Jedna enterosolventní tableta obsahuje esomeprazolum 40 mg (ve formě esomeprazolum magnesium

Transkript

1 Sp.zn.sukls100128/2011,sukls103648/2011 a sp.zn.sukls223863/2013, sukls86363/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Esomeprazol Sandoz 20 mg Enterosolventní tablety Esomeprazol Sandoz 40 mg Enterosolventní tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Esomeprazol Sandoz 20 mg Jedna enterosolventní tableta obsahuje esomeprazolum 20 mg (ve formě esomeprazolum magnesium dihydricum). Esomeprazol Sandoz 40 mg Jedna enterosolventní tableta obsahuje esomeprazolum 40 mg (ve formě esomeprazolum magnesium dihydricum). Pomocné látky se známým účinkem: 20 mg enterosolventní tablety 40 mg enterosolventní tablety Cukrové pelety* 16,13 mg 32,26 mg Cukrové pelety sestávající ze sacharosy a kukuřičného škrobu, obsah sacharosy přibližně 80 91,5 %, obsah glukózy ne více než 5 % Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tableta. Esomeprazol Sandoz 20 mg: světlerůžová podlouhlá potahovaná tableta Esomeprazol Sandoz 40 mg: růžová podlouhlá potahovaná tableta s půlící rýhou na obou stranách. Tabletu lze dělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí Esomeprazol Sandoz 20 mg/40 mg potahované tablety jsou indikovány: 1

2 Refluxní choroba jícnu (GERD) - léčba erozivní refluxní ezofagitidy - dlouhodobá léčba pacientů s vyléčenou ezofagitidou k prevenci relapsu - symptomatická léčba refluxní choroby jícnu (GERD). V kombinaci s vhodnými antibakteriálními léčebnými režimy k eradikaci Helicobacter pylori a - zhojení duodenálního vředu souvisejícího s výskytem Helicobacter pylori a - k prevenci relapsu peptického vředu u pacientů s vředy souvisejícími s Helicobacter pylori. Pacienti vyžadující pokračující léčbu nesteroidními antiflogistiky (NSAID) - zhojení žaludečních vředů souvisejících s léčbou NSAID - k prevenci žaludečních a duodenálních vředů souvisejících s léčbou NSAID u rizikových pacientů. Prevence opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů jako pokračování intravenózní léčby. Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu. Dospívající ve věku od 12 let Refluxní choroba jícnu (GERD) - léčba erozivní refluxní ezofagitidy - dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci relapsu - symptomatická léčba refluxní choroby jícnu (GERD). V kombinaci s antibiotiky při léčbě duodenálního vředu způsobeného Helicobacter pylori. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí a dospívající vě věku od 12 let Refluxní choroba jícnu (GERD) - léčba erozivní refluxní ezofagitidy 40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů. Další 4 týdny léčby se doporučují u pacientů, u kterých se ezofagitida nezhojila, nebo kteří mají přetrvávající příznaky. - dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci relapsu 20 mg jednou denně. - symptomatická léčba refluxní choroby jícnu (GERD) 20 mg jednou denně u pacientů bez ezofagitidy. Pokud po 4 týdnech nebylo dosaženo kontroly symptomů, je třeba pacienta dále vyšetřit. Po vymizení příznaků je možné dosáhnout následné kontroly používáním 20 mg jednou denně. U dospělých lze použít režim podávání podle potřeby v dávce 20 mg jednou denně, pokud je třeba. U pacientů léčených NSAID s rizikem rozvoje žaludečních a duodenálních vředů, se následná kontrola symptomů s použitím režimu podávání podle potřeby nedoporučuje. Dospělí V kombinaci s vhodnými antibakteriálními léčebnými režimy k eradikaci Helicobacter pylori a - zhojení duodenálního vředu souvisejícího s výskytem Helicobacter pylori a - prevence recidivy peptických vředů u pacientů s vředy souvisejícími s Helictobacter pylori 20 mg přípravku Esomeprazol Sandoz s 1 g amoxicilinu a 500 mg klarithromycinu, vše dvakrát denně po dobu 7 dnů. 2

3 Pacienti vyžadující pokračující léčbu nesteroidními antiflogistiky (NSAID) Zhojení žaludečních vředů souvisejících s léčbou NSAID: obvyklá dávka je 20 mg jednou denně. Délka léčby je 4-8 týdnů. Prevence žaludečních a duodenálních vředů souvisejících s léčbou u rizikových pacientů: 20 mg jednou denně. Prevence opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů jako pokračování intravenózní léčby 40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů po intravenózně indukované prevenci opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů. Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu Doporučená zahajovací dávka přípravku Esomeprazol Sandoz je 40 mg dvakrát denně. Poté je třeba dávkování individuálně upravit a pokračovat v léčbě tak dlouho, dokud je klinicky indikována. Na základě dostupných klinických údajů lze u většiny pacientů udržet příznaky pod kontrolou dávkami v rozsahu 80 mg až 160 mg esomeprazolu denně. Při dávkách vyšších než 80 mg denně je třeba dávku rozdělit a podávat dvakrát denně. Pediatrická populace Dospívající ve věku od 12 let Léčba duodenálního vředu způsobeného Helicobacter pylori Při volbě vhodné kombinační léčby je nutno vzít v potaz oficiální národní, regionální a místní pokyny týkající se bakteriální rezistence, délce trvání léčby (nejčastěji 7 dní, ale někdy až 14 dní) a správného použití antibakteriálních látek. Léčba má probíhat pod dozorem specialisty. Dávkovací doporučení je: Hmotnost Dávkování kg Kombinace se dvěma antibiotiky: Esomeprazol Sandoz 20 mg, amoxicilin 750 mg a klarithromycin 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti se všechny podávají dohromady dvakrát denně po dobu jednoho týdne. > 40 kg Kombinace se dvěma antibiotiky: Esomeprazol Sandoz 20 mg, amoxicilin 1 g a klarithromycin 500 mg se všechny podávají dohromady dvakrát denně po dobu jednoho týdne. Děti ve věku do 12 let Esomeprazol Sandoz se nedoporučuje pro děti mladší než 12 let věku. Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Vzhledem k omezené zkušenosti s léčbou u pacientů s těžkou renální insuficiencí, je třeba takové pacienty léčit s opatrností (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se nemá překročit maximální dávka esomeprazolu 20 mg. (viz bod 5.2). Starší pacienti U starších pacientů není úprava dávkování nutná. Způsob podání 3

4 Tablety je třeba polykat celé spolu s tekutinou. Tablety se nesmí žvýkat ani drtit. Pro pacienty, kteří mají obtíže při polykání, lze tablety rozpustit v polovině sklenice nesycené vody. Neměly by se používat žádné jiné tekutiny, jelikož by se mohl rozpustit enterosolventní potah. Má se míchat, dokud se tablety nerozpustí, a vypít tekutinu s peletami ihned nebo do 15 minut. Sklenice se má vypláchnout polovičním množstvím vody a obsah vypít. Pelety se nesmí žvýkat ani drtit. U pacientů, kteří nemohou polykat, lze tablety rozpustit v nesycené vodě a podávat žaludeční sondou. Je důležité pečlivě vyzkoušet vhodnost zvolené stříkačky a žaludeční sondy. Pokyny pro přípravu a podání viz bod Kontraindikace Známá hypersenzitivita na léčivou látku esomeprazol, na substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Esomeprazol, podobně jako jiné inhibitory protonové pumpy, se nemá podávat společně s nelfinavirem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při výskytu jakýchkoli varovných symptomů (např. signifikantní nezamýšlený úbytek tělesné hmotnosti, opakované zvracení, dysfagie, hematemeze nebo melena) a v případě v případě podezření nebo potvrzení žaludečního vředu je třeba vyloučit malignitu, protože léčba esomeprazolem může zmírnit symptomy a tím oddálit stanovení diagnózy. Dlouhodobě léčení pacienti (zejména pacienti léčení déle než jeden rok) mají být pod pravidelným lékařským dohledem. Pacienti užívající léčbu podle potřeby mají být poučeni, že se mají obrátit na svého lékaře, pokud se u nich změní charakter symptomů. Při předepisování esomeprazolu pro léčbu podle potřeby je třeba vzít v úvahu interakce s jinými léky vzhledem ke kolísajícím plazmatickým koncentracím esomeprazolu. Viz bod 4.5. Při předepisování esomeprazolu k eradikaci Helicobacter pylori je třeba uvážit možné lékové interakce pro všechny složky v trojkombinační terapii. Klarithromycin je účinným inhibitorem CYP3A4, a proto je třeba uvážit kontraindikace a interakce klarithromycinu, pokud se tato terapie trojkombinací používá u pacientů současně užívajících jiné léky metabolizované prostřednictvím CYP3A4, jako např. cisaprid. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella a Campylobacter, a u hospitalizovaných pacientů případně také i Clostridium difficile (viz bod 5.1). Souběžné podávání esomeprazolu s atazanavirem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud je kombinace atazanaviru a inhibitoru protonové pumpy posouzena jako nezbytná, je doporučeno provádět pečlivé klinické monitorování v kombinaci se zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg se 100 mg ritonaviru; dávka esomeprazolu nesmí překročit 20 mg. Esomeprazol, jako všechny inhibitory protonové pumpy, může snižovat absorpci vitaminu B12 (kyanokobalamin) v důsledku hypo- nebo achlorhydrie. To je třeba vzít v úvahu u pacientů se sníženými tělesnými zásobami vitaminu B12 nebo s rizikovými faktory pro sníženou absorpci vitaminu B12 při dlouhodobé léčbě. Esomeprazol je inhibitor CYP2C19. Při zahájení nebo ukončení léčby esomeprazolem je třeba vzít v úvahu možné interakce s léčivy, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C19. Byla zaznamenána interakce mezi klopidogrelem a omeprazolem (viz bod 4.5). Klinický význam této 4

5 interakce není znám. Jako preventivní opatření se nedoporučuje současné užívání esomeprazolu a klopidogrelu. Hypomagnezemie U pacientů léčených dlouhodobě inhibitory protonové pumpy, jako je esomeprazol, byly hlášeny případy závažné hypomagnezemie. Tito pacienti byli léčeni nejméně 3 měsíce, ve většině případů 1 rok. Hypomagnezemie se může projevit závažnými příznaky, jako je únava, tetanie, delirium, křeče, závratě a ventrikulární arytmie. Počáteční příznaky však mohou být nenápadné a mohou být přehlédnuty. U většiny postižených pacientů došlo ke zlepšení stavu poté, co byla léčba inhibitorem protonové pumpy ukončena a zahájena suplementace magnéziem. U pacientů, u nichž je plánována dlouhodobá léčba nebo kteří mají užívat inhibitor protonové pumpy společně s digoxinem nebo jinými látkami, které mohou způsobit hypomagnezemii (např. diuretika), je vhodné vyšetřit hladinu magnézia před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu. Inhibitory protonové pumpy, obzvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a dlouhodobě (déle než 1 rok), mohou mírně zvyšovat riziko zlomenin proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů, zejména u starších osob a osob se známými rizikovými faktory. Podle výsledků observačních studií mohou inhibitory protonové pumpy zvyšovat celkové riziko fraktur o 10-40%. K tomuto zvýšení mohou částečně přispívat jiné rizikové faktory. Pacienti s rizikem osteoporózy mají být adekvátně léčeni a mají mít zajištěn dostatečný přísun vitaminu D a kalcia. Interference se sérologickým testováním Hladina chromograninu A (CgA) se zvyšuje v důsledku snížení žaludeční acidity. Zvýšená hladina CgA může interferovat s vyšetřením neuroendokrinních nádorů. Aby se zabránilo této interferenci, léčba esomeprazolem má být dočasně přerušena a to nejméně pět dní před měřením hladiny CgA. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje glukosu a sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo s insuficiencí sacharosy-izomaltasy nesmějí tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Účinky esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léčiv Léčivé přípravky s ph-dependentní absorpcí Suprese žaludeční acidity v průběhu léčby esomeprazolem a jinými IPP může snížit nebo zvýšit absorpci léčivých přípravků s gastrickou ph-dependentní absorpcí. Tak jako při užívání jiných léčivých přípravků, které snižují intragastrickou aciditu, absorpce léčivých přípravků jako je ketokonazol, itrakonazol a erlotinib se může snížit a absorpce digoxinu se může během léčby esomeprazolem zvýšit. Současné podávání omeprazolu (20 mg denně) a digoxinu zdravým jedincům zvýšilo biologickou dostupnost digoxinu o 10 % (až o 30 % u dvou z deseti jedinců). Toxicita digoxinu byla hlášena vzácně. Nicméně opatrnost je zapotřebí v případě, že je esomeprazol podáván ve vysokých dávkách starším pacientům. V takovém případě pak musí být zvýšeno terapeutické monitorování digoxinu. U omeprazolu byla hlášena interakce s některými inhibitory proteáz. Klinický význam a mechanismy těchto hlášených interakcí nejsou vždy známy. Zvýšené žaludeční ph během léčby omeprazolem může měnit absorpci inhibitorů proteáz. Další možné mechanismy interakce jsou prostřednictvím inhibice CYP2C19. Bylo hlášeno, že plazmatické koncentrace nelfinaviru a atazanaviru se při souběžném podávání s omeprazolem snižují a souběžné podávání se nedoporučuje. Souběžné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) a atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg zdravým 5

6 dobrovolníkům vedlo k významnému snížení expozice atazanaviru (asi 75% snížení AUC, C max a C min ). Zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg nevedlo ke kompenzaci vlivu omeprazolu na expozici atazanaviru. Současné podávání omeprazolu (20 mg jednou denně) a atazanaviru 400 mg/ritonaviru 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo ke snížení expozice atazanaviru o asi 30 % ve srovnání s podáním atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg jednou denně bez podání omeprazolu 20 mg jednou denně. Současné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) snížilo průměrnou hodnotu AUC, C max a C min nelfinaviru o % a průměrnou hodnotu AUC, C max a C min farmakologicky aktivního metabolitu M8 o %. Při současném podávání sachinaviru (s ritonavirem) byly hlášeny zvýšené sérové koncentrace ( %) při současném podávání omeprazolu (40 mg jednou denně). Léčba omeprazolem 20 mg jednou denně neměla vliv na expozici darunaviru (s ritonavirem) a amprenaviru (s ritonavirem). Léčba esomeprazolem 20 mg jednou denně neměla vliv na expozici amprenaviru (s ritonavirem a bez ritonaviru). Léčba omeprazolem 40 mg jednou denně neměla vliv na expozici lopinaviru (s ritonavirem). Vzhledem k podobným farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem omeprazolu a esomeprazolu se nedoporučuje současně podávat esomeprazol a atazanavir a současné podávání esomeprazolu a nelfinaviru je kontraindikováno. Léčivé látky metabolizované izoenzymem CYP2C19 Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym metabolizující esomeprazol. Proto, jestliže se esomeprazol kombinuje s léčivými látkami inhibujícími CYP2C19 jako např. s diazepamem, citalopramem, imipraminem, klomipraminem, fenytoinem atd. mohou být plazmatické koncentrace těchto látek zvýšeny a může být nutné snížit dávky. To je třeba mít na mysli především při preskripci esomeprazolu k terapii podle potřeby. Současné podávání 30 mg esomeprazolu vedlo ke 45 % snížení clearance diazepamu, substrátu CYP2C19. Současné podávání 40 mg esomeprazolu a fenytoinu vedlo ke 13 % zvýšení minimálních plazmatických koncentrací fenytoinu u pacientů s epilepsií. Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace fenytoinu při zahájení a ukončení terapie esomeprazolem. Omeprazol (40 mg jednou denně) zvýšil C max a AUC vorikonazolu (substrátu CYP2C19) o 15 %, respektive o 41 %. Současné podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným warfarinem v klinické studii ukázalo, že koagulační časy zůstávají ve stanovených rozmezích. Postmarketingově však v několika ojedinělých případech byly při současném podávání hlášeny zvýšené hodnoty INR klinického významu. Při zahájení a ukončení současné léčby esomeprazolem a warfarinem nebo jinýni kumarinovými deriváty se doporučuje monitorování pacientů. Omeprazol stejně jako esomeprazol působí na CYP2C19 inhibičně. Omeprazol, podávaný ve zkřížené studii zdravým dobrovolníkům dávkách v 40mg,, zvýšil C max a AUC cilostazolu o 18 %, resp. o 26 % a jednomu z jeho aktivních metabolitů zvýšil C max o 29% a AUC o 69%. U zdravých dobrovolníků současné podávání 40 mg esomeprazolu a cisapridu vyvolalo 32% zvýšení AUC plazmatické koncentrace a prodloužení eliminačního poločasu (t 1/2 ) o 31%, nikoli však významné zvýšení maximálních hladin cisapridu v plazmě. Mírně prodloužený interval QTc, pozorovaný po podání cisapridu samotného, se při podání cisapridu v kombinaci s esomeprazolem dále neprodloužil (viz také bod 4.4). Ukázalo se, že esomeprazol nemá klinicky významné účinky na farmakodynamiku amoxicilinu a chinidinu. Studie vyhodnocující současné podávání esomeprazolu buď s naproxenem nebo s rofecoxibem nezjistily žádné klinicky významné farmakokinetické interakce v průběhu krátkodobého sledování. Výsledky studií u zdravých dobrovolníků prokázaly farmakokinetickou (PK)/farmakodynamickou (PD) interakci mezi kropidogrelem (300 mg iniciální dávka/ 75 mg denní udržovací dávka) a esomeprazolem (40 mg p.o. denně) vedoucí ke snížené expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu v průměru o 40 % a vedoucí ke snížení maximální inhibice agregace trombocytů (indukované ADP) v průměru o 14 %. 6

7 Ve studii se zdravými dobrovolníky, pokud byl klopidogrel podáván spolu s fixní kombinací esomeprazolu 20 mg a ASA 81 mg došlo, ke snížení expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu téměř o 40 % ve srovnání s podáním samotného klopidogrelu. Maximální úroveň inhibice agregace trombocytů (indukované ADP) u těchto jedinců byly však stejné ve skupině s klopidogrelem samotným a klopidogrelem v kombinaci s esomeprazolem a ASA. Z observačních i klinických studií byly hlášeny nekonzistentní údaje týkající se klinických důsledků této farmakokinetické/farmakodynamické interakce esomeprazolu, z hlediska závažných kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů se má souběžnému podávání esomeprazolu a klopidogrelu zabránit. Neznámý mechanismus Bylo hlášeno, že souběžné podávání esomeprazolu zvyšuje sérové koncentrace takrolimu. U některých pacientů byly hlášeny zvýšené hladiny methotrexátu během současného podávání s inhibitory protonové pumpy. Při podávání vysokých dávek methotrexátu je třeba zvážit dočasné vysazení esomeprazolu. Účinky jiných léčiv na farmakokinetiku esomeprazolu Esomeprazol metabolizují izoenzymy CYP2C19 a CYP3A4. Současné podávání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4, klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) zdvojnásobilo expozici (AUC) esomeprazolu. Současné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP3A4 může zvýšit expozici esomeprazolu na více než dvojnásobek. Inhibitor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvýšil AUC τ omeprazolu o 280 %. Úprava dávkování esomeprazolu není v žádné z těchto situací zpravidla nutná. Úpravu dávkování je však třeba zvážit u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a tam, kde je indikována dlouhodobá terapie. Léčivé přípravky známé svojí indukcí izoenzymů CYP2C19 nebo CYP3A4 nebo obou (jako např. rifampicin a třezalka tečkovaná) mohou snížit sérové hladiny esomeprazolu prostřednictvím zvýšení jeho metabolismu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Není k dispozici dostatek klinických údajů o účincích esomeprazolu v těhotenství. Údaje z epidemiologických studií s větším počtem těhotných, vystavených racemické směsi omeprazolu, nenaznačily existenci malformujícího nebo fetotoxického účinku. Studie s esomeprazolem na zvířatech neukazují na přímé ani nepřímé škodlivé účinky z hlediska embryonálního nebo fetálního vývoje. Studie na zvířatech, provedené s racemickou směsí, nenalezly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na březost, průběh porodu nebo postnatální vývoj. Při předepisování těhotným ženám je nutná opatrnost. Kojení Není známo, zda se esomeprazol vylučuje do mateřského mléka. Studie u kojících žen nebyly provedeny. Proto se Esomeprazol Sandoz nemá v průběhu kojení užívat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly pozorovány žádné účinky. 4.8 Nežádoucí účinky 7

8 V klinických studiích s esomeprazolem a při postmarketingovém sledování byly zjištěny, anebo označeny jako suspektní, následující nežádoucí účinky. U žádného z nich nebyla zjištěna závislost na dávce. Jednotlivé reakce jsou klasifikovány podle frekvence MedDRA konvence: velmi časté 1/10; časté 1/100 až <1/10; méně časté 1/1 000 až <1/100; vzácné 1/ až <1/1 000; velmi vzácné <1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo leukopenie, agranulocytóza, trombocytopeni pancytopenie e hypersenzitivní reakce, např. horečka, angioedém a anyfylaktická periferní edém insomnie bolest hlavy závrať, parestezie, ospalost reakce/šok hyponatremie agitovanost, zmatenost, deprese poruchy chuti rozmazané vidění agresivita, halucinace hypomagnezemie (viz bod 4.4), závažná hypomagneze mie může korelovat s hypokalcemi í Poruchy ucha a labyrintu Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest bolest břicha, zácpa, průjem, flatulence, nauzea/zvrac ení vertigo bronchospazmus sucho v ústech stomatitida, gastrointestinální kandidóza zvýšené hodnoty jaterních enzymy hepatitida se žloutenkou nebo bez žloutenky selhání jater, encefalopatie u pacientů s preexistující m jaterním onemocněním mikroskopická kolitida 8

9 Poruchy kůže a podkožní tkáně dermatitida, pruritus, vyrážka, kopřivka alopecie, fotosenzitivita Erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (TEN) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně fraktury artralgie, myalgie svalová slabost proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů (viz bod 4.4) Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace malátnost, zvýšené pocení intersticiální nefritida; u některých pacientů bylo současně hlášeno renální selhání gynekomastie Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, Praha 10, webové stránky: Předávkování Symptomy S úmyslným předávkováním jsou dodnes velmi omezené zkušenosti. Symptomy popsané v souvislosti s požitím 280 mg byly gastrointestinální symptomy a slabost. Jednotlivé dávky 80 mg esomeprazolu byly bez komplikací. Léčba 9

10 Specifické antidotum není známo. Esomeprazol se v rozsáhlé míře váže na plazmatické proteiny, a proto se nedá dobře dialyzovat. V jakémkoli případě předávkování má být léčba symptomatická a je třeba přijmout obecná podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léky k léčbě peptického vředu a refluxní choroby jícnu (GERD), inhibitor protonové pumpy ATC kód: A02B C05 Esomeprazol je S-izomer omeprazolu a snižuje sekreci žaludeční kyseliny specificky cíleným mechanismem účinku. Je specifickým inhibitorem protonové pumpy v parietální (krycí) buňce. R- izomer i S-izomer omeprazolu mají podobný farmakodynamický účinek. Místo a mechanismus účinku Esomeprazol je slabá baze, která se koncentruje a mění na účinnou formu v silně kyselém prostředí sekrečních kanálků parietální buňky, kde inhibuje enzym H + K + -ATPázu protonovou pumpu, a inhibuje bazální i stimulovanou sekreci kyseliny. Účinek na sekreci žaludeční kyseliny Po perorálním podání esomeprazolu 20 mg a 40 mg nastupuje účinek do jedné hodiny. Po opakovaném podávání 20 mg esomeprazolu jednou denně po dobu pěti dní se maximální sekrece žaludeční kyseliny po stimulaci pentagastrinem snižuje v průměru o 90%, měřeno za 6-7 hodin po podání pátého dne. Po pěti dnech perorálního podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu se intragastrické ph udržovalo nad hodnotou vyšší než 4,0 po dobu průměrně 13 hodin (20 mg) a 17 hodin (40 mg); respektive déle než 24 hodiny u pacientů se symptomatickým onemocněním GERD. Podíl počtu pacientů s intragastrickým ph vyšším než 4 po dobu nejméně 8, 12 a 16 hodin, byl v případě 20 mg esomeprazolu 76%, 54% a 24%. Odpovídající hodnoty pro po 40 mg esomeprazolu byly 97%, 92% a 56%. Při použití veličiny AUC jako parametru pro koncentrace v plazmě, byla zjištěna závislost mezi inhibicí sekrece kyseliny a expozicí účinné látce. Terapeutické účinky inhibice kyselinové sekrece Zhojení refluxní ezofagitidy podáváním esomeprazolu 40 mg nastává přibližně u 78 % pacientů po čtyřech týdnech a u 93 % pacientů po osmi týdnech. Jednotýdenní léčba esomeprazolem 20 mg dvakrát denně a příslušnými antibiotiky vede k úspěšné eradikaci H. pylori přibližně u 90 % pacientů. Po jednotýdenní eradikační léčbě u nekomplikovaných duodenálních vředů již není nutná další monoterapie antisekrečními přípravky pro úspěšné zhojení vředu a pro vymizení příznaků. V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studii byli pacienti s endoskopicky potvrzeným krvácením ze žaludečního vředu, charakterizovaným jako Forrest Ia, Ib, IIa nebo IIb (9%, 43%, 38% a 10%), randomizováni do skupiny dostávající esomeprazol ve formě infuzního roztoku (n=375) nebo do skupiny užívající placebo (n=389). Po endoskopickém navození hemostáze bylo pacientům podáno buď 80 mg esomeprazolu ve formě intravenózní infuze po dobu 30 minut s následující kontinuální infuzí rychlostí 8 mg/h nebo placebo po dobu 72 hodin. Po úvodní 72 hodinové fázi terapie dostávali všichni pacienti open-label 40 mg esomeprazolu perorálně po dobu 27 dní k supresi kyselé žaludeční sekrece. Výskyt opětovného krvácení byl během 3 dnů u skupiny léčené 10

11 esomeprazolem 5,9 % ve srovnání s 10,3 % ve skupině placeba. Během 30 dní po léčbě byl výskyt opětovného krvácení u esomeprazolem léčené skupiny 7,7% oproti 13,6% u skupiny s placebem. Jiné účinky související s inhibicí sekrece kyseliny Během léčby antisekrečními léčivými přípravky vzrůstá hladina sérového gastrinu jako odpověď na sníženou kyselou žaludeční sekreci. CgA se také zvyšuje v důsledku snížené žaludeční acidity. Zvýšená hladina CgA může interferovat s vyšetřením na neuroendokrinní nádory. Literární hlášení ukazují, že léčba inhibitory protonové pumpy má být ukončena nejméně 5 dní před měřením CgA. Pokud se hladiny CgA a gastrinu neznormalizují po 5 dnech, je třeba opakovat měření 14 dní po ukončení léčby esomeprazolem. Během dlouhodobé léčby esomeprazolem byl u některých pacientů pozorován zvýšený počet ECL buněk, který může souviset se zvýšenými hladinami gastrinu v krevním séru. Tato zjištění jsou považována za klinicky nevýznamná. Během dlouhodobé léčby antisekrečními léčivými přípravky byla hlášena poněkud zvýšená frekvence výskytu žaludečních žlázových cyst. Tyto změny jsou fyziologickým důsledkem účinné inhibice kyselé žaludeční sekrece, jsou benigní a zdají se být reverzibilní. Snížená žaludeční kyselost dosahovaná jakýmkoliv způsobem, včetně užívání inhibitorů protonové pumpy, zvyšuje počty bakterií v žaludku, normálně se vyskytujících v gastrointestinálním traktu. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella, Campylobacter a u hospitalizovaných pacientů pravděpodobně také Clostridium difficile. Ve dvou studiích s ranitidinem jako aktivním komparátorem vykazoval esomeprazol lepší účinek při hojení žaludečních vředů u pacientů užívajících NSAID, včetně COX-2 selektivních NSAID. Ve dvou studiích s použitím placeba jako komparátoru vykazoval esomeprazol lepší účinek při prevenci žaludečních a duodenálních vředů u pacientů užívajících NSAID (starších 60 let a/nebo s předchozím výskytem vředu), včetně COX-2 selektivních NSAID. Pediatrická populace Ve studii u pediatrických pacientů s GERD (<1 rok až 17 let) užívající dlouhodobě PPI léčbu se u 61 % léčených dětí vyvinul mírný stupeň ECL buněčné hyperplazie s neznámým klinickým významem a bez vývoje atrofické gastritidy nebo karcinoidního tumoru. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce Esomeprazol je v kyselém prostředí labilní a podává se perorálně ve formě enterosolventních granulí. Konverze in vivo na R-izomer je zanedbatelná. Absorpce esomeprazolu je rychlá, maximální hladiny v plazmě je dosaženo přibližně za 1 2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost po podání jednorázové dávky 40 mg je 64% a zvyšuje se na 89% po opakovaném podávání jednou denně. Pro 20 mg esomeprazolu jsou odpovídající hodnoty 50%, resp. 68%. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je u zdravých jedinců přibližně 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol je z 97% vázán na plazmatické proteiny. Příjem potravy jednak zpomaluje, jednak snižuje absorpci esomeprazolu, to však nemá významný vliv na účinek esomeprazolu na žaludeční aciditu. Biotranformace a eliminace Esomeprazol je kompletně metabolizován systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní podíl metabolismu esomeprazolu je závislý na polymorfním CYP2C19, odpovědném za tvorbu hydroxylových a demetylovaných metabolitů esomeprazolu. Zbývající podíl metabolismu je závislý 11

12 na jiné specifické izoformě enzymu, na CYP3A4, odpovědné za tvorbu sulfonovaného esomeprazolu, hlavního metabolitu v plazmě. Níže uvedené parametry odrážejí především farmakokinetiku u jednotlivců s funkčním enzymem CYP2C19, tzv. rychlých metabolizátorů. Celková plazmatická clearance je zhruba 17 l/h po jednorázovém podání a zhruba 9 l/h po opakované aplikaci. Plazmatický eliminační poločas je asi 1,3 hodiny po opakovaném podávání jednou denně. Farmakokinetika esomeprazolu byla studována při dávkách až do 40 mg dvakrát denně. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase se při opakovaném podávání esomeprazolu zvyšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a vyústí do více než proporcionálního zvýšení AUC po opakovaném podání. Tato časová a dávková závislost je důsledkem poklesu metabolismu prvního průchodu játry (first-pass metabolismu) a snížením systémové clearance, pravděpodobně způsobeného inhibicí enzymu CYP2C19 esomeprazolem a/nebo jeho sulfonovým metabolitem. Esomeprazol je úplně eliminován z krevní plazmy mezi jednotlivými dávkami bez tendence ke kumulaci při opakovaném podávání jednou denně. Hlavní metabolit esomeprazolu nemá žádný účinek na žaludeční sekreci. Téměř 80% perorální dávky esomeprazolu se vyloučí ve formě metabolitů močí, zbytek stolicí. Méně než 1% lze najít v moči ve formě mateřské látky. Zvláštní skupiny pacientů Přibližně 2,9 ± 1,5% populace postrádá funkční enzym CYP2C19 a tyto osoby jsou označovány jako pomalí metabolizátoři. U těchto jednotlivců metabolismus esomeprazolu pravděpodobně katalyzuje hlavně CYP3A4. Po opakovaném podávání 40 mg esomeprazolu jednou denně byla AUC přibližně o 100% vyšší u pomalých metabolizátorů než u jedinců s funkčním enzymem CYP2C12 (tj. u rychlých metabolizátorů). Maximální koncentrace v plazmě se zvýšily o cca 60%. Tyto nálezy však nemají pro dávkování esomeprazolu význam. U starších osob (71-80let) se metabolismus esomeprazolu významně nemění. Po jednorázové dávce 40 mg esomeprazolu je AUC přibližně o 30% vyšší u žen než u mužů. Po opakovaném podávání jednou denně nebyl pozorován žádný rozdíl v závislosti na pohlaví. Tyto nálezy však nemají pro dávkování esomeprazolu význam. Poruchy orgánových funkcí Metabolismus esomeprazolu u pacientů s mírnou až středně závažnou jaterní dysfunkcí může být porušen. Metabolismus je zpomalen u pacientů se závažnou jaterní dysfunkcí, a to vyvolá zvětšení AUC esomeprazolu na dvojnásobek. Proto se maximální dávka 20 mg nemá u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí překročit. Esomeprazol ani jeho hlavní metabolity nevykazují při dávkování jednou denně tendenci k akumulaci. Studie u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebyly provedeny. Jelikož ledviny jsou odpovědné za exkreci metabolitů esomeprazolu, nikoli za eliminaci mateřské léčivé látky, změna metabolismu esomeprazolu u pacientů s poruchou renálních funkcí se nepředpokládá. Pediatrická populace Dospívající ve věku let: Po opakovaném podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu byla celková expozice (AUC) a čas do dosažení maximální koncentrace látky v plazmě (t max ) u mladistvých ve věku od 12 do 18 let pro obě dávky esomeprazolu podobné jako u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 12

13 Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity při podávání racemické směsi potkanům zjistily hyperplazii ECL-buněk a karcinoidy. Tyto účinky na žaludek jsou u potkanů následek dlouhodobé výrazné hypergastrinemie, vyvolané sníženou tvorbou žaludeční kyseliny, a vyvíjejí se u potkanů po dlouhodobém podávání inhibitorů sekrece žaludeční kyseliny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Sacharosa Kukuřičný škrob Tekutá glukosa Hyprolosa Povidon Mastek Oxid titaničitý (E171) Disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30% Glycerol-monostearát Propylenglykol Kyselina stearová Polysorbát 80 Simetikon Mikrokrystalická celulosa Makrogol 6000 Krospovidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potah tablety Hypromelosa Makrogol 6000 Oxid titaničitý (E171) Mastek Červený oxid železitý (E172) Pouze pro Esomeprazol Sandoz 20 mg: Žlutý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti Aclar/Al blistry 18 měsíců Al/Al blistry: 2 roky HDPE lahvičky: 2 roky 13

14 doba použitelnosti po prvním otevření: 6 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Al/Al blistry Uchovávejte při teplotě do 25 C. Aclar/Al blistry Uchovávejte při teplotě do 25 C. HDPE lahvičky Uchovávání před prvním otevřením HDPE lahvičky: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávání po prvním otevření HDPE lahvičky: Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v dobře uzavřeném vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Al/Al blistry se 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100x1 a 100 enterosolventními tabletami. Aclar/Al blistry se 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100x1 a 100 enterosolventními tabletami. HDPE lahvičky s PP uzávěrem a vysoušedlem a se 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 a 250 enterosolventními tabletami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Podání žaludeční sondou 1. Vložte tabletu do vhodné stříkačky, a tu naplňte přibližně 25 ml vody a asi 5 ml vzduchu. U některých stříkaček je nutné dispergovat tabletu v 50 ml vody, aby se zabránilo ucpání hadičky. 2. Ihned třepejte stříkačkou přibližně po 2 minuty, aby se tableta zcela rozpadla. 3. Držte stříkačku špičkou (hrotem) vzhůru a zkontrolujte, že špička není ucpaná. 4. Připojte stříkačku na hadičku a stále ji držte špičkou vzhůru. 5. Protřepejte stříkačku a obraťte ji špičkou dolů. Pak ihned aplikujte 5-10 ml do hadičky. Poté stříkačku ihned obraťte hrotem směrem nahoru a protřepejte. Držte stříkačku špičkou vzhůru, protože to zabraňuje ucpání. 6. Obraťte stříkačku špičkou dolů a ihned aplikujte dalších 5-10 ml do hadičky. Tento postup opakujte, dokud stříkačka není prázdná. 7. Naplňte stříkačku 25 ml vody a 5 ml vzduchu a opakujte postup v bodě č. 5, pokud je nutné vypláchnout usazeninu, která zůstala ve stříkačce. Některé hadičky si vyžádají 50 ml vody. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 14

15 20mg: 09/308/09-C 40mg: 09/309/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU