Osteoporóza. Olga Bálková Roche s.r.o., Diagnostics Division

Transkript

1 Osteoporóza Olga Bálková Roche s.r.o., Diagnostics Division

2 Kost = aktivní orgán Skelet = % hmotnosti těla 4/5 skeletu = kortikální (kompaktní) kost, 1/5 kost trámčitá Základní struktura = kostní matrix (kolagen typu I, osteokalcin, osteopontin, kostní sialoprotein) + kostní minerál (zásoba vápníku, fosfátů, hořčíku) Kostní buňky (osteoblasty, osteoklasty, osteocyty): struktura kosti, metabolické funkce Obsah vápníku v kostech: 1000 g ( mmol) Růst a modelace skeletu více než dvě desetiletí Maximum kostní hmoty (peak bone mass): ve 3. dekádě věku Zdroj: Sinělnikov A., Atlas anatomie člověka

3

4 Vývoj kostní hmoty g/cm 2 50 osteoformace zvýšený kostní obrat kostní hmota max. kostní hmota menopauza Muži mají o % více kostní hmoty. Úbytek kostní hmoty nastává dříve u žen puberta muži ženy stáří Ženy mají výraznější osteoporotické změny věk Zdroj:

5 Determinanty dosažiteln itelného maxima kostní hmoty Zdroj: Štěpán J.,

6 Osteoporóza Osteoporóza je systémové metabolické onemocnění charakterizované sníženým obsahem kostní hmoty a narušením mikroarchitektury kosti, což je příčinou zvýšené fragility kosti, a tím zvýšeného rizika zlomenin už při minimálním traumatu. WHO, 1994

7 Rizikové faktory OP Genetické (60 % objemu kostní hmoty určeno geneticky) Hormonální (menopauza/andropauza, nuliparita, endokrinní poruchy) Životní styl (výživa, pohyb, kouření, abusus alkoholu, imobilizace, nadměrný přívod coca-coly) Rasové (ohroženější bílá nebo žlutá rasa) Zlomeniny Nežádoucí účinky léků Hyperhomocysteinémie (???) V mladém věku převažují faktory genetické, s věkem význam faktorů životního stylu. Ve stáří riziko pádů.

8 Příčiny úbytku kostní hmoty ve stáří

9 Patogeneze Osteoporóza = negativní bilance kostní hmoty = následek nepoměru osteoformace a osteoresorpce Rovnovážný stav narušován fyziologicky s rostoucím věkem (od 35. roku věku úbytek trámčité kosti o 1 % / rok) Osteoporóza primární vs. sekundární

10 Primárn rní osteoporóza Absence známých chorob nebo podmínek, které vedou k poruchám struktury a funkce kosti. Typ I = menopauzální (involuční) Typ II = senilní Juvenilní osteoporóza Osteoporóza mladých dospělých osob

11 Primárn rní osteoporóza Typ I = involuční Typ II = senilní Věk (roky) >75 Poměr Ž : M 6 : 1 2 : 1 Typ ztráty kosti trabekulární trabekulární i kortikální Typ postižení remodelace osteoresorpce osteoformace Rychlost ztráty kosti akcelerovaná pomalá Místa zlomenin obratle, dolní předloktí, kyčelní kloub obratle, kyčelní kloub, pažní kost

12 Primárn rní osteoporóza Typ I = involuční Typ II = senilní Další znaky ztráta zubů výrazná hrudní kyfóza Funkce příštítných tělísek snížená zvýšená Kalciurie zvýšená normální Absorpce vápníku snížená snížená Metabolismus vitamínu D sekundárně snížený primárně snížený Hlavní souvislost s meno/andropauzou stárnutím

13 Sekundárn rní osteoporóza Existence jiného základního onemocnění, nežádoucí účinky léků Endokrinní poruchy (Cushingův sy, tyreotoxikóza, DM I. typu) Malnutrice (v dětství, mentální anorexie) Imobilizace (paraplegici), dlouhodobý pobyt v kosmu Chronické a zánětlivé nemoci GIT, ledvin, kloubů Nádory (leukémie, lymfomy, meta skeletu) Dědičné choroby (osteogenesis imperfecta, homocystinurie) Léky: kortikosteroidy, imunosupresiva, antikoagulancia, diuretika, laxancia, antikonvulziva

14 Struktura a mechanick ická odolnost trámčit ité kosti. Ztenčen ení trámc mců,, ztráta ta konektivity trámc mců způsoben sobená perforacemi. Zvýšen ení anisotropie kosti. Zdroj: Dempster, JMBR 1986

15 Klinický obraz Velmi různorodý Asymptomatický průběh náhodný nález při rtg vyšetření Téměř 50 % zlomenin obratlů je asymptomatických! Manifestace až při výrazných ztrátách kostní hmoty

16 Postižen ení páteře chronická statická bolest zad kyfotizace hrudní páteře, hrb snížení tělesné výšky kompresivní zlomeniny akutní ostrá bolest zad, lokalizovaná typicky do oblasti střední hrudní až horní bederní páteře s reflexním spasmem paravertebrálních svalů

17 Postižen ení dlouhých kostí Collesova zlomenina předloktí Zlomenina krčku stehenní kosti dlouhodobá hospitalizace, 30% invalidita, 20% mortalita

18 Osteoporotické zlomeniny u žen: srovnání s jinými chorobami Výskyt osteoporotických zlomenin přesahuje incidenci infarktů myokardu, CMP a rakoviny prsu roční incidence x * kyčel předloktí jiný výskyt obratle * roční incidence ve všech věkových kategoriích roční incidence u žen 29+ roční incidence u žen nové případy, všechny věkové kategorie osteoporotické zlomeniny infarkt myokardu CMP rakovina prsu Zdroje: Riggs BL, Melton LJ. Bone 1995, Heart and Stroke Facts, 1996, American Heart Association, Cancer Facts & Figures, 1996, American Cancer Society

19 Invalidita spojená s osteoporózou je příčinou vyšší počtu dnů strávených na lůžku v nemocnicích ve srovnání s CHOPN, CMP, IM nebo karcinomem prsu. Dny na lůžku (x1000) Osteoporóza *CHOPN **CMP Karcinom prsu Infarkt myokardu Zdroj: Lippuner K, et al. Osteoporosis Int 1997;7: *Chronická obstrukční plicní nemoc ** Cévní mozkové příhody

20 Osteoporóza ve faktech Prevalence osteoporózy v ČR: 400tis. žen, 200tis. mužů ženy >50 let 33 % žen ČR postiženo osteoporózou ženy >70 let 47 % žen ČR ČR: zlomenin obratle/rok Fx krčku femuru/rok Náklady na farmakoth osteoporózy (2006): bisfosfonáty - 230,4 mil. Kč kalcitoniny - 59 mil. Kč Evista - 43 mil. Kč Protelos - 18,2 mil. Kč Forsteo - 8,6 mil. Kč doplňky výživy - cca 270 mil. Kč Svět: 200 mil žen diagnostikována jen ½ postižených ,7 mil. zlomenin krčku femuru ,3 mil. fraktur krčku femuru! % pacientů v souvislosti se zlomeninami krčku femuru umírá během 1 roku (tzn. vyšší úmrtnost, než na gynekologické malignity u žen). Vysoká míra invalidity» sociálně-ekonomický problém Zdroj: Štěpán J., ústní prezentace, 2003 IMS

21 Závažnost osteoporózy Incidence osteoporózy stále narůstá díky stárnutí populace v industriálních zemích. Počet žen s osteoporózou milion 30 USA Západní Evropa Japonsko celkem Riziko osteop. Fx během života rok ženy ~ % muži ~ % Zdroj: Johnell & Kanis (2004) Osteoporos Int, Sep 8 Osteoporóza fakta & čísla Zdroj: IMS, 1998

22 Diagnóza osteoporózy Diagnóza onemocnění má být stanovena zásadně před zahájením léčby a má určit příčinu úbytku kostní hmoty a absolutní riziko zlomeniny během dalších 10 let. Farmakologická léčba osteoporózy má být stratifikovaná s ohledem na hlavní faktory absolutního rizika zlomeniny během dalších 10 let, tedy zejména na stupeň a rychlost úbytku kostní hmoty (stanovení kostních markerů!), věk nemocných a přítomnost prevalentní zlomeniny. Diagnostika OP se často (ale nesprávn vně) ) omezuje na osteodenzitometrické hodnocení stupně úbytku BMD v porovnání s hodnotami u mladých dospělých osob stejného pohlaví. Pro klinickou diagnostiku osteoporózy je však nezbytné komplexní vyšetření. Zdroj: Štěpán J.,

23 Denzitometrie Zlatý standard dg. osteoporózy Různé metody měření, různé výsledky Nejpoužívanější - DXA (dvouenergetická rtg absorpciometrie)

24 Diagnostické kategorie osteoporózy podle denzitometrie (ženy) Norma = T-skóre >-1 SD Osteopenie (snížená kostní hmota) = -1>T skóre>-2,5 SD Osteoporóza = T-skóre <-2,5 SD Manifestní osteoporóza = T-skóre <- 2,5 SD + alespoň 1 patologická fraktura T-skóre = kostní denzita normální mladé zdravé populace (20-30 let) Zdroj: WHO

25 Oblasti měřm ěření DXA Krček femuru (nikoli total hip) L páteř (L1-L4) Doplňkově: distální třetina radia (distální předloktí)

26 U koho měřm ěřit BMD? Měření BMD má být doporučeno, pokud jeho výsledek může ovlivnit rozhodování o opatřeních ke snížení rizika osteoporózy nebo zlomenin. Měření BMD páteře a kyčle je doporučeno: - všem mladším ženám po menopauze, pokud mají jeden nebo více dalších rizikových faktorů osteoporózy - všem pacientům starším 50 let, pokud prodělali zlomeninu po nepřiměřeně nízkém úrazu. Cílem je potvrdit diagnózu a zhodnotit závažnost onemocnění. - všem ženám a mužům ve věku 65 let a starším - všem ženám a mužům, pokud užívají (nebo mají začít dlouhodobě užívat) glukokortikoidy nebo pokud mají primární hyperparathyreózu - pro ověření účinnosti přijatých léčebných opatření Zdroj: Štěpán J.,

27 Lateráln lní morfometrie páteře e (VFA( VFA) Indikace: - snížení výšky oproti mladší dospělosti o >3 cm - Fx po 50. roce věku -thkortikoidy Zdroj: Není hrazeno ZP

28 Laboratorní yvšet etření při i podezřen ení na osteopatii KO + diff., FW Ionty v séru Kreatinin, močovina, kyselina močová, glykémie, albumin, AST, ALT, GMT, ALP, TSH U mužů testosteron, SHBG, LH a prostatický sérový antigen U žen po menopauze FSH, elektroforéza bílkovin Z kostních markerů: OC a CTx (nebo U CTx) nebo U NTx nebo U DPD nebo P ACP 5b Základní vyšetření moče: chemické vyšetření, sediment, du Ca Doplňující vyšetření: hyperkalcemický a hypokalcemický syndrom, Pagetova kostní choroba (Ca2+, PTH, 25-hydroxyvitamin D, kostní izoenzym ALP, PINP, (1,25- dihydroxyvitamin D), 2hodinový test: U Ca, U PO4, U kreatinin, renální tubulární práh pro fosfáty Mnohočetný myelom, nádor. difer. diagnostika paraproteinémie, nádorové markery Hyperkortizolismus: du volný kortizol Hyperthyreóza: T3, T4 Hypogonadismus: estradiol (supersenzitivní), SHBG, u mužů volný testosteron Zdroj: Štěpán J.,

29 Stanovení aktivity kostního procesu = stanovení rychlosti úbytku kostní hmoty Hodnocení rychlosti poklesu BMD opakováním DXA po 1 2 letech Laboratorní hodnocení stupně kostní resorpce a novotvorby (CTx, PINP a OC) Zdroj: Štěpán J.,

30 Výhody a nevýhody kostních markerů Jednoduchý odběr krve, moči Rychlá reakce na změny kostní denzity: - predikce úbytku kostní hmoty (osteoporóza vysokoobratová vs. nízkoobratová) - monitorování úspěšnosti léčby (kostní markery reagují na léčbu rychleji, než denzitometrie nebo rtg) rtg) - vyhledávání rizikových pacientů Elevace markerů u klinicky němých metastáz do kostí Obraz celotělové rychlosti osteoformace a osteoresorpce, nikoli změny jednotlivých oblastí skeletu Málo vhodné pro diagnózu osteoporózy Cut-off hodnoty: nejsou pevné hranice, intraindividuální variabilita Preanalytické faktory - ovlivnění klinické využitelnosti

31 Kostní markery Enzymy, peptidy, minerální složky Specifický odraz kostní novotvorby a resorpce Klasifikace podle metabolické úlohy v kosti: markery osteoformace markery osteoresorpce Klinické využit ití: monitorování léčby osteoporózy predikce osteoporotických fraktur vyhledávání jedinců s rizikem osteoporózy určení rychlosti ztráty kostní hmoty monitorování léčby metabolických nemocí kostí, poruch růstu zjištění klinicky němých metastáz maligních tumorů

32 Osteokalcin Kostní ALP Prokolageny typ I (PINP, PICP) Osteokalcin Kostní sialoprotein Tartarát-rezistentní kyselá fosfatáza Hydroxyprolin Kalcium, fosfor Glykosidy hydroxylyzinu Cross Links (DPD, PYD) Telopeptidy kolagenu I (ICTP) Telopeptické fragmenty (CTx, NTx) Osteoblast Matrix Osteoklast + PTH + vitamín n D Zdroj: Seibel MJ, Woitge HW 1999: Biochemical Markers of Bone Metabolism

33 Monitorování úspěšnosti léčby l osteoporózy 4. Clinical Application of Roche Bone Markers Kontrola compliance pacienta Posouzení rizika zlomenin IOF (International Osteoporosis Foundation) doporučuje kostní markery ke sledování úspěšnosti podávané terapie a predikci osteoporotických fraktur. Kostní markery umožňují posoudit aktivitu kostní novotvorby nebo ztráty kostní hmoty. Kostní markery nenahrazují stanovení denzity kostní hmoty (BMD), ale jsou doplňkovým vyšetřením, které poskytuje informace o intenzitě ztrát kostní hmoty.

34 Proces kostní remodelace 2. Aktivace Osteoresorpce CTx Vitamín D 1. Klidová fáze 3. Kostní resorpce Osteokalcin 6. Klidová fáze PNIP 4. Obrat fází Osteoblastická aktivita 5. Osteoformace

35 IOF Guidelines Monitorování terapie Hladina kostních markerů před začátkem léčby a po 3 měsících (markery resorpce) nebo 6 měsících (markery osteoformace) trvání léčby (S, U) Doporučení dvou měření na začátku terapie. Sérové markery: odběr před 9:00 hod. po celonočním hladovění Resorpce: Novotvorba: Cut-Off : β-crosslaps & NTx (pro léčbu bisfosfonáty) β-crosslaps, NTx a DPD (pro HRT) kostní ALP, osteokalcin, PINP/PICP (anabolická léčba) nárůst kostní hmoty o 3 % (při 90% specifičnosti) sérové hladiny markerů příčných spojek musí o %, o % osteokalcin nebo kostní ALP Předpověď patologických zlomenin Markery resorpce: průměr + 2 SD dvojnásobné riziko vzniku osteoporotické zlomeniny Zdroj: Delmas et al. (2000), Osteoporos Int. 6

36 Využit ití kostních markerů Většinou pro screening Screening & Hodnocení rizika zlomenin Kostní denzitometrie (BMD) Zlatý standard pro diagnózu 3 Diagnóza Hodnotitelné změny dostupné za 1-2 roky 4,5 Monitoring Dostatek důkazů pro hodnocení rizika zlomenin 1 Nejlépe v kombinaci s BMD 2 Nedoporučeny 1 Kostní markery Ideální využití kostních markerů; průkazné změny dostupné po 3 měsících léčby 1 1. Delmas PD, et al. Osteoporos Int. 2000;6:S2-S17., 2. Kanis JA. Lancet. 2002;359: US Department of Health and Human Services. Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Office of the Surgeon General; Christgau S, et al (2000) Bone Vol.26, No.5 5. Roux C, et al. (2005) Joint Bone Spine 72: 26 31

37 Srovnání osteomarkerů s BMD Kostní markery Pro jednoduché měření předpověď kostních ztrát a rizika zlomenin monitorování léčby & compliance pacienta doporučeny IOF Proti vysoká intraindividuální variabilita (mimo PINP) nejasné cut-off hodnoty (pro intraindividuální variabilitu) vliv preanalytiky Bone Mineral Density (BMD) Pro zlatý standard (WHO) posouzení kostního obratu v různých oblastech těla jasné cut-off hodnoty BMD koreluje s rizikem fraktur Proti statické měřítko často nepřesné hodnoty (2-3 %) různé metody měření rozdílné výsledky zhodnocení efektu léčby až po 2 letech zachytí osteoporózu příliš pozdě

38 Shrnutí Osteoporóza = epidemická civilizační nemoc Kostní markery vhodné pro sledování efektu léčby, compliance pacienta & posouzení rizika fraktur IOF Guidelines doporučují stanovení osteomarkerů. Osteomarkery a BMD se vzájemně doplňují.

39 Nabídka kostních markerů Roche Diagnostics Strava ryby vejce mléko Strava mléčné výrobky maso ß-CrossLaps PINP Osteokalcin PTH Vitamín D (25-(OH)-D 3 ) Vápník Fosfáty ALP Other Factors - sex hormones hormony: - growth hormones E2, -calcitonin testosteron SHBG, - life style DHEA-S Pohlavní hormony:

40 Prevence osteoporózy Primární: maximalizace kostní hmoty v dětství (dostatečný přísun vápníku v prepubertálním období, přiměřená fyzická aktivita) Sekundární: zpomalit pokles kostní hmoty u postmenopauzálních žen (dostatečný přísun kalcia, fyzická aktivita, HRT) Terciární: prevence zlomenin u osob s manifestní osteoporózou (bezpečnostní úpravy bytu, racionální podávání hypotenziv, sedativ, rehabilitace)

41 Cíle léčby l osteoporózy Dosáhnout převahy novotvorby kosti nad osteoresorpcí Dosáhnout vyvážené a přiměřené remodelace kosti Potlačit osteoresorpci

42 Dosažen ení převahy novotvorby kosti nad osteoresorpcí Fluoridy (?) Stroncium rhpth 1-34

43 Dosažen ení vyvážen ené a přimp iměřené remodelace kosti Hormonální substituční terapie (HRT) Raloxifen (Evista ) - první selektivní modulátor estrogenních receptorů (SERM) pro prevenci a léčbu osteoporózy Kalcitoniny nosní aplikace,, Miacalcic, Osteodon Antiresorpční látky Bisfosfonáty (ibadronát, alendronát, risedronát, etidronát)

44 HRT Přímý účinek estrogenů na kost Osteoblasty obsahují estrogenní receptory. rizika zlomenin obratlů o 33 %, rizika non-vertebrálních fraktur o 27 % p.o., depotní injekce, podkožní pelety, vaginálně, transdermálně (náplasťové systémy) Dávka: 2 mg estradiolu nebo mg konjugovaných estrogenů / den. 10 mg progesteronu / den Nutné pravidelné gynekologické prohlídky, mamografie, kontroly jaterních testů, glykémie, lipidů WHI, OMS rizika léčby HRT!

45 Estradiol: steroidní hormon SERMs: : syntetická nesteroidní sloučenina OH O N O OH HO HO S Estradiol Raloxifen

46 SERM = selektivní modulátory estrogenních receptorů Raloxifen - BMD, osteoporotických zlomenin Agonisté estrogenních receptorů v kostech Dávka: 60 mg/den Evista (Eli Lilly)

47 Bisfosfonáty alendronát, risedronát, ibandronát, etidronát apoptózy osteoklastů až 50% redukce fraktur za 3 roky studie FIT, VERT

48 Kalcitonin Inhibice osteoklastů osteoresorpce Intranazálně nejlépe snášen (vs. s.c., i.m.) 200 IU po dobu min. 3 let PROOF study 1225 žen, 5 let.. vertebrálních fraktur o 30 % nedošlo k ovlivnění non-vertebrálních fraktur Objeven před 40 lety Registrován v roce 1984 Analgetický účinek (receptory v hypotalamu)? inhibice PG? stimulace β-endorfinů

49 Kalcitonin Baseline Změna morfologie osteoklastu po přidání 3 pg/ml kalcitoninu 60 min

50 Suplementace vápníkem + vitamínem D Vždy jako doplněk léčby Ca: mg/den Vit. D: IU/den (doporučení v ČR) V ČR registrován vitamín D 2 i D 3

51 Vliv na osteoporotické fraktury LÉK VERTEBR. FR. NON-VERTEBR. HRT alendronát risedronát raloxifen fluorid PTH vit. D / /

52 Kdy, koho a jak léčit l? Prevence osteoporózy Léčení OP bez prodělaných zlomenin i s nimi Léčení OP s mnohoč. frakturami při vysokém riziku zlomeniny prox. femuru HRT raloxifen kalcitoniny PTH bisfosfonáty Zdroj: Štěpán J., 2003 Věk (roky)