však nutné podotknout, ţe ne všechny malignity jsou způsobené předchozí léčbou. (5) 34

35 4.10 Chemoterapie a imunitní reakce Vliv chemoterapie na imunitní reakce můţe vysvětlit některé neţádoucí účinky cytostatik (hypersenzitivní reakce, imunosuprese) a také umoţňuje vyuţít imunosupresivního účinku některých cytostatik v léčbě imunologicky podmíněných chorob Hypersenzitivní (alergická) reakce na cytostatika V přecitlivělosti na cytostatika se mohou uplatnit 4 mechanismy: - Reakce I. typu reakce okamžité přecitlivělosti je po cytostatikách nejčastější. Klinicky se alergické reakce projeví většinou erytémem (červené zbarvení kůţe způsobené rozšířením krevních cév a zvýšeným prokrvením), urtikou (kopřivka), pruritem, někdy angioedémem (otok), hypotenzí, popřípadě bronchospasmem. Velmi časté jsou po léčbě např. paklitaxelem, L-asparaginázou, cisplatinou, antracikliny, tenipozidem, neomycinem. - Reakce II. typu tzv. cytotoxická alergie cytostatikum se naváţe na povrch buňky a způsobí, ţe se buňka stane cizorodým antigenem, proti kterému se vytvářejí protilátky. Reakcí protilátky s antigenem navázaným na krvinky dojde k hemolýze. Tyto reakce jsou pravděpodobně zodpovědné za hemolytické anemie, které se projevují po podáví cisplatiny a tenipozidu. - Reakce III. typu tato reakce je charakterizována tím, ţe komplex antigen-protilátka se vytváří v plazmě a tento imunokomplex se pak ukládá ve tkáních, hlavně v postkapilárních venulách (tj. soutok kapilár, je zde vysoká permeabilita endotelu díky malému počtu mezibuněčných kapilár) kůţe a ledvin. Tímto mechanismem se vysvětlují zánětlivé onemocnění cév např. po léčbě hydroxyureou a po nízkých dávkách metotrexátu. - Reakce IV. typu tzv. pozdní typ přecitlivělosti tato reakce se od předchozích liší tím, ţe se v alergické reakci neuplatňují protilátky, ale lymfocyty T (tj. typ bílých krvinek). Mediátorem zánětlivé rekce jsou lymfokiny (tj. látky bílkovinného charakteru produkované lymfocyty T a účastnící se imunitních dějů a jejich regulace) uvolňované v průběhu reakce. Alergii tohoto typu vyvolává např. lokální aplikace dusíkatého yperitu nebo adriamycinu v podobě kontaktní dermatitidy a aplikace mitomycinu C do močového měchýře vyvolávající svědění a vyráţku. (5) 35