DUŠEVNÍ PORUCHY A KVALITA PÉČE

Transkript

1 DUŠEVNÍ PORUCHY A KVALITA PÉČE Sborník přednášek a abstrakt VIII. sjezdu Psychiatrické společnosti ČLS JEP s mezinárodní účastí Tribun EU 2010

2 Pořadatelé sborníku prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc. prim. MUDr. Irena Zrzavecká MUDr. Pavel Doubek Psychiatrická klinika, 1. lékařská fakulta UK a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha Sekretariát GUARANT International spol. s r. o. Opletalova 22, Praha 1 guarant@guarant.cz Za odbornou a jazykovou stránku tohoto sborníku odpovídají autoři jednotlivých příspěvků. ISBN

3 MITOCHONDRIE A PORUCHY NÁLADY z. Fišar, J. Hroudová, J. Raboch Psychiatrická klinika, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze a Všeobecnáfakultní nemocnice v Praze, Praha, Česká Republika Úvod Buněčné procesy provázející poruchy nálady a účinky antidepresiv a stabilizátorů nálady zahrnují molekulární změny v nitrobuněčných signálních cestách, které jsou podobné nebo se překrývají s procesy indukovanými chronickým stresem a spojenými s neuroplasticitou (Pittenger and Duman 2008) a aktivitou mitochondriálních enzymů (Fišar and Hroudová zoroa). Hlavní nitrobuněčné signální kaskády zahrnuté v těchto procesech jsou cesta 1. adenylátcyklázová, 2. fosfoinozitidová, 3. kalciová, 4. Wnt a 5. neurotrofní (Fišar and Hroudová 2010b). Pro nalezení primárních biochemických příčin vzniku poruch nálady jsou proto studovány vzájemné interakce mezi jednotlivými signálními cestami při transdukci signálu a to včetně úlohy mitochondrií. Předpokládá se, že mitochondriální dysfunkce mají úlohu ve vzniku řady neuropsychiatrických onemocnění a tedy že ovlivnění určitých mitochondriálních funkcí může mít určující úlohu v jejich optimální léčbě. Biologické hypotézy poruch nálady V patofyziologii poruch nálady má významnou úlohu narušení funkce monoaminergní neurotransmise v mozku. Jedná se však pravděpodobně o důsledek jiných primárnějších abnormalit v transdukci signálu, které nejsou dostatečně známy. Nejvíce diskutovanou biologickou hypotézou poruch nálady je neurotrofní hypotéza deprese (Duman et al. 1997), případně její novější varianty, jako je hypotéza neuroplasticity (Pittenger and Duman 2008). Tyto hypotézy předpokládají, že určujícím patofyziologickým rysem deprese jsou narušené mechanismy neuroplasticity v určitých oblastech mozku, příčemž chronický stres je významným kauzálním faktorem ve vývoji tohoto poškození a dlouhodobé podávání antidepresiv vede k opravě narušených mechanismů neuroplasticity. Hlavní složky nitrobuněčných signálních cest, které se podílejí na těchto procesech, jsou proteinkinázy C, kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem (ERK), glukokortikoidní receptory, glykogensyntázakináza-g (GSK-3), antiapoptotický faktor Bel-z, glutamátové ionotropní receptory, homeostáze inozitolu a další. Podle hypotézy mitochondriální dysfunkce jsou důležitou součástí bipolární afektivní poruchy různé mitochondriální dysfunkce (Kato 2008), tzn., že energetika synapsí je při tomto onemocnění silně pozměněna a modulátorem odpovědným za účinnost či neúčinnost různých antidepre- 79

4 siv jsou mitochondrie. Hlavními procesy souvisejícím! s ~ipolární,?oruch?u jsou narušená oxidační fosforylace, posuv ke glykolyticke produkci energie, snížení produkce adenozintrifosfát (ATP), změněné koncentrace fosfomonoesterů, změněný metabolismus fosfolipidů a dysregulace kalcia způsobená zvýšenými delecemi mitochondriální DNA (mtdna) v mozku a polymorfismyjmutacemi mtdna nebo jaderné DNA kódující mitochondriální proteiny. Neuroplasticita Pojem neuroplasticita zahrnuje funkční nebo strukturální změny neuronů a gliových buněk, které nastávají v mozku v průběhu jeho vývoje i v dospělosti za účelem přizpůsobení se vnějším i vnitřním podnětům. Neuroplasticita v dospělém mozku zahrnuje změny dendritických funkcí, reorganizaci synapsí, dlouhodobou potenciaci, dlouhodobou depresi, větvení a rašení dendritů a axonu, synaptogenezi a neurogenezi. Základní mechanismy postsynaptické plasticity jsou spojeny s aktivací postsynaptických NMDA receptorů následovaným vtokem kalcia do buňky. Kalcium poté spouští procesy vedoucí k synaptické plasticitě v dendritických trnech. Za vznik synaptické plasticity jsou odpovědné glutamátové AMPA receptory, za její kontrolu NMDA receptory. Dlouhodobá synaptická plasticita vyžaduje indukci genové exprese a produkci a zařazení nových proteinů. Významnou úlohu zde má aktivace kaskády ERK a kaskády cyklický adenozinmonofosfát (camp) - proteinkináza A (PKA) - transkripční faktor CREB - indukce genové exprese (neurotrofin BDNF, další transkripční faktory). Akutní a chronický stres mají zcela odlišné účinky na neuroplasticitu. Mírný stres trvající několik hodin může zvyšovat synaptickou plasticitu v hippokampu, zatímco těžký a dlouho působící stress může být buď přimo toxický pro neurony, nebo může zvyšovat neurotoxicitu jiných podnětů. Je řada důkazů, že antidepresiva zvyšují po dlouhodobém podávání neuroplasticitu přes aktivaci kaskády campj PKAjCREBjBDNF, regulaci proteinkináz závislých na kalciu a kalmodulinu a upregulaci kaskády mitogenem aktivovaných proteinkináz (Pittenger and Duman 2008). Stabilizátory nálady, jako je lithium a valproát, mají neuroprotektivní účinky založené na ochraně proti glutamátergní neurotoxicitě, na aktivaci faktorů podporujících přežití buňky a na indukci neurotrofních a neuroprotektivních proteinů. Mitochondrie Mitochondrie jsou organely produkující pomocí enzymů citrátového cyklu a oxidační fosforylace ATP. Dalšími důležitými funkcemi mitochondrií jsou termogeneze, produkce volných kyslíkových radikálů (ROS), regulace nitrobuněčného kalcia, vývojová a synaptická plasticita a spuštění apoptózy. 80

5 Mitochondrie jsou velmi dynamické organely. Jednak se vyskytují ve zvýšeném množství v energeticky náročných částech neuronů (jako jsou synapse), jednak dochází k rozdělování a spojování jednotlivých mitochondrií. Nerovnováha v dělení a fúzi mitochondrií může ovlivnit synaptickou transmisi a plasticitu a mít vliv na přežití neuronu. Mitochondrie jsou zahrnuty v procesech synaptické plasticity a přizpůsobují svou odezvu podnětům z vnějšího či vnitřního prostředí. Akutní stres je spojen se zvýšením mitochondriální biogeneze a enzymové aktivity komplexů dýchacího řetězce. Chronický stres vede k abnormalitám v mitochondriální biogenezi, dysfunkci dýchacího řetězce, snížené produkci ATP, zvýšené produkci ROS, peroxidaci lipidů, poškození mitochondriální i jaderné DNA zvýšené apoptóze či nekróze. Poškození mitochondrií při narušeném energetickém metabolismu nebo při neurotoxicitě indukované glutamátem je způsobeno ROS, které produkují mitochondrie samotné. Mitochondriální dysfunkce vedou k oxidačnímu stresu, poškození a delecím mtdna, narušení kalciové homeostáze, změněné morfologii mitochondrií, změnám v dělení a spojování mitochondrií a případně až ke smrti neuronu; mohou tak přispět k řadě neurodegenerativních a psychiatrických onemocnění. Důkazy o tom, že mitochondriální dysfunkce jsou zahrnuty v patofyziologii psychiatrických poruch, zahrnují narušenou aktivitu mitochondriálních enzymů, kalciových signálních cest a energetického metabolismu, zvýšené delece, mutace a polymorfismy mtdna, a konečně účinky psychotropních látek na mitochondrie. Zdá se, že nedostatečné mitochondriální funkce jsou schopny spustit různá psychiatrická onemocnění, není však dosud jasné, zda mitochondriální dysfunkce přispívají k vývoji onemocnění, nebo zda se jedná o vedlejší jev. Podpořeno společností Zentiua, a.s. a výzkumným záměrem MSMo Literatura Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ: A molecular and celtular theory of depression. Arch Gen Psychiatry 1997; 54(7): Fišar Z, Hroudová J: Common aspects of neuroplasticity, stress, mood disorders and mitochondrial functions. Activitas Nervosa Superior Rediviva 201Oa; 52: in press. Fišar Z, Hroudová J: Intracellular signalling pathways and mood disorders. Folia Biol. 201Ob; 56, in press. Kato T: Role of mitochondrial DNA in calcium signaling abnormality in bipolar disorder. Celt Calcium 2008; 44(1): Pittenger C, Duman RS: Stress, depression, and neuroplasticity: a COI1- vergence of mechanisms. Neuropsychopharmacology 2008; 33(1):

6 Summary MITOCHONDRIA AND MOOD DISORDERS There are evidences that chronic stres s and mood disorders disrupt ne u- roplasticity, whereas antidepressant treatment can enhance neuroplasticity. Mitochondria strongly affect many intracellular processes coupled to plasticity and neuron survival. Mitochondrial dysfunctions are assuming an increasingly important role in hypotheses about mood disorders, bipolar disorder mainly. Better insight into common molecular mechanisms of stress, mood disorders, effects of antidepressants and mitochondrial functions is likely to lead to better understanding of pathophysiology of depression ar interindividual variations in response to antidepressant treatment. We suppose that mild dysfunction of some mitochondrial functions caused by changes in monoamine oxidase activity, mitochondrial DNA deletions/rnutations/polymorphisms, intracellular calcium, energy metabolism, and activities of electron transport chain complexes, might be basis for homeostatic imbalance in synapses during episodes of mood disorders. Key word: mood disorders; mitochondria; neuroplasticity; reactive oxygen species; antidepressants; mood stabilizers 82