PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Memantine ratiopharm 10 mg potahované tablety Memantine ratiopharm 20 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Memantine ratiopharm 10 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum 8,31 mg. Memantine ratiopharm 20 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg, což odpovídá memantinum 16,62 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Memantine ratiopharm 10 mg Laktóza (80 mg/potahovaná tableta) a sójový lecithin (0,13 mg/potahovaná tableta). Memantine ratiopharm 20 mg Laktóza (160 mg/potahovaná tableta) a sójový lecithin (0,26 mg/potahovaná tableta). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). Memantine ratiopharm 10 mg Bílé až krémově bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým 10 na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Memantine ratiopharm 20 mg Bílé až krémově bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým 20 na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba musí být zahájena a dohlížena lékařem se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence Alzheimerova typu. 2

3 Dávkování Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat užívání léčivého přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle v současné době platných diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu je třeba pravidelně posuzovat, nejlépe během tří měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je třeba i nadále pravidelně vyhodnocovat podle současných klinických doporučení pro léčbu. Udržovací terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již není terapeutický účinek patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, je třeba zvážit ukončení léčby memantinem. Dospělí Titrace dávky Maximální denní dávka je 20 mg. Z důvodů snížení rizika výskytu nežádoucích účinků se udržovací dávky dosahuje postupnou vzestupnou titrací denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů léčby takto: Týden 1 (den 1-7): Týden 2 (den 8-14): Týden 3 (den 15-21): Od týdne 4 dále: Pacient by měl užívat polovinu 10mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů. Pacient by měl užívat jednu 10mg potahovanou tabletu (10 mg) denně po dobu 7 dnů. Pacient by měl užívat jeden a půl 10mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu 7 dnů. Pacient by měl užívat dvě 10mg potahované tablety (20 mg) nebo jednu 20mg potahovanou tabletu (20 mg) denně. Udržovací dávka Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně. Starší pacienti: Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně (dvě 10mg potahované tablety nebo jedna 20 mg potahovaná tableta jednou denně), jak je uvedeno výše. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min) není třeba upravovat dávku. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min) by denní dávka měla být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně 7 dní léčby dobře snášena, může být dle standardního schématu titrace zvýšena na 20 mg denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5-29 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o použití memantinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Podávání přípravku Memantine ratiopharm se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje. Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Memantine ratiopharm se podává perorálně jednou denně a měl by se užívat ve stejnou dobu každý den. Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo nalačno. 3

4 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou látku, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a opatření pro použití Opatrnost se doporučuje u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s predispozičními faktory pro epilepsii. Je třeba se vyvarovat současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém systému jako memantin a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem (CNS)) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz bod 4.5). Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit ph moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé sledování pacienta. Tyto faktory zahrnují: zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z masité stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Zvýšení ph moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci močových cest způsobené bakterií rodu Proteus. Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu, nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo neléčenou hypertenzí. Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba by měla probíhat za jejich pečlivého sledování. Pomocné látky Memantine ratiopharm obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Memantine ratiopharm obsahuje sójový lecithin, viz bod Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu může dojít k následujícím interakcím: - Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu dávky. - Současnému užití memantinu a amantadinu je třeba se vyvarovat vzhledem k riziku farmakotoxické psychózy. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantinu a fenytoinu. - Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin, které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin. - Existuje možnost snížení hladiny hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván společně s hydrochlorothiazidem nebo s jakoukoli kombinací, která hydrochlorothiazid obsahuje. - Ze zkušeností po uvedení přípravku na trh bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin. Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se u pacientů současně léčených perorálními antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času nebo INR. 4

5 Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům nebyla prokázána žádná významná interakce mezi léčivými látkami při podávání memantinu s glyburidem/metforminem nebo donepezilem V klinických studiích mladých zdravých subjektů nebyl prokázán žádný významný vliv memantinu na farmakokinetiku galantaminu. Memantin neinhiboval in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání memantinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách identických nebo mírně vyšších, než kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné. Kojení Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, ovšem pokud se uváží lipofilita léčivé látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin by neměly kojit. Fertilita Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu na mužskou a ženskou fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Střední až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení motorových vozidel a omezuje ovládání strojů. Navíc Memantine ratiopharm má malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže by ambulantní pacienti měli být upozorněni, aby věnovali řízení vozidel a ovládání strojů zvýšenou pozornost. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Do klinických studií byli zařazeni pacienti s lehkou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo léčeno memantinem a 1595 pacientů placebem. Celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u pacientů užívajících memantin v porovnání se skupinou s placebem. Nežádoucí účinky byly většinou mírné až středně závažné. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené memantinem v porovnání se skupinou s placebem, byly závratě (6,3 % v porovnání s 5,6 %), bolest hlavy (5,2 % v porovnání s 3,9 %), zácpa (4,6 % v porovnání s 2,6 %), somnolence (3,4 % v porovnání s 2,2 %) a hypertenze (4,1 % v porovnání s 2,8 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly získány v klinických studiích s memantinem a ze zkušeností po jeho uvedení na trh. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, < 1/10), méně časté ( 1/1 000, < 1/100), vzácné ( 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti. 5

6 Infekce a infestace Méně časté Mykotické infekce Poruchy imunitního systému Časté Léková hypersenzitivita Psychiatrické poruchy Časté Méně časté Méně časté Není známo Somnolence Zmatenost Halucinace 1 Psychotické reakce 2 Poruchy nervového systému Časté Časté Méně časté Velmi vzácné Závratě Poruchy rovnováhy Poruchy chůze Záchvaty Srdeční poruchy Méně časté Srdeční selhání Cévní poruchy Časté Méně časté Hypertenze Žilní trombóza/trombembolismus Respirační, hrudní a Časté Dyspnoe mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Časté Méně časté Není známo Časté Není známo Časté Zácpa Zvracení Pankreatitida 2 Zvýšené hodnoty jaterních testů Hepatitida Bolest hlavy Únava Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté 1 Halucinace byly pozorovány převážně u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou. 2 Ojedinělá hlášení z postmarketingových zkušeností. Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy. Podle postmarketingových zkušeností byly tyto účinky hlášeny i u pacientů léčených memantinem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze omezené. Známky předávkování V případě významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily pouze příznaky: únava, slabost a/nebo průjem či předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek, které nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevily příznaky ovlivnění centrálního nervového systému (zmatenost, ospalost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo trávicího traktu (zvracení a průjem). V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné dávky 2000 mg memantinu se známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient přežil bez následků. V případě jiného významného předávkování pacient požil 400 mg memantinu perorálně a uzdravil se bez následků. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému jako neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí. 6

7 Léčba V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum pro případ intoxikace nebo předávkování. Mohou být užity standardní lékařské postupy k odstranění léčivé látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného enterohepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza. Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), měla by být pečlivě zvážena symptomatická léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika. Ostatní léčiva proti demenci, ATC kód: N06DX01. Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech, přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění u neurodegenerativní demence. Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené tonické hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci neuronů. Klinické studie Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 252 ambulantních pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre Mini Mental State Examination - MMSE před léčbou 3-14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem (analýza pozorovaných případů dle Clinician s Interview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002). Do pivotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou 10 až 22) hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 403 pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti pacientům užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (Last Observation Carried Forward, LOCF): Alzheimer s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). Do jiné monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo randomizováno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11-23). V prospektivně definované primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárního cílového parametru účinnosti. Metaanalýza 6 placebem kontrolovaných 6měsíčních studií fáze III u pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční (přičemž v metaanalýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy). Pokud u pacientů docházelo ke zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný rozdíl účinku; ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem, který působí preventivně proti zhoršení (21% v porovnání s 11%, p< 0,0001). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce 7

8 Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. T max je 3 až 8 hodin. Nic nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou. Distribuce Při denních dávkách 20 mg se plazmatická koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybuje v rozmezí 70 až 150 ng/ml (0,5-1 µmol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních dávek v rozmezí 5 až 30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je okolo 10 l/kg. Přibližně 45% memantinu se váže na plazmatické bílkoviny. Biotransformace V krevním oběhu člověka se nachází 80% memantinu v nezměněné formě. Hlavními metabolity u člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6-hydroxy-memantinu a 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P 450. Ve studii s perorálně podávaným značeným memantinem 14 C bylo průměrně 84 % podané dávky detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami. Eliminace Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t ½ 60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cl tot ) 170 ml/min/1,73 m² a je částečně dosažena tubulární sekrecí. V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit 7 až 9násobně (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Linearita Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10 až 40 mg. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu (k i ), která je 0,5 µmol v mozkové kůře čelního laloku člověka. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi. Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny. U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi. 8

9 Existuje možná souvislost mezi akumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám. Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních) studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy svědčící pro kancerogenitu. Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při expozičních hladinách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa (E 460) Předbobtnalý škrob (E 1404) Bezvodá laktóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát (E 470b) Potah tablety Polysorbát 80 (E 433) Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b) Sójový lecithin (E 322) Xanthanová klovatina (E 415) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky HDPE lahve: Doba použitelnosti po prvním otevření: 6 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Blistrová balení Neuchovávejte při teplotě nad 25 C. HDPE lahve Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení 10mg potahované tablety Blistrová balení z PVC/PVDC-Al fólie. 9

10 Velikosti balení jsou: 10, 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100, 112 potahovaných tablet. Lahev z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým (PP) uzávěrem. Velikosti balení jsou: 100 potahovaných tablet. 20mg potahované tablety Blistrová balení z PVC/PVDC-Al fólie. Velikosti balení jsou: 10, 14, 21, 28, 30, 42, 56, 98, 100 potahovaných tablet. Lahev z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým (PP) uzávěrem. Velikosti balení jsou: 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße Ulm Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/13/836/001 EU/1/13/836/002 EU/1/13/836/003 EU/1/13/836/004 EU/1/13/836/005 EU/1/13/836/006 EU/1/13/836/007 EU/1/13/836/008 EU/1/13/836/009 EU/1/13/836/010 EU/1/13/836/011 EU/1/13/836/012 EU/1/13/836/013 EU/1/13/836/014 EU/1/13/836/015 EU/1/13/836/016 EU/1/13/836/017 EU/1/13/836/018 EU/1/13/836/019 EU/1/13/836/020 EU/1/13/836/021 EU/1/13/836/ DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 13. června

11 Datum posledního prodloužení registrace: 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky 11

12 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Memantine ratiopharm 5 mg potahované tablety Memantine ratiopharm 10 mg potahované tablety Memantine ratiopharm 15 mg potahované tablety Memantine ratiopharm 20 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Memantine ratiopharm 5 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 5 mg, což odpovídá memantinum 4,15 mg. Memantine ratiopharm 10 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum 8,31 mg. Memantine ratiopharm 15 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 15 mg, což odpovídá memantinum 12,46 mg. Memantine ratiopharm 20 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg, což odpovídá memantinum 16,62 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Memantine ratiopharm 5 mg Laktóza (40 mg/potahovaná tableta) a sójový lecithin (0,065 mg/potahovaná tableta). Memantine ratiopharm 10 mg Laktóza (80 mg/potahovaná tableta) a sójový lecithin (0,13 mg/potahovaná tableta). Memantine ratiopharm 15 mg Laktóza (120 mg/potahovaná tableta) a sójový lecithin (0,195 mg/potahovaná tableta). Memantine ratiopharm 20 mg Laktóza (160 mg/potahovaná tableta) a sójový lecithin (0,26 mg/potahovaná tableta). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). Memantine ratiopharm 5 mg 12

13 Bílé až krémově bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky ploché na jedné straně a s vyraženým 5 na druhé straně. Memantine ratiopharm 10 mg Bílé až krémově bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým 10 na druhé straně. Memantine ratiopharm 15 mg Bílé až krémově bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky ploché na jedné straně a s vyraženým 15 na druhé straně. Memantine ratiopharm 20 mg Bílé až krémově bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým 20 na druhé straně. Tablety 10 mg a 20 mg lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba musí být zahájena a dohlížena lékařem se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence Alzheimerova typu. Dávkování Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat užívání léčivého přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle v současné době platných diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu je třeba pravidelně posuzovat, nejlépe během tří měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je třeba i nadále pravidelně vyhodnocovat podle současných klinických doporučení pro léčbu. Udržovací terapie memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již není terapeutický účinek patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, je třeba zvážit ukončení léčby memantinem. Dospělí Titrace dávky Doporučená úvodní dávka je 5 mg denně, která je postupně zvyšována během prvních 4 týdnů léčby a dosahuje doporučenou udržovací dávku následujícím způsobem: Týden 1 (den 1-7): Pacient by měl užít jednu 5mg potahovanou tabletu jednou denně (bílé až krémově bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky ploché na jedné straně a s vyraženým 5 na druhé straně) po dobu 7 dnů. Týden 2 (den 8-14): Pacient by měl užít jednu 10mg potahovanou tabletu jednou denně (bílé až krémově bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým 10 na druhé straně) po dobu 7 dnů. 13

14 Týden 3 (den 15 21): Pacient by měl užít jednu 15mg potahovanou tabletu jednou denně (bílé až krémově bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky ploché na jedné straně a s vyraženým 15 na druhé straně) po dobu 7 dnů. Týden 4 (den 22-28): Pacient by měl užít jednu 20mg potahovanou tabletu denně (bílé až krémově bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým 20 na druhé straně) po dobu 7 dnů. Maximální denní dávka je 20 mg denně. Udržovací dávka Doporučená udržovací dávka je 20 mg jednou denně. Starší pacienti Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně (20 mg jednou denně), jak je uvedeno výše. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min) není třeba upravovat dávku. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min) by denní dávka měla být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně 7 dní léčby dobře snášena, může být dle standardního schématu titrace zvýšena na 20 mg denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5-29 ml/min) by denní dávka měla být 10 mg. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o použití memantinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Podávání přípravku Memantine ratiopharm se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje. Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Memantine ratiopharm se podává perorálně jednou denně a měl by se užívat ve stejnou dobu každý den. Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo nalačno. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou látku, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a opatření pro použití Opatrnost se doporučuje u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s predispozičními faktory pro epilepsii. Je třeba se vyvarovat současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin, ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém systému jako memantin a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem (CNS)) by tudíž mohly být častější nebo výraznější (viz bod 4.5). Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit ph moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé sledování pacienta. Tyto faktory zahrnují: zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z masité stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Zvýšení ph moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci močových cest způsobené bakterií rodu Proteus. 14

15 Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu, nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo neléčenou hypertenzí. Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba by měla probíhat za jejich pečlivého sledování. Pomocné látky Memantine ratiopharm obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by proto tento léčivý přípravek neměli užívat. Memantine ratiopharm obsahuje sójový lecithin, viz bod Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu může dojít k následujícím interakcím: - Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu dávky. - Současnému užití memantinu a amantadinu je třeba se vyvarovat vzhledem k riziku farmakotoxické psychózy. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika vztahující se k možnému riziku kombinace memantinu a fenytoinu. - Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin, které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin. - Existuje možnost snížení hladiny hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván společně s hydrochlorothiazidem nebo s jakoukoli kombinací, která hydrochlorothiazid obsahuje. - Ze zkušeností po uvedení přípravku na trh bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin. Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje u pacientů současně léčených perorálními antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času nebo INR. Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům nebyla prokázána žádná významná interakce mezi léčivými látkami při podávání memantinu s glyburidem/metforminem nebo donepezilem. V klinických studiích mladých zdravých subjektů nebyl prokázán žádný významný vliv memantinu na farmakokinetiku galantaminu. Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání memantinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách identických nebo mírně vyšších, než kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné. Kojení 15

16 Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, ovšem pokud se uváží lipofilita léčivé látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin by neměly kojit. Fertilita Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu na mužskou a ženskou fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Střední až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení motorových vozidel a omezuje ovládání strojů. Navíc Memantine ratiopharm má malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže by ambulantní pacienti měli být upozorněni, aby věnovali řízení vozidel a ovládání strojů zvýšenou pozornost. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Do klinických studií byli zařazeni pacienti s lehkou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo léčeno memantinem a 1595 pacientů placebem. Celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u pacientů užívajících memantin v porovnání se skupinou s placebem. Nežádoucí účinky byly mírné až středně závažné. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené přípravkem memantinem v porovnání se skupinou s placebem, byly závratě (6,3 % v porovnání s 5,6 %), bolest hlavy (5,2 % v porovnání s 3,9 %), zácpa (4,6 % v porovnání s 2,6 %), somnolence (3,4 % v porovnání s 2,2 %) a hypertenze (4,1 % v porovnání s 2,8 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly získány v klinických studiích s memantinem a ze zkušenosti po jeho uvedení na trh. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, < 1/10), méně časté ( 1/1 000, < 1/100), vzácné ( 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti. Infekce a infestace Méně časté Mykotické infekce Poruchy imunitního systému Časté Léková hypersenzitivita Psychiatrické poruchy Časté Méně časté Méně časté Není známo Somnolence Zmatenost Halucinace 1 Psychotické reakce 2 Poruchy nervového systému Časté Časté Méně časté Velmi vzácné Závratě Poruchy rovnováhy Poruchy chůze Záchvaty Srdeční poruchy Méně časté Srdeční selhání Cévní poruchy Časté Méně časté Hypertenze Žilní trombóza/trombembolismus Respirační, hrudní a Časté Dyspnoe mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Časté Méně časté Není známo Časté Není známo Zácpa Zvracení Pankreatitida 2 Zvýšené hodnoty jaterních testů Hepatitida 16

17 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Méně časté Bolest hlavy Únava 1 Halucinace byly pozorovány převážně u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou. 2 Ojedinělá hlášení z postmarketingových zkušeností. Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy. Podle postmarketingových zkušeností byly tyto účinky hlášeny i u pacientů léčených memantinem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze omezené. Známky předávkování V případě významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily pouze příznaky: únava, slabost a/nebo průjem či předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek, které nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevily příznaky ovlivnění centrálního nervového systému (zmatenost, ospalost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo trávicího traktu (zvracení a průjem). V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné dávky 2000 mg memantinu se známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie a agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient přežil bez následků. V případě jiného významného předávkování pacient požil 400 mg memantinu perorálně a uzdravil se bez následků. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému jako neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí. Léčba V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum. Mohou být užity standardní lékařské postupy k odstranění léčivé látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného enterohepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza. Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), měla by být pečlivě zvážena symptomatická léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika. Ostatní léčiva proti demenci, ATC kód: N06DX01. Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech, přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění u neurodegenerativní demence. Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené tonické hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci neuronů. 17

18 Klinické studie Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 252 ambulantních pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre Mini Mental State Examination - MMSE před léčbou 3-14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve srovnání s placebem (analýza pozorovaných případů dle Clinician s Interview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002). Do pivotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou 10 až 22) hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 403 pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti pacientům užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (Last Observation Carried Forward, LOCF): Alzheimer s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). Do jiné monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo randomizováno 470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11-23). V prospektivně definované primární analýze nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárního cílového parametru účinnosti. Metaanalýza 6 placebem kontrolovaných 6měsíčních studií fáze III u pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční (přičemž v metaanalýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů acetylcholinesterázy). Pokud u pacientů docházelo ke zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly statisticky významný rozdíl účinku; ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem, který působí preventivně proti zhoršení (21% v porovnání s 11%, p< 0,0001). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100%. T max je 3 až 8 hodin. Nic nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou. Distribuce Při denních dávkách 20 mg se plazmatická koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybuje v rozmezí 70 až 150 ng/ml (0,5-1 µmol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních dávek v rozmezí 5 až 30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum ve výši 0,52. Distribuční objem je okolo 10 l/kg. Přibližně 45% memantinu se váže na plazmatické bílkoviny. Biotransformace V krevním oběhu člověka se nachází 80% memantinu v nezměněné formě. Hlavními metabolity u člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6-hydroxy-memantinu a 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P 450. Ve studii s perorálně podávaným značeným memantinem 14 C bylo průměrně 84 % podané dávky detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami. Eliminace 18

19 Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t ½ 60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cl tot ) 170 ml/min/1,73 m² a je částečně dosažena tubulární sekrecí. V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit 7 až 9násobně (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Linearita Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10 až 40 mg. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu (k i ), která je 0,5 µmol v mozkové kůře čelního laloku člověka. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi. Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny. U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi. Existuje možná souvislost mezi akumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám. Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních) studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy svědčící pro kancerogenitu. Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při expozičních hladinách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa (E 460) Předbobtnalý škrob (E 1404) Bezvodá laktóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Magnesium-stearát (E 470b) Potah tablety 19

20 Polysorbát 80 (E 433) Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b) Sójový lecithin (E 322) Xanthanová klovatina (E 415) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Neuchovávejte při teplotě nad 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistrová balení z PVC/PVDC-Al fólie. Velikosti balení jsou: 28 ( ) potahovaných tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße Ulm Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/13/836/ DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 13. června 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky 20

21 PŘÍLOHA II A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 21

22 A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží HBM Pharma s.r.o. Sklabinská 30 SL Martin Slovenská republika Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Strasse 3 D Blaubeuren-Weiler Německo Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 HU-4042 Debrecen Maďarsko V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže. B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Plán řízení rizik (RMP) Neuplatňuje se. 22

23 PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 23

24 A. OZNAČENÍ NA OBALU 24

25 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Vnější obal (Blistr) 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Memantine ratiopharm 10 mg potahované tablety memantini hydrochloridum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum 8,31 mg. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Obsahuje laktózu a sójový lecithin. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ Potahovaná tableta 10 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 21 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 42 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 112 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Jednou denně 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 25

26 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Neuchovávejte při teplotě nad 25 C. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße Ulm Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet 13. ČÍSLO ŠARŽE LOT 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 15. NÁVOD K POUŽITÍ 26

27 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Memantine ratiopharm 10 mg 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR 2D ČÁROVÝ KÓD 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR DATA ČITELNÁ OKEM PC: SN: NN: 27

28 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH Blistr 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Memantine ratiopharm 10 mg potahované tablety memantini hydrochloridum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm 3. POUŽITELNOST EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE LOT 5. JINÉ 28

29 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Vnější obal (Blistr) 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Memantine ratiopharm 20 mg potahované tablety memantini hydrochloridum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg, což odpovídá memantinum 16,62 mg. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Obsahuje laktózu a sójový lecithin. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ Potahovaná tableta 10 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 21 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 42 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Jednou denně 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 29

30 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Neuchovávejte při teplotě nad 25 C. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße Ulm Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet EU/1/13/836/ potahovaných tablet 13. ČÍSLO ŠARŽE LOT 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 15. NÁVOD K POUŽITÍ 30

31 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Memantine ratiopharm 20 mg 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR 2D ČÁROVÝ KÓD 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR DATA ČITELNÁ OKEM PC: SN: NN: 31

32 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH Blistr 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Memantine ratiopharm 20 mg potahované tablety memantini hydrochloridum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm 3. POUŽITELNOST EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE LOT 5. JINÉ 32

33 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Vnější obal (HDPE lahev) 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Memantine ratiopharm 10 mg potahované tablety memantini hydrochloridum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum 8,31 mg. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Obsahuje laktózu a sójový lecithin. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ Potahovaná tableta 100 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST EXP Doba použitelnosti po prvním otevření: 6 měsíců. 33