Příloha I. Vědecké závěry a zdůvodnění zamítnutí registrace předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky

Transkript

1 Příloha I Vědecké závěry a zdůvodnění zamítnutí registrace předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky 1

2 Vědecké závěry a zdůvodnění zamítnutí registrace předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky Celkové shrnutí vědeckého hodnocení přípravku Xeljanz Problematika kvality Přípravek Xeljanz je předkládán ve formě potahovaných tablet s okamžitým uvolňováním obsahujících léčivou látku tofacitinib v dávce 5 mg, respektive 10 mg (ve formě tofacitinib citrátu). K vývoji výrobního postupu léčivé látky a farmaceutickému vývoji léčivého přípravku byl použit přístup Quality by Design (QbD). V rámci obou postupů byly provedeny rozsáhlé vývojové studie. Profil nečistot léčivé látky je kriticky významnou vlastností, která byla stanovena na základě historie šarže, tyto nečistoty se typicky vyskytují ve vyrobených šaržích; v rámci dokumentace nebylo poskytnuto odůvodnění omezení na dvě z těchto nečistot. Charakterizace nečistot PF a PF navíc nebyla úplná, protože výsledky Amesova testu provedeného v souladu s pokynem ICH Q3A nebyly v dokumentaci poskytnuty. Analytické metody jsou obecně dostatečně popsány a validovány. Jednoduchý test chirální identity v korelaci s chirální čistotou látky nicméně nebyl poskytnut. Žadatel definoval pracovní prostor pro konečný přípravek pokrývající zejména suchou granulaci a kroky mletí. Žadatel u léčivého přípravku použil testování uvolňování v reálném čase s použitím metody blízkého infračerveného záření (NIR) pro hodnocení testu, uniformity jednotky dávky a identity. V době vydání stanoviska přetrvávaly nevyřešené problémy týkající se popisu metod a udržování navrhované metody NIR v období po schválení přípravku. Protokoly pro zvládnutí problémů nejsou dokončeny. Problematika účinnosti Tofacitinib je nová chemická léčba s odlišným mechanismem působení oproti přípravkům, které jsou již schváleny pro léčbu revmatoidní artritidy. U některých kategorií pacientů proto může představovat terapeutickou alternativu. Kromě mechanismu působení zůstává zajímavá hlavně perorální cesta podání ve srovnání s biologickými přípravky podávanými podkožně nebo intravenózně. Na podporu klinické účinnosti tofacitinibu 5 mg a 10 mg v léčbě revmatoidní artritidy v různých populacích pacientů byly poskytnuty údaje z pěti stěžejních studií. Během hodnocení navrhoval žadatel v rámci zohlednění obav týkajících se bezpečnosti omezit denní dávku na 5 mg BID (dvakrát denně) a indikaci na pacienty s neadekvátní odpovědí na minimálně jeden biologický přípravek ze skupiny antirevmatických léčiv modifikujících průběh onemocnění (DMARD). Vzhledem k údajům z těchto studií nelze považovat účinnost tofacitinibu za plně prokázanou, protože obecně konzistentní výsledky byly získány pouze u zlepšení příznaků a symptomů (ACR 20) a u fyzického fungování (HAQ-DI). Údaje o vlivu na aktivitu onemocnění (dosažení skóre DAS28 < 2,6) nebyly přesvědčivé. U cílové populace nebylo při dávce 5 mg možné prokázat prospěšný účinek na strukturální poškození. Ve stěžejní studii (studie 1044) pro zkoumání účinku na strukturální poškození bylo dosaženo statistické významnosti u primárního koncového bodu (mtss) pouze u vyšší dávky (10 mg), a nikoli u nižší dávky (5 mg). Objevila se navíc obava, že statistické metody použité k manipulaci s pacienty, kteří ukončili randomizovanou léčbu, mohou nadhodnocovat léčebný účinek. 2

3 Výbor CHMP byl navíc toho názoru, že podpůrné údaje z další studie od pacientů, kteří nebyli nikdy léčeni MTX, ve které byla prokázána účinnost obou dávek tofacitinibu na strukturální poškození, nepřevažují v navrhované cílové populaci tento chybějící průkaz účinnosti na strukturální poškození vzhledem k tomu, že není jisté, zda mohou být údaje extrapolovány na cílovou populaci definovanou dle výše uvedené indikace. Výbor CHMP proto dospěl k závěru, že klinická účinnost tofacitinibu v požadované indikaci a dávkování v cílové populaci pacientů nebyla dostatečně prokázána. Problematika bezpečnosti U pacientů s revmatoidní artritidou je obecně vyšší riziko infekce a kardiovaskulárních onemocnění a vyšší mortalita než u dospělých v obecné populaci. To je pravděpodobně způsobeno jak narušením imunologických funkcí (následkem onemocnění), tak dalšími faktory, včetně léčby tohoto onemocnění. Program vývoje tofacitinibu poskytl bezpečnostní údaje od téměř subjektů, nicméně s omezeným množstvím údajů z dlouhodobého sledování. Tofacitinib je první ve třídě inhibitorů JAK-1, JAK-3 a v menším rozsahu JAK-2. JAK-3 je integrální součástí cytokinového receptoru v cytokinové rodině IL4, IL7, IL9, IL15 a IL21. Neklinické údaje prokázaly vysoce selektivní účinek tofacitinibu na proliferaci a diferenciaci T buněk. Spolu s funkčním farmakodynamickým účinkem byl v neklinických studiích pozorován pokles NK buněk, CD8+ a CD4+ buněk a tyto účinky nebyly považovány za plně reverzibilní. Ve fázi 3 programu vývoje došlo k vysoké incidenci závažných infekcí a oportunních infekcí. Do tohoto spektra oportunních infekcí patřily Pneumocystis Carinii, Cryptococcus a CMV a má se za to, že toto spektrum ukazuje na narušení buněčné imunity. V některých případech byly infekce spojeny s významnou lymfopenií. Další hodnocení těchto nežádoucích účinků bylo omezené, protože podskupina údajů týkající se lymfocytů, zejména podskupina údajů o T lymfocytech nebyla v programu klinického vývoje systematicky sbírána, a nemohla být tedy adekvátně zhodnocena. Funkční účinky tofacitinibu na imunitní systém navíc nebyly adekvátně v rámci programu vývoje charakterizovány, a výbor CHMP proto není přesvědčen, že farmakodynamický účinek tofacitinibu byl v cílové populaci pacientů adekvátně charakterizován. Vzhledem k mechanismu působení tofacitinibu a preklinickým nálezům je možné očekávat funkční dopad. Nakonec reverzibilita farmakodynamického účinku nebyla považována za adekvátně prokázanou. Na základě této nejistoty a závažnosti bezpečnostních obav nebyla rizika považována v klinické praxi za zvládnutelná. Žadatel předložil rozsáhlou studii účinnosti a bezpečnosti z období po udělení registrace. Vzhledem k mechanismu působení tofacitinibu i zjištěním z neklinických i klinických studií nicméně nelze v rámci programu rozvoje předloženého na podporu žádosti o registraci považovat tento přístup za dostatečný v tom smyslu, že by překonával nedostatky vzniklé na základě chybějícího monitorování, hodnocení funkčnosti imunitního systému a hodnocení reverzibility farmakodynamického účinku. Další zneklidňující aspekty vztahující se k bezpečnostnímu profilu souvisejí s vysokou incidencí perforace gastrointestinálního traktu i zvýšeným rizikem malignity včetně lymfomu spojeného s EBV. V dlouhodobých rozšířených studiích bylo pozorováno, že incidence malignit je vyšší, přičemž míra výskytu stoupala ve druhém až třetím roce léčby. Vzhledem k pozorování, že jeden z pacientů splnil kritéria Hyova zákona bez dalšího zjevného alternativního vysvětlení, nelze vyloučit ani to, že tofacitinib má potenciál navodit lékové poškození jater. Tofacitinib také navozuje dávkově závislý vzestup hladiny LDL-c vedoucí k potenciálně zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku. 3

4 Vzhledem ke zjištěným i možným obavám ohledně bezpečnosti jsou celkově bezpečnostní profily obou dávek tofacitinibu (5 mg a 10 mg) považovány za nedostatečně charakterizované a nepřijatelné, vylučující bezpečné použití léčivého přípravku v klinické praxi. Výbor CHMP proto dospěl dne 25. dubna 2013 k závěru, že poměr přínosů a rizik přípravku Xeljanz je nepříznivý. Výbor CHMP dospěl dne 14. dubna 2013 k závěru, že přípravek Xeljanz nelze schválit v následujících indikacích: Léčba středně závažné až závažné aktivní revmatoidní artritidy (RA) (s metotrexátem či bez něj) u dospělých pacientů, u kterých nedošlo k adekvátní odpovědi na předchozí terapii minimálně jedním biologickým přípravkem ze skupiny DMARD, nebo kteří tuto terapii netolerovali. Tofacitinib lze podávat v monoterapii v případě nesnášenlivosti MTX nebo tam, kde není pokračující léčba MTX vhodná. Bylo prokázáno, že tofacitinib inhibuje progresi kloubního poškození dle radiologického měření a zlepšuje fyzické funkce. Na základě následujícího zdůvodnění zamítnutí registrace: Údaje o účinku tofacitinibu na prevenci progrese strukturálního poškození v navrhované populaci pacientů (tj. u pacientů, u kterých nedošlo k adekvátní odpovědi na předchozí terapii minimálně jedním biologickým přípravkem ze skupiny DMARD, nebo kteří tuto terapii netolerovali) s použitím dávky 5 mg BID jsou nedostatečné. Míru účinku v této populaci nelze dostatečně kvantifikovat vzhledem k omezeným dostupným údajům v navrhované populaci pacientů a vzhledem k obavám týkajícím se možné extrapolace z dostupných údajů od jiných populací pacientů v programu klinických studií. Objevila se navíc obava, že statistické metody použité k manipulaci s pacienty, kteří ukončili randomizovanou léčbu, mohou nadhodnocovat účinky. Existují významné a nevyřešené obavy týkající se počtu závažných a oportunních infekcí pozorovaných u tofacitinibu v klinických studiích, které ukazují na porušenou buněčně zprostředkovanou imunitu. Tato rizika souvisejí s primární farmakologií tohoto prvního přípravku své třídy. Program klinického vývoje má svoje omezení, protože adekvátně necharakterizoval tato rizika; významné informace z toxikologického programu nebyly v programu klinického vývoje adekvátně sledovány, což vedlo k nejistotě s ohledem na mechanistické chápání. Celkový bezpečnostní profil i nejistota ohledně bezpečnosti nejsou přijatelné, konkrétně incidence a závažnost infekcí, malignit, lymfomů, perforací gastrointestinálního traktu, zvýšení jaterních enzymů / poškození jater navozené léčivem, lipidy a kardiovaskulární rizika. V navrhované populaci pacientů existuje omezené množství údajů a není jisté, zda jsou dostupné údaje z dalších populací pacientů v programu klinických studií plně použitelné. Následkem toho se objevuje nejistota ohledně míry závažných rizik a jejich zvládání v klinické praxi, což přínosy léčby nepřevažují. Dne 13. června 2013 žadatel předložil podrobné zdůvodnění svého požadavku na opakované přezkoumání stanoviska výboru CHMP doporučujícího zamítnout registraci. Souhrn zdůvodnění žadatele pro opakované přezkoumání: Žadatel požadoval opakované přezkoumání stanoviska výboru CHMP ohledně přípravku Xeljanz za účelem opakovaného zhodnocení přínosů a rizik v léčbě (v kombinaci s metotrexátem (MTX)) středně závažné až závažné aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, u kterých nedošlo k adekvátní odpovědi na předchozí terapii minimálně jedním biologickým přípravkem ze skupiny DMARD, nebo kteří tuto terapii netolerovali. Tofacitinib lze podávat v monoterapii v případě nesnášenlivosti MTX nebo tam, kde není pokračující léčba MTX vhodná. Bylo prokázáno, že dle radiologického vyšetření tofacitinib 4

5 zpomaluje rychlost progrese kloubního poškození a zlepšuje fyzické funkce. Žadatel se zaměřil na následující body: Klinicky významná účinnost byla prokázána napříč řadou koncových bodů a linií terapie sahajících od pacientů, kteří nikdy nebyli léčeni MTX, k pacientům bdmard IR. Účinnost v rámci prevence progrese strukturálního poškození byla prokázána u populace, která nikdy nebyla léčena MTX (primární koncový bod), i u MTX-IR populace (sekundární koncové body a analýzy senzitivity). Míra účinku v populaci třetí linie je konzistentní s velikostí pozorovanou u rituximabu v populaci třetí linie. Bezpečnostní profil tofacitinibu v populaci třetí linie je konzistentní s profilem celkové populace. Bezpečnostní profil tofacitinibu 5 mg BID je u léčiva ve stadiu předcházejícím registraci dobře definován. Tento profil je podobný profilům, které se objevují při léčbě pacientů s imunomodulačními a protizánětlivými léčivy ze skupiny DMARD, a může být zvládán podle navrhovaného souhrnu údajů o přípravku a plánu řízení rizik. Žadatel byl toho názoru, že tofacitinib 5 mg BID proto představuje další terapeutickou možnost s unikátním mechanismem působení, perorální cestou podání, prokázanou účinností a přijatelným bezpečnostním profilem u pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní revmatoidní artritidou, u kterých nedošlo k adekvátní odpovědi na předchozí terapii minimálně jedním léčivem ze skupiny bdmard, nebo kteří tuto terapii netolerovali. Tito pacienti refrakterní na léčbu vyžadují nová léčebná řešení s novými mechanismy působení. Výbor CHMP vzal v úvahu toto: Výbor CHMP zhodnotil všechna podrobná zdůvodnění pro opětovné přezkoumání a argumentaci předloženou žadatelem a zvážil názory Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik léčiv (setkání PRAC července 2013) a poradní skupiny odborníků ze dne 15. července Stanovisko výboru CHMP ohledně zdůvodnění č. 1: Krátkodobé účinky na strukturální poškození (placebem kontrolovaná studie 1044) bylo obtížné interpretovat, protože odhady účinku zásadním způsobem spoléhají na použití lineární extrapolace míry progrese ze 3 měsíců na 6 měsíců u rozsáhlé části skupiny s placebem, a to jak u primární analýzy (změna mtss), tak u analýzy respondérů ( bez radiografické progrese v měsíci 6 ). Číselně lze pozorovat, že progrese se při přechodu pacientů ze skupiny s placebem na tofacitinib zpomalí, což podporuje schopnost přípravku zpomalit progresi, přičemž míra účinku je nejistá. Zdá se také, že účinek je přibližně v souladu s historickými údaji o biologických přípravcích ze skupiny DMARD, nicméně tato srovnání by měla být interpretována opatrně, protože se mohou vyskytovat rozdíly v prognostických faktorech mezi sledovanými populacemi. Z analýzy podskupiny pacientů TNF-IR nicméně nelze odvodit definitivní závěry, protože tofacitinib se nelišil na statisticky významné úrovni od placeba. Výsledky u navrhované dávky 5 mg nejsou tak přesvědčivé jako u dávky 10 mg. U některých primárních analýz a analýz senzitivity nebylo dosaženo statistické významnosti ani v zájmové podskupině (tj. navrhované cílové populaci pacientů bez odpovědi na biologické přípravky ze skupiny DMARD). Důležité je dále konstatování, že dávka 5 mg je z hlediska prevence strukturálního poškození obecně méně optimální než dávka 10 mg, zahrnutá v navrhované cílové populaci pacientů bez odpovědi na biologické přípravky ze skupiny DMARD. To je samo o sobě hlavním důvodem, proč není účinek považován u dávky 5 mg za přesvědčivý nebo významný a proč není odůvodněna specifická indikace. 5

6 Výbor CHMP dospěl k závěru, že základním cílem léčby revmatoidní artritidy v indikaci první a druhé linie je prevence poškození kloubů. V navrhované úrovni dávky 5 mg BID nebyla přesvědčivě prokázána prevence strukturálního poškození. Během ústního vysvětlení ze dne 22. července 2013 žadatel navrhoval stáhnout tvrzení týkající se snížení strukturálního poškození z indikace. Výbor CHMP nicméně usoudil, že omezení příznaků je u přípravků modifikujících nemoc také důležitým cílem léčby a chybějící prokázání účinku na strukturální poškození v navrhované dávce, významné pro navrhovanou cílovou populaci, znamenalo značnou nejistotu v dokumentaci. Stanovisko výboru CHMP ohledně zdůvodnění č. 2: Žadatel namítl, že v programu klinického vývoje byly sledovány významné informace z toxikologického programu, ale že preciznímu pochopení zabránily mezidruhové rozdíly mezi hlodavci, opicemi a lidmi. Pozorování u opic a dalších živočišných druhů nelze u člověka reprodukovat. Z literatury týkající se imunosupresivních sloučenin je známo, že údaje získané od zvířat ukazující na účinky na imunitní systém by měly být použity jako signál pro další sledování, ačkoli vysvětlitelnost není vždy snadná a extrapolace údajů ze zvířat na člověka by měla být více založena na obecných zásadách. Farmakodynamické údaje a monitorování lymfocytů Tofacitinib ovlivňuje u pacientů s revmatoidní artritidou buněčnou imunitu, což lze očekávat na základě skutečnosti, že tofacitinib inhibuje několik interleukinů, o nichž je známo, že se účastní proliferace lymfoidních buněk (např. IL7, IL21), jak bylo potvrzeno v preklinických i v klinických studiích. V rámci omezeného množství dostupných údajů byl předložen pouze medián poklesu oproti výchozím hodnotám a není jasné, u kolika subjektů byly hladiny CD4/8 pod kritickou úrovní. Spektrum pozorovaných infekcí spojených s lymfopenií bylo možné předpovědět na základě mechanismu působení tofacitinibu a následného závažného poškození buněčně zprostředkované imunity. Žadatel nepředložil adekvátní důkazy o reverzibilitě tohoto farmakodynamického účinku na imunitní systém. Výbor CHMP byl toho názoru, že žadatel dostatečně neprozkoumal v hlavním programu klinického vývoje, v jakém rozsahu ovlivňuje tofacitinib buněčnou imunitu při navrhované úrovni dávky a jakým způsobem toto ovlivňuje klinickou účinnost i bezpečnost. Jedná se o nedostatek, protože monitorování buněk CD4/8 nebo jiné podskupiny lymfocytů by mohlo být užitečné při dalším kontrolování rizika infekce. Nebylo navíc hodnoceno, jakým způsobem farmakodynamické účinky tofacitinibu na buněčnou část imunitního systému souvisejí s dalšími léčivy ze skupiny DMARD, např. MTX a TNF-I. To by bylo užitečné pro hodnocení souvisejících rizik a pro pochopení mechanismu působení. Žadatel prohlašuje, že farmakodynamické účinky tofacitinibu jsou pravděpodobně kratší než u biologických přípravků ze skupiny DMARD, protože tofacitinib má kratší poločas eliminace (3 hodiny) ve srovnání s dalšími léčivy ze skupiny DMARD (několik týdnů). Neexistuje nicméně dostatečné množství údajů o farmakodynamickém poločase (tj. o návratu původních hodnot lymfocytů po přerušení léčby). Žadatel navrhl opakovaně monitorovat u pacientů celkový počet lymfocytů (TLC), protože ten přispívá k riziku oportunních a/nebo závažných infekcí. Celkový počet lymfocytů nicméně vysvětluje riziko závažných a/nebo oportunních infekcí pouze částečně. Je možné, že celkový počet lymfocytů je příliš hrubý parametr vzhledem k tomu, že zájmové podskupiny lymfocytů (CD4/8) přispívají k celkovému počtu lymfocytů pouze malým procentem. Absence podrobného zkoumání v rámci programu klinického vývoje nicméně znamená, že charakterizace rizika není dostatečná, a nelze tedy určit adekvátní monitorovací strategii pro zvládnutí rizika v klinické praxi. 6

7 Klinické bezpečnostní údaje týkající se infekcí Hlavní otázkou bylo, zda specifický účinek tofacitinibu na buněčnou imunitu zvyšuje riziko infekcí nebo má za následek různé typy infekcí vzhledem k alternativním léčebným možnostem ze skupiny DMARD. Incidence herpes zoster byla při přímém srovnání s TNF-I adalimumabem 1,6krát vyšší a ve studii monoterapie u pacientů, kteří nebyli nikdy léčeni metotrexátem, byla incidence dvakrát vyšší. Žadatel konstatoval, že pozorovaná incidence herpes zoster je celkově vyšší než incidence udávaná u DMARDS v literatuře. Při přímém srovnání jeden na jednoho byla incidence závažných infekcí vyžadujících hospitalizaci minimálně dvakrát tak vysoká u tofacitinibu než u TNF-I adalimumabu. Naopak míra incidence závažných infekcí ve studiích tofacitinibu byla v rámci metaanalýzy v souladu s dalšími léčivy ze skupiny bdmard, včetně adalimumabu. Tato analýza byla provedena s použitím údajů z řady různých klinických studií, včetně různých populací pacientů a hodnocení, což vylučuje plně spolehlivé závěry. Lze navíc konstatovat, že do hlavních studií s tofacitinibem byli vybírání pacienti s nízkým rizikem infekcí a že v cílové populaci intenzivně předléčených pacientů může být riziko infekcí vyšší. V literatuře byly hlášeny i šířící se plísňové infekce, TBC, Cryptococcus a diseminovaný herpes zoster. Je nicméně obtížné srovnávat výskyt mezi studiemi, protože v literatuře nebyla použita žádná standardní definice oportunních infekcí. Obecně jsou při incidenci 0,8 % ve sloučené skupině údajů od subjektů léčených dávkou 5 mg považovány oportunní infekce za významné riziko tofacitinibu. Řízení rizik infekcí Žadatel navrhl následující opatření k minimalizaci rizika: a) povolena je pouze nízká 5mg dávka, protože riziko se u dávky 10 mg zvyšuje, b) je nutné monitorovat celkový počet lymfocytů a léčba by měla být ukončena při nízkých hladinách (< 500/mm³), c) u všech pacientů je před léčbou nutné provést screening tuberkulózy a hepatitidy. V souhrnu údajů o přípravku je dále zařazeno upozornění týkající se prokázaných rizikových faktorů infekce, jako jsou vysoký věk, souběžné onemocnění diabetem a použití steroidů. Výbor CHMP považuje tato opatření za vhodná, nicméně nedostatečná pro vyřešení nejistoty týkající se širokého vlivu tofacitinibu na humorální i buněčnou složku imunitního systému. Výbor CHMP dospěl k závěru, že existuje vysoký stupeň nejistoty související s vysokým rizikem infekcí, protože u pacientů léčených tofacitinibem se vyvinuly závažné a fatální oportunní infekce a spektrum těchto onemocnění naznačuje poškození buněčně zprostředkovaných imunitních funkcí. Farmakodynamické účinky tofacitinibu na buněčnou imunitu pozorované v preklinických studiích nebyly dostatečně sledovány v programu klinických studií, a nebyly proto žadatelem dostatečně zohledněny. U tofacitinibu byly navíc často hlášeny oportunní a závažné infekce. Má se za to, že riziko infekcí může být v navrhované cílové populaci pacientů předléčených dalšími imunomudulačními přípravky ze skupiny DMARD, včetně biologických přípravků, ještě vyšší. Některé studie fáze 3 zahrnovaly pacienty, u kterých selhaly biologické přípravky ze skupiny DMARD a bodové odhady rizika infekce byly zjevně podobné jako hodnoty hlášené u obecné populace studií. Celkový soubor údajů je nicméně považován za příliš malý pro odvození spolehlivých závěrů týkajících se cílové populace pacientů, u kterých selhalo více léčiv ze skupiny DMARD. U této zranitelnější populace přetrvává příliš mnoho nejistot týkajících se bezpečnosti, aby v tomto stadiu bylo možné povolit registraci. Z předložených údajů navíc není jasné, zda u pacientů, u kterých došlo k poklesu CD4/8 nebo jiné podskupiny lymfocytů na základě léčby tofacitinibem, došlo po vysazení léčby k návratu k normálním hodnotám. Žadatel nedostatečně odůvodnil, proč by měla být přijatelná nejistota, která byla způsobena tím, že nebylo dodrženo doporučení o provádění funkčních imunitních testů podle pokynu ICH-S8. Nakonec reverzibilita farmakodynamického účinku nebyla považována za adekvátně prokázanou. 7

8 Stanovisko výboru CHMP ohledně zdůvodnění č. 3: Solidní nádory Množství malignit ve sloučené populaci ze studií stoupalo z 0,79 epizod na 100 pacient-roků v prvních 6 měsících studie na 1,41 epizody v období mezi měsícem 12 a 36. To je předmětem obavy výboru CHMP, protože údaje byly předloženy k hraniční hodnotě měsíce 36. Ačkoli v preklinických studiích nebyla sloučenina mutagenní, nelze vyloučit, že snížení NK buněk tofacitinibem může přispívat k tomuto riziku. Při delším sledování od 36 měsíců se snížil výskyt znovu na 0,3 0,6 na 100 pacientroků, ačkoli odvození závěrů na základě malé vybrané populace léčené déle než 36 měsíců je obtížné. Celková incidence během monitorovacího období je také v souladu s incidencí udávanou u jiných léčiv ze skupiny DMARD. Během dvouletého období sledování nebyl pozorován trend ke zvýšení výskytu většiny častých nádorových onemocnění. Výbor CHMP dospěl na základě dostupných údajů k závěru, že není pravděpodobné, že by tofacitinib měl vyšší riziko solidních nádorů ve srovnání s dalšími léčivy ze skupiny DMARD. Přetrvává nicméně nejistota a pro další stanovení této skutečnosti jsou zapotřebí údaje z delšího sledování. Lymfom U opic a pacientů s transplantací bylo stanoveno při dávkách přesahujících udržovací dávku pro revmatoidní artritidu riziko lymfomu. Při nízkých dávkách používaných ve studiích revmatoidní artritidy bylo riziko podobné jako u komparátoru adalimumabu. Předložené údaje nicméně nevylučují kumulativní riziko při dlouhodobém použití nízkých dávek, protože míra incidence se během dvouleté fáze sledování téměř zdvojnásobila (z 0,05 na 0,08 na 100 pacient-roků). Ačkoli zkracování intervalu spolehlivosti může být časnou známkou stabilizace, bylo by předčasné vyloučit další trend ve smyslu zvýšení. Udávaná incidence po dvou letech byla v rozmezí udávaném pro TNF-I a další bdmard, např. abatacept a tocilizumab (0,06 0,14 za 100 pacient-roků) Je známo, že pacienti s revmatoidní artritidou jsou rizikovou populací pro lymfom, nezávisle na léčbě. Pro potvrzení této skutečnosti jsou nicméně třeba další vigilanční údaje ze sledování. Dlouhodobé údaje ze sledování u tofacitinibu navíc neprokázaly zvýšené riziko ve srovnání s dalšími pacienty s revmatoidní artritidou a terapií na bázi DMARD. Přetrvává nicméně nejistota a je nutné další potvrzení, zejména ve zranitelné cílové populaci pacientů předléčených více imunomodulačními léčivy ze skupiny DMARD. Další nežádoucí účinky (lipidy, kardiovaskulární rizika, jaterní enzymy a perforace GIT) Vliv změn lipidů způsobených tofacitinibem na riziko kardiovaskulárních událostí není jasný. Studie kinetiky toku cholesterolu ukázala, že hladiny HDL a LDL jsou u pacientů na začátku po zavedení tofacitinibu zvýšeny, ale že výchozí hodnoty u těchto pacientů byly nižší než u zdravých dobrovolníků a že jejich hladiny lipidů se zvýšily na hodnotu referenční populace zdravých dobrovolníků. V dalších studiích bylo potvrzeno, že hladiny cholesterolu u vysoce aktivního onemocnění jsou relativně nízké. V klinických studiích s tofacitinibem nebylo u tofacitinibu pozorováno oproti adalimumabu ani oproti referenčním údajům z obecné populace s RA zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod. Toto zjištění je ovšem nutné interpretovat opatrně, protože do studií byla zařazena vybraná populace v nízkém riziku. Je proto nutné další monitorování týkající se rizika kardiovaskulárních příhod v podmínkách léčby v reálném životě, zejména vzhledem k tomu, že pacienti s RA jsou rizikovou populací z hlediska kardiovaskulárních příhod a vzhledem k tomu, že u pacientů s RA je častější obezita a diabetes. U tofacitinibu byla navíc častěji než u placeba hlášena hypertenze. 8

9 Bezpečnostní profil tofacitinibu je obecně považován za nepříznivý vzhledem ke změnám lipidů, nárůstu hladiny transamináz a možné hepatotoxicitě i vzhledem k perforacím dolní části gastrointestinálního traktu, které jsou při přímém srovnání u adalimumabu hlášeny méně často. Závěr týkající se bezpečnosti Výbor CHMP dospěl k závěru, že přetrvává významná nejistota ohledně rizika oportunních a/nebo závažných infekcí, malignit, lymfomů, perforací gastrointestinálního traktu, zvýšení jaterních enzymů / poškození jater navozeného léčivem a lipidů a kardiovaskulárních rizik u cílové populace třetí linie pro tofacinitib. V navrhované populaci pacientů existuje omezené množství údajů a není jisté, zda dostupné údaje z dalších populací pacientů v programu klinických studií jsou plně použitelné pro požadovanou cílovou populaci. Na základě této nejistoty je výbor CHMP toho názoru, že bezpečnostní profil představuje významnou obavu a že rizika nebyla v klinické praxi zvládnutelná. Během postupu opakovaného přezkoumání navrhl žadatel různá opatření k řízení rizik. Výbor CHMP si však nebyl jist, že tato opatření k minimalizaci rizik řeší nejistotu týkající se bezpečnosti přípravku. Zdůvodnění zamítnutí Vzhledem k tomu, že: existují významné a nevyřešené obavy týkající se počtu závažných a oportunních infekcí pozorovaných u tofacitinibu v klinických studiích, které naznačují narušenou buněčnou imunitu. Tato rizika souvisejí s primární farmakologií tohoto prvního přípravku své třídy. Program klinického vývoje má svá omezení, protože adekvátně necharakterizoval tato rizika; významné informace z toxikologického programu nebyly adekvátně sledovány v programu klinického vývoje, což vedlo k nejistotě týkající se mechanistického chápání, celkový bezpečnostní profil i nejistota ohledně bezpečnosti přestavují i nadále významnou obavu, konkrétně incidence a závažnost infekcí, malignit, lymfomu, perforací gastrointestinálního traktu, zvýšení jaterních enzymů / poškození jater navozeného léčivem, lipidy a kardiovaskulární rizika. V navrhované populaci pacientů existuje omezené množství údajů a není jisté, zda dostupné údaje z dalších populací pacientů v programu klinických studií jsou plně použitelné. Následkem toho se objevují nejistoty ohledně míry závažných rizik a jejich zvládání v klinické praxi, nevyřešené obavy týkající se bezpečnostního profilu a nejistoty vztahující se k bezpečnosti nejsou vyváženy přínosy léčby, které navíc nejsou podpořeny přesvědčivými důkazy o prevenci strukturálního poškození v navrhované dávce a v navrhované cílové populaci, výbor CHMP je toho názoru, že podle článku 12 nařízení (ES) č. 726/2004 nebyla řádně či dostatečně prokázána bezpečnost a účinnost výše uvedeného léčivého přípravku. Výbor CHMP proto doporučil zamítnout udělení rozhodnutí o registraci přípravku Xeljanz. 9