SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Limfocept 250 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje mofetilis mycophenolas 250 mg. Úplný seznam pomocných látek, viz bod LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Světle modrá/broskvově oranžová tvrdá želatinová tobolka velikosti 1 s potiskem MMF na horní části a 250 na spodní části tobolky; obsahuje bílý až skoro bílý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Limfocept je indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů po alogenní transplantaci ledvin, srdce nebo jater. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Limfocept by měla být zahájena a dále vedena lékaři specialisty náležitě kvalifikovanými v transplantologii. Použití u transplantace ledviny: Dospělí: Podávání perorálního přípravku Limfocept by mělo být zahájeno do 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1,0 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g). Děti a dospívající (ve věku 2 až 18 let): Doporučená dávka mofetil-mykofenolátu je 600 mg/m 2, podávaná perorálně dvakrát denně (maximálně však 2 g denně). Přípravek Limfocept 250 mg tvrdé tobolky by měl být předepisován pouze pacientům s tělesným povrchem alespoň 1,25 m 2. Pacientům s tělesným povrchem od 1,25 do 1,5 m 2 může být přípravek Limfocept předepisován v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům s tělesným povrchem větším než 1,5 m 2 může být přípravek Limfocept předepisován v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Jelikož v porovnání s dospělými se v této věkové skupině vyskytují některé nežádoucí účinky častěji (viz bod 4.8), je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo přerušení léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické faktory včetně závažnosti nežádoucích účinků. Děti (< 2 roky): U dětí ve věku do 2 let jsou k dispozici pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti. Tyto údaje nepostačují ke stanovení doporučeného dávkování, proto se užívání přípravku v této věkové skupině nedoporučuje.

2 Použití při transplantaci srdce: Dospělí: Podávání perorálního přípravku Limfocept je třeba zahájit do 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g). Děti a dospívající: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci srdce, proto použití u této skupiny pacientů není doporučeno, dokud nebudou k dispozici data, která by to podpořila. Použití při transplantaci jater: Dospělí: První 4 dny po transplantaci jater se podává mofetil-mykofenolát intravenózně, perorální podávání mofetil-mykofenolátu by mělo být zahájeno co nejdříve, jakmile jej pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka u pacientů po transplantaci jater je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g). Děti a dospívající: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku u dětských pacientů po transplantaci jater, proto použití u této skupiny pacientů není doporučeno, dokud nebudou k dispozici data, která by to podpořila. Použití u pacientů starších 65 let: Doporučená dávka je u starších pacientů po transplantaci ledviny 1 g podávaná dvakrát denně a u starších pacientů po transplantaci srdce nebo jater je vhodná dávka 1,5 g podávaná dvakrát denně. Použití při postižení ledvin: U pacientů po transplantaci ledvin s těžkým chronickým poškozením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73m 2 ), s výjimkou bezprostředního období po transplantaci, je nutné se vyhnout dávkám vyšším než 1 g dvakrát denně. Tyto pacienty je rovněž nutné pečlivě sledovat. U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu (viz bod 5.2) není třeba dávky upravovat. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením ledvin. Použití při těžkém postižení jater: Pro pacienty po transplantaci ledvin s těžkým chronickým onemocněním jaterního parenchymu není třeba dávky upravovat. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým onemocněním jaterního parenchymu. Léčba v průběhu rejekce transplantátu: MPA (kyselina mykofenolová) je aktivní metabolit mofetil-mykofenolátu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA; redukce dávky nebo přerušení podávání mofetil-mykofenolátu není nutné. Není nutná úprava dávkování mofetil-mykofenolátu po rejekci transplantátu srdce. Farmakokinetické údaje v průběhu rejekce transplantátu jater nejsou k dispozici. 4.3 Kontraindikace Byly zaznamenány hypersenzitivní reakce na léčivou látku (viz bod 4.8). Proto je přípravek Limfocept kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na mofetil-mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou. Přípravek Limfocept je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6). Informace o použití přípravku během těhotenství a o antikoncepčních opatřeních jsou uvedeny v bodě Zvláštní upozornění a opatření pro použití

3 Pacienti léčení imunosupresivy, včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetilmykofenolát jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, zejména kožních forem (viz bod 4.8). Míra rizika pravděpodobně souvisí spíše s intenzitou a dobou trvání imunosuprese než s užíváním některého z těchto specifických přípravků. Ke snížení rizika rozvoje rakoviny kůže se všeobecně doporučuje omezení pobytu na přímém slunci a vystavování se ultrafialovému (UV) záření, nošení ochranného oděvu a používání opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem. Pacienti, kteří přípravek Limfocept užívají, mají být poučeni o tom, že musí neprodleně ohlásit jakýkoliv příznak infekce, nepředpokládaných modřin, krvácení nebo jakýkoliv jiný projev útlumu kostní dřeně. Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají zvýšené riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, houbových, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Mezi oportunní infekce patří nefropatie spojená s infekcí BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojená s infekcí virem JC. Tyto infekce mají často vztah k vysoké imunosupresivní zátěži a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které musí vzít lékař v úvahu při diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů se zhoršením renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Pacienti, kterým je podáván mofetil-mykofenolát, by měli být sledováni pro možnost vzniku neutropenie, která může souviset s působením samotného mofetil-mykofenolátu, ale i se souběžnou léčbou, virovými infekcemi nebo kombinací těchto případů. Pacientům užívajícím mofetilmykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně během prvního měsíce, dále ve druhém a třetím měsíci léčby dvakrát měsíčně a jednou za měsíc během prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 103/µl), může to být důvodem k přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Pacienty je třeba poučit, že během léčby mofetil-mykofenolátem může být očkování méně účinné, a že by nemělo být prováděno očkování živými atenuovanými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být přínosné. Předepisující lékař by se měl řídit národními směrnicemi pro očkování proti chřipce. Protože podávání mofetil-mykofenolátu je spojeno se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků v trávicím traktu, včetně vzácných případů vředů, krvácení a perforace, je nutno podávat přípravek Limfocept opatrně pacientům s aktivním závažným onemocněním trávicího traktu. Mofetil-mykofenolát je inhibitor IMPDH (inosinmonofosfátdehydrogenázy). Neměl by být proto t e o r e t i c k y p o d á v á n p a c i e n t ů m s e v z á c n ý m d ě d i č n ý m d e f i c i t e m e n z y m u hypoxantinfosforibozyltransferázy (HGPRT) jako je Lesch-Nyhanův a Kelley-Seegmillerův syndrom. Doporučuje se, aby mofetil-mykofenolát nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože souběžné podávání nebylo studováno. S ohledem na významné snížení AUC (plocha pod křivkou) MPA cholestyraminem je nutno postupovat opatrně při souběžném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky, které interferují s enterohepatální recirkulací, a to kvůli jejich potenciálu snížit účinnost mofetilmykofenolátu. Poměr rizika a přínosu mofetil-mykofenolátu v kombinaci s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanovený (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Acyklovir: Při podávání mofetil-mykofenolátu společně s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru v porovnání s podáváním acykloviru samostatně. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolický glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG, stejně jako

4 koncentrace acykloviru, stoupají při postižení ledvin, existuje u mofetil-mykofenolátu a acykloviru, nebo jeho prodrug forem, např. valacykloviru, možnost soutěžit o tubulární sekreci a může dojít k dalšímu zvýšení koncentrací obou substancí. Antacida s obsahem hydroxidu hořčíku a hliníku: Při podávání s antacidy byla absorpce mofetilmykofenolátu snížena. Cholestyramin: Po podání jednorázové dávky 1,5 g mofetil-mykofenolátu normálním zdravým jedincům, kterým byl předtím podáván cholestyramin po dobu 4 dnů v dávce 4,0 g třikrát denně, došlo k 40 % snížení AUC MPA (viz bod 4.4 a bod 5.2). Při souběžném podávání je třeba opatrnosti z důvodu jeho schopnosti snížit účinnost mofetil-mykofenolátu. Léčivé přípravky, které interferují s enterohepatálním oběhem: Při podávání s léčivými přípravky, které interferují s enterohepatálním oběhem, je třeba dbát zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu. Cyklosporin A: Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není mofetil-mykofenolátem ovlivněna. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba cyklosporinem ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %. Gancyklovir: Na základě výsledků studie s jednorázovým podáním doporučených dávek perorálního mykofenolátu a i.v. gancykloviru a na podkladě známého vlivu rená1ního poškození na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancykloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které soutěží o mechanizmus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancykloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mofetil-mykofenolátu. U pacientů s postižením ledvin, kterým je současně podávána kombinace mofetil-mykofenolátu a gancykloviru nebo jejich prekurzorů např. valgancykloviru, je třeba dodržovat doporučené dávkování gancykloviru a pacienty pečlivě sledovat. Perorální kontraceptiva: Farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním mofetil-mykofenolátu ovlivněna (viz bod 5.2). Rifampicin: U pacientů neužívajících současně cyklosporin, vedlo souběžné užívání mofetilmykofenolátu k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18% až 70%. Proto se doporučuje sledovat hladiny MPA a podle toho upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby se zachovala klinická účinnost při současném podávání rifampicinu. Sirolimus: U pacientů po transplantaci ledviny vedlo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o % ve srovnání s pacienty, kterým byla podávána kombinace sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.4). Sevelamer: Při souběžném podávání mofetil-mykofenolátu a sevelameru byl pozorován pokles Cmax o 30 % a AUC 0-12 MPA o 25 % bez jakýchkoliv klinických následků (tj. rejekce transplantované tkáně). Doporučuje se však podávat mofetil-mykofenolát alespoň jednu hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby se tak minimalizoval vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mofetil-mykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát kromě sevelameru. Trimetoprim/sulfametoxazol: Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA. Norfloxacin a metronidazol: U zdravých dobrovolníků nebyla zjištěna žádná významná interakce při podávání mofetil-mykofenolátu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Avšak, při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po podání jedné dávky mofetil-mykofenolátu snížena expozice MPA přibližně o 30 %. Takrolimus: U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC a Cmax MPA aktivního metabolitu mofetil-mykofenolátu. Naproti tomu při podání opakované dávky mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně, ráno a večer) pacientům užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu přibližně o 20

5 %. Avšak u pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu mofetil-mykofenolátem ovlivněny (viz také bod 4.4). Jiné interakce: Souběžné podávání probenecidu a mofetil-mykofenolátu u opic trojnásobně zvýšilo hodnotu plazmatické AUC MPAG. Tudíž, další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plazmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí. Živé vakcíny: Pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné vakcíny může být snížena. (viz bod 4.4). 4.6 Těhotenství a kojení Léčbu mofetil-mykofenolátem se doporučuje zahájit pouze po vyloučení gravidity těhotenským testem. Účinná antikoncepce musí být užívána před započetím léčby mofetil-mykofenolátem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů následujících po ukončení terapie (viz bod 4.5). Pacientky by měly být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem. Podávání mofetil-mykofenolátu se během těhotenství nedoporučuje a má být vyhrazeno pouze pro případy, kdy není dostupná žádná jiná vhodnější alternativní léčba. Přípravek Limfocept se má u těhotných žen podávat pouze tehdy, převáží-li předpokládaný přínos léčby potencionální riziko pro plod. O podávání mofetil-mykofenolátu těhotným ženám jsou k dispozici pouze omezené údaje. U dětí pacientek léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s jinými imunosupresivy během těhotenství byly však zaznamenány kongenitální malformace, včetně malformací uší, tj. abnormální vývoj nebo absence zevního/středního ucha. U pacientek léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy spontánních potratů. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Bylo prokázáno, že se mofetil-mykofenolát vylučuje do mléka kojících samic potkanů. Není známo, zda je tato látka vylučována i do lidského mléka. Vzhledem k možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků způsobených mofetil-mykofenolátem u kojenců, je přípravek Limfocept u kojících matek kontraindikován (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Farmakodynamický profil a hlášené nežádoucí účinky naznačují, že tento vliv je nepravděpodobný..8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky pokrývají nežádoucí reakce z klinických studií: Mezi hlavní nežádoucí účinky spojené s podáváním mofetil-mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy patří průjem, leukopenie, sepse a zvracení a zároveň je průkazně zvýšena frekvence výskytu určitých typů infekcí (viz bod 4.4). Malignity: Pacienti podstupující imunosupresivní léčbu včetně kombinace léčivých prostředků zahrnujících mofetil-mykofenolát, jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje lymfomů a jiných malignit, zejména kůže (viz bod 4.4). K rozvoji lymfoproliferativního onemocnění nebo lymfomu došlo u 0,6 % pacientů, užívajících mofetil-mykofenolát (2,0 g nebo 3,0 g denně) v kombinaci s jinými imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s renálním (údaje při dávce 2,0 g denně), srdečním a jaterním transplantátem, kteří byli sledováni po dobu alespoň 1 roku. Nemelanomové karcinomy kůže se vyskytly u 3,6 % pacientů; jiné typy malignit se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů s transplantací ledvin a srdce neodhalily žádné neočekávané změny ve výskytu malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni nejméně 1 rok, ale méně než 3 roky. Oportunní infekce: Všichni pacienti po transplantaci jsou vystaveni vyššímu riziku oportunních infekcí; riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastějšími oportunními infekcemi u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem (2,0 g nebo 3,0 g denně) spolu s jinými imunosupresivy byly

6 v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s transplantací ledviny (údaje pro dávku 2,0 g denně), srdečním a jaterním transplantátem, sledovaných po dobu nejméně 1 roku, kandidóza sliznic a kůže, cytomegalovirová (CMV) virémie/syndrom a herpes simplex. Podíl pacientů s CMV virémií/ syndromem byl 13,5 %. Děti a dospívající (ve věku od 2 do 18 let): Typ a četnost nežádoucích účinků v klinické studii, která zahrnovala 92 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let, kterým bylo podáváno 600 mg/m 2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně, byly obecně podobné těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů, kterým byl podáván 1,0 g mofetil-mykofenolátu dvakrát denně. Následující nežádoucí účinky spojené s léčbou však byly častější v pediatrické populaci ve srovnání s dospělými pacienty, zejména u dětí do 6 let: průjem, sepse, leukopenie, anemie a infekce. Starší pacienti ( 65 let): Starší pacienti ( 65 let) mohou být obecně vystaveni zvýšenému riziku vzniku nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. V porovnání s mladšími jedinci mohou být starší pacienti užívající mofetilmykofenolát jako součást kombinace s jinými imunosupresivy ohroženi některými infekcemi (včetně cytomegalovirové tkáňové invazivní choroby) a případně krvácením z gastrointestinálního traktu a edémem plic. Další nežádoucí účinky: V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky pravděpodobně nebo možná související s mofetil-mykofenolátem, které byly hlášeny u 1/10 a u 1/100 až <1/10 pacientů, kterým byl mofetil-mykofenolát podáván v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledviny (údaje při dávce 2,0 g denně), srdce a jater. Nežádoucí účinky pravděpodobně nebo možná související s podáváním mofetil-mykofenolátu hlášené u pacientů, kterým byl mofetil-mykofenolát podáván v klinických studiích po transplantaci ledvin, srdce nebo jater v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1,000 až <1/100); vzácné ( 1/10,000 až < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000), četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Srdeční poruchy Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému Nežádoucí účinky léčivého přípravku Zvýšení jaterních enzymů, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení laktát dehydrogenázy v krvi, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, snížení hmotnosti Tachykardie Velmi časté Leukopenie, trombocytopenie, anémie Pancytopenie, leukocytóza Křeč, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závrať, bolest hlavy, parestézie, dysgeuzie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Pleurální výpotek, dušnost, kašel Gastrointestinální poruchy Velmi časté Zvracení, bolest břicha, průjem, nauzea Gastrointestinální krvácení, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, vřed dvanáctníku, gastritida, ezofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, říhání

7 Poruchy ledvin a močových cest Poruchy kůže a podkoží Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy metabolismu a výživy Infekce a zamoření Velmi časté Zhoršení funkce ledvin Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, alopecie Artralgie Acidóza, hyperkalémie, hypokalémie, hyperglykémie, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie, hyperurikémie, dna, anorexie Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster Pneumonie, chřipka, infekce dýchacích cest, moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňová infekce kůže, kandidóza kůže, vaginální kandidóza, rinitida Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a Rakovina kůže, benigní kožní novotvar polypy) Cévní poruchy Hypotenze, hypertenze, vazodilatace Celkové poruchy a reakce v místě podání Edém, pyrexie, zimnice, bolest, malátnost, astenie Poruchy jater a žlučových cest Psychiatrické poruchy Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinémie Neklid, stavy zmatenosti, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost Poznámka: Bylo léčeno 501 (2 g mofetil-mykofenolátu denně), 289 (3 g mofetil-mykofenolátu denně) a 277 (2 g i.v./3 g perorálně mofetil-mykofenolátu denně) pacientů ve studiích III. fáze pro prevenci rejekce transplantátu ledviny, srdce nebo jater. Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané v rámci sledování po uvedení na trh: Nežádoucí účinky hlášené během postmarketingového sledování mofetil-mykofenolátu jsou podobné těm, které byly zjištěny v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater. Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže s četnostmi, pokud jsou známy, uvedenými v závorkách. Gastrointestinální poruchy: Kolitida včetně cytomegalovirové kolitidy, ( 1/100 až <1/10), pankreatitida ( 1/100 až <1/10) intestinální vilózní atrofie. Poruchy související s imunosupresí: Závažné život ohrožující infekce včetně meningitidy, endokarditidy, tuberkulózy a atypické mykobakteriální infekce. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem. Byly hlášeny případy agranulocytózy ( 1/1000 až <1/100) a neutropenie, proto se doporučuje pravidelné sledování pacientů léčených mofetil-mykofenolátem (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich byly fatální.

8 Hypersenzitivita: Byly hlášeny hypersensitivní reakce, včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce. Vrozené poruchy: podrobnější informace viz bod Předávkování Údaje o předávkování mofetil-mykofenolátem byly získány z klinických studií a v průběhu postmarketingového sledování. V mnoha případech nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky. V případech předávkování, kdy byly nežádoucí účinky hlášeny, byly v mezích známého bezpečnostního profilu léčivého přípravku. Předpokládá se, že předávkování mofetil-mykofenolátem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a tím zvýšeným sklonem k infekcím a supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, mělo by být podávání mofetil-mykofenolátu přerušeno nebo by měla být snížena dávka (viz bod 4.4). Nelze očekávat, že by hemodialýza odstranila klinicky význačné množství MPA nebo MPAG. Sekvestranty žlučových kyselin, jako je cholestyramin, mohou odstranit MPA snižováním enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva ATC kód L04AA06 Mofetil-mykofenolát je 2-morfolinoetyl ester kyseliny mykofenolové (MPA). MPA je silný, selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor inosinmonofosfátdehydrogenázy a proto inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů bez inkorporace do DNA. Protože proliferace T- a B-lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů, zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou cestu syntézy purinových nukleosidů, má MPA silnější cytostatické účinky na lymfocyty než na jiné buňky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání mofetil-mykofenolátu dochází k rychlé a rozsáhlé absorpci a kompletní nesystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak dokazuje potlačení akutní rejekce po transplantaci ledviny, imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mofetil-mykofenolátu, zjištěná na základě AUC MPA, byla 94 % v poměru s intravenózně podaným mofetil-mykofenolátem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (AUC MPA) mofetil-mykofenolátu, když byl podáván v dávkách 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však v přítomnosti potravy poklesla o 40 %. Mofetil-mykofenolát není po perorálním podání v plazmě měřitelný. MPA je v klinicky relevantních koncentracích z 97 % vázána na bílkoviny plazmy. V důsledku enterohepatální recirkulace se obvykle přibližně po 6 12 hodinách po podání dávky projevují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Snížení hodnoty AUC MPA o přibližně 40 % je spojováno se souběžným podáním cholestyraminu (4,0 g třikrát denně), což naznačuje značné množství enterohepatální recirkulace. MPA se metabolizuje z největší části glukuronyl-transferázou za vzniku fenolického glukuronidu MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní.

9 Ve formě MPA se do moči vylučuje zanedbatelné množství látky (< 1 % dávky). Perorálně podaný radioaktivně značený mofetil-mykofenolát vede k úplnému záchytu podané dávky; 93 % podané dávky bylo znovu získáno v moči a 6 % ve stolici. Většina (asi 87 %) podané dávky se vyloučí močí ve formě MPAG. V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Nicméně u vysokých plazmatických koncentrací MPAG (> 100µg/ml) je malé množství MPAG odstraněno. V raném posttransplantačním období (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty AUC MPA přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax přibližně o 40 % nižší v porovnání s pozdním posttransplantačním obdobím (3 6 měsíců po transplantaci). Porucha funkce ledvin: Ve studii s jednorázovým podáním (6 subjektů/skupina) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u jedinců s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m 2 ) o % vyšší než u zdravých jedinců nebo u jedinců s lehčím stupněm poruchy funkce ledvin. Avšak průměrná hodnota AUC MPAG u jednorázové dávky byla 3 6 krát vyšší u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin než u jedinců s lehčím stupněm poruchy funkce ledvin nebo u zdravých jedinců, což odpovídá známému vylučování MPAG ledvinami. Studie s opakovaným podáváním mofetil-mykofenolátu pacientům s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin. Opožděný nástup funkce renálního transplantátu: U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu byla průměrná hodnota AUC MPA (0-12 hod) srovnatelná s hodnotou pozorovanou u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantátu. Střední hodnota plazmatické MPAG AUC (0-12 hod) byla 2 3 krát vyšší než u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantátu. U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatické koncentrace MPA. Upravení dávek mofetil-mykofenolátu se nezdá být nutné. Porucha funkce jater: U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater byly glukuronidační procesy MPA relativně nedotčeny parenchymálním onemocněním jater. Vliv onemocnění jater pravděpodobně závisí na charakteru onemocnění. Pokud je však především postižen biliární systém, jako při primární biliární cirhóze, může být efekt odlišný. Děti a dospívající (ve věku od 2 do 18 let): Farmakokinetické parametry byly vyhodnoceny u 49 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny, kterým bylo podáváno 600 mg/m 2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně. U takovéto dávky bylo dosaženo podobných hodnot AUC MPA jako u dospělých pacientů s renálním transplantátem, kteří dostávali mofetil-mykofenolát v dávce 1,0 g dvakrát denně v raném i pozdním posttransplantačním období. Hodnoty AUC MPA v různých věkových kategoriích byly podobné v raném i pozdním posttransplantačním období. Starší pacienti ( 65 let): Farmakokinetické chování mofetil-mykofenolátu u starších pacientů nebylo formálně hodnoceno. Perorální kontraceptiva: Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla současným podávání mofetil-mykofenolátu nijak ovlivněna (viz bod 4.5). Studie současného podávání mofetil-mykofenolátu (1,0 g dvakrát denně) a kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících ethinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05 mg až 0,10 mg) neprokázala žádný klinicky významný vliv mofetil-mykofenolátu na potlačení ovulace perorálními kontraceptivy. Tato studie byla provedená u 18 žen bez transplantace (neužívaly žádné jiné imunosupresivum) po dobu 3 po sobě jdoucích menstruačních cyklů. Sérové hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a progesteronu nebyly významně ovlivněny. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

10 V experimentálních modelech nebyl mofetil-mykofenolát tumorigenní. Nejvyšší testovaná dávka ve studiích karcinogenity na zvířatech vedla přibližně k 2 3krát vyšší systémové expozici (AUC nebo Cmax) než je pozorována u pacientů po transplataci ledvin při doporučené klinické dávce 2,0 g/den a k 1,3 2krát vyšší systémové expozici (AUC nebo Cmax) než je pozorována u pacientů po transplantaci srdce při doporučené dávce 3,0 g/den. Dvě hodnocení genotoxicity (test in vitro na myším lymfomu a in vivo mikronukleový test na myší kostní dřeni) prokázaly potenciál mofetil-mykofenolátu navodit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou mít vztah k farmakodynamickému mechanismu účinku, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy k detekci genové mutace genotoxickou aktivitu neprokázaly. Při perorálním podávání dávek do 20,0 mg/kg/den neměl mofetil-mykofenolát žádný vliv na fertilitu potkaních samců. Systémová expozice při této dávce představuje 2-3 násobek klinické expozice při doporučené dávce 2,0 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3-2 násobek klinické expozice při doporučené dávce 3,0 g/den u pacientů po transplantaci srdce. Ve studii fertility a reprodukce provedené na samicích potkanů způsobily perorální dávky 4,5 mg/ kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků při absenci maternální toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje přibližně 0,5 násobek klinické expozice při doporučené dávce 2,0 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně 0,3 násobek klinické expozice při doporučené dávce 3,0 g/den u pacientů po transplantaci srdce. U samic ani v následující generaci nebyly evidentní žádné účinky na plodnost nebo reprodukční parametry. V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce a malformace plodu u potkanů při dávce 6,0 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávce 90,0 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako je srdeční ektopie, ektopické ledviny a diafragmatická a umbilikální hernie) bez příznaků maternální toxicity. Systémová expozice při těchto hodnotách je přibližně ekvivalentní nebo menší než 0,5 násobek klinické expozice při doporučené klinické dávce 2,0 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně 0,3 násobek klinické expozice při doporučené klinické dávce 3,0 g/den u pacientů po transplantaci srdce. Viz bod 4.6. V toxikologických studiích provedených s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a opicích byly primárně postiženy hematopoetický a lymfatický systém. Tyto účinky se projevily při hladinách systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice u doporučené dávky 2,0 g denně u příjemců ledvinného transplantátu. Účinky na gastrointestinální trakt byly pozorovány u psů při expozici, která je ekvivalentní nebo nižší než klinická expozice u doporučených dávek. Gastrointestinální účinky a účinky na ledviny odpovídající dehydrataci byly rovněž pozorovány při nejvyšší dávce (úrovně systémové expozice ekvivalentní nebo vyšší než je klinická expozice) u opic. Profil neklinické toxicity mofetil-mykofenolátu se jeví konzistentní s nežádoucími účinky sledovanými v klinických studiích u lidí, které nyní poskytují relevantnější údaje o bezpečnosti pro populaci pacientů (viz bod 4.8). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky: mikrokrystalická celulosa hyprolosa povidon 360 sodná sůl kroskarmelosy mastek magnesium-stearát Tobolka: želatina natrium-lauryl-sulfát indigokarmín (E132)

11 oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172) žlutý oxid železitý (E 172) Černý inkoust: šelak černý oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 21 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Limfocept 250 mg tvrdé tobolky jsou baleny v PVC/PVdC/Al blistrech. Balení obsahuje 100 nebo 300 tvrdých tobolek (v blistrech po 10 tobolkách). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Protože byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, neměly by se tobolky přípravku Limfocept otevírat ani drtit. Zabraňte vdechování nebo přímému kontaktu prášku v tobolkách přípravku Limfocept s kůží nebo sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou, oči vypláchněte čistou vodou. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömröi út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 59/598/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU

12