SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ. Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas.

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Limfocept 500 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas. Úplný seznam pomocných látek, viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Nachově zbarvené, oválné, bikonvexní potahované tablety označené na jedné straně AHI a na druhé straně KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Limfocept je indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů po alogenní transplantaci ledvin, srdce nebo jater. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Limfocept by měla být zahájena a dále vedena specialisty příslušně kvalifikovanými v oboru transplantologie. Použití u transplantace ledviny: Dospělí: Perorální podávání přípravku Limfocept se má zahájit do 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledvin je 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Děti a dospívající (ve věku od 2 do 18 let): Doporučená dávka přípravku Limfocept je 600 mg/m 2, podávaná perorálně dvakrát denně (maximálně však 2 g denně). Limfocept 500 mg potahované tablety by měly být předepsány pouze pacientům s plochou povrchu těla větší než 1,5 m 2, v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Jelikož se v porovnání s dospělými v této věkové skupině vyskytují některé nežádoucí účinky častěji (viz bod 4.8), může být potřebné dávku přechodně snížit nebo přerušit léčbu; to je třeba zvážit při příslušných klinických projevech včetně závažnosti nežádoucího účinku. Děti (< 2 let): V této věkové skupině jsou k dispozici pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti. Tyto údaje nepostačují pro stanovení doporučeného dávkování, proto se užívání přípravku v této věkové skupině nedoporučuje. Použití při transplantaci srdce: Dospělí: Perorální užívání přípravku Limfocept se má zahájit do 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g dvakrát denně (denní dávka 3 g). Děti: Pro dětské pacienty po transplantaci srdce nejsou k dispozici žádné údaje. Použití při transplantaci jater: 1/

2 Dospělí: Přípravek Limfocept se má podávat v intravenózní formě po dobu prvních 4 dnů po transplantaci jater, perorální podávání by mělo být zahájeno co nejdříve, podle snášenlivosti pacientem. Doporučená perorální dávka u pacientů po transplantaci jater je 1,5 g dvakrát denně (denní dávka 3 g). Děti: Pro dětské pacienty po transplantaci jater nejsou k dispozici žádné údaje. Použití u pacientů starších 65 let: Doporučená dávka je 1 g dvakrát denně pro pacienty po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně pro pacienty po transplantaci srdce nebo jater. Použití při postižení ledvin: U pacientů po transplantaci ledvin s vážným chronickým poškozením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73m 2 ), s výjimkou bezprostředního období po transplantaci, je nutné se vyhnout dávkám vyšším než 1 g dvakrát denně. Tyto pacienty je rovněž nutné pečlivě sledovat. U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu (viz bod 5.2) není třeba dávky upravovat. Pro pacienty po transplantaci srdce nebo jater s vážným chronickým poškozením ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Použití při závažném postižení jater: Pro pacienty po transplantaci ledvin se závažným chronickým onemocněním jaterního parenchymu není třeba dávky upravovat. Pro pacienty po transplantaci srdce se závažným onemocněním jaterního parenchymu nejsou známy žádné údaje. Léčba v průběhu rejekce: MPA (kyselina mykofenolová) je aktivní metabolit mofetil-mofetilmykofenolátu. Rejekce transplantované ledviny nezpůsobuje změny ve farmakokinetice MPA; není nutné dávky snižovat nebo přerušit podávání přípravku Limfocept. Není žádný důvod pro úpravu dávkování přípravku Limfocept po rejekci srdečního transplantátu. Farmakokinetické údaje v průběhu rejekce transplantátu jater nejsou k dispozici. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na mofetil-mykofenolát nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz bod 4.8). Proto je přípravek Limfocept kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na mofetil-mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou nebo jakoukoli pomocnou látku. Limfocept je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6). Bližší informace o použití během těhotenství a při užívání antikoncepce viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti léčení imunosupresivy, včetně kombinace léčivých přípravků zahrnujících přípravek Limfocept, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, zejména kožních forem (viz bod 4.8). Míra rizika pravděpodobně souvisí spíše s intenzitou a dobou trvání imunosuprese než s užíváním některého z těchto specifických léků. Ke snížení rizika rozvoje rakoviny kůže se všeobecně doporučuje omezení pobytu na přímém slunci a vystavování se UV záření, nošení ochranného oděvu a používání opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem. Pacienti, kteří přípravek Limfocept užívají, mají být poučeni o tom, že musí neprodleně ohlásit jakýkoliv příznak infekce, neočekávané modřiny, krvácení nebo jakýkoliv jiný projev útlumu kostní dřeně. Nadměrná suprese imunitního systému zvyšuje náchylnost k infekcím, včetně příležitostných infekcí, fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). U pacientů léčených přípravkem Limfocept byly zaznamenány případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), které byly někdy i smrtelné. U hlášených případů byly většinou přítomny rizikové faktory PML, včetně imunosupresivních terapií a zhoršení funkce imunitního systému. Při podávání imunosupresivní léčby, při diferenciální diagnóze, by měli lékaři uvážit PML u pacientů s neurologickými příznaky, přičemž konzultace s neurologem se považuje za klinicky indikovanou. U pacientů, u kterých se vyskytnou projevy PML, je nutno zvážit snížení celkové imunosuprese. U pacientů po transplantaci však může snížení imunosuprese ohrozit samotný štěp. Pacienti, kterým je podáván Limfocept, mají být sledováni pro možnost vzniku neutropenie, která může souviset s působením samotného přípravku Limfocept, ale i se souběžnou léčbou, virovými 2/

3 infekcemi nebo některou kombinací těchto případů. U pacientů užívajících Limfocept se musí sledovat kompletní krevní obraz během prvního měsíce každý týden, dále ve druhém a třetím měsíci léčby dvakrát měsíčně a po dobu jednoho roku jednou měsíčně. Vývoj neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 10 3 /µl), může být důvodem přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Limfocept. Pacienti by měli být poučeni, že během léčby přípravkem Limfocept mohou být vakcinace méně účinné a nesmí se provádět očkování živými atenuovanými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být přínosné. Předepisující lékař by se měl řídit národními směrnicemi pro očkování proti chřipce. Protože byl mofetil-mykofenolát spojován se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků v trávicím traktu, včetně vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace, musí se přípravek Limfocept podávat opatrně pacientům s aktivním závažným onemocněním trávicího traktu. Mofetil-mykofenolát je inhibitor IMPDH (inosin monofosfátdehydrogenázy). Čistě teoreticky by se proto neměl podávat pacientům se vzácným dědičným deficitem enzymu hypoxantinfosforibosyltransferázy (HGPRT) jako je Lesch-Nyhanův a Kelley-Seegmillerův syndrom. Užívání přípravku Limfocept během těhotenství je spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Léčba přípravkem Limfocept se nemá zahajovat, dokud není negativní výsledek testu na graviditu (viz bod 4.6). Doporučuje se, aby nebyl přípravek Limfocept podáván spolu s azatioprinem, protože souběžné podávání nebylo studováno. Vzhledem k signifikantnímu snížení AUC MPA cholestyraminem je nutná opatrnost při souběžném podávání přípravku Limfocept s léčivými přípravky, které ovlivňuji enterohepatální recirkulaci, z důvodu možného snížení účinnosti přípravku Limfocept. Poměr rizika a přínosu mofetil-mykofenolátu v kombinaci s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanovený (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými produkty a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých jedinců. Acyklovir: Při podávání mofetil-mykofenolátu společně s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru v porovnání s podáváním acykloviru samostatně. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) (MPAG zvýšen o 8 %) byly minimální a nepovažují se za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG, stejně jako koncentrace acykloviru, jsou zvýšené při ledvinové nedostatečnosti, existuje u mofetil-mykofenolátu a acykloviru, nebo jeho prodrug forem, např. valacykloviru, možnost soutěžit o tubulární sekreci a může dojít k dalšímu zvýšení koncentrací obou substancí. Antacida s obsahem hydroxidu hořčíku a hliníku: Při podávání s antacidy byla absorpce mofetilmykofenolátu snížena. Cholestyramin: Po podání jednorázové dávky 1,5 g mofetil-mykofenolátu normálním zdravým jedincům, kterým byl předtím podáván cholestyramin po dobu 4 dnů v dávce 4,0 g dvakrát denně, došlo k 40 % snížení AUC MPA (viz bod 4.4 a bod 5.2). Při souběžném podávání je zapotřebí opatrnosti z důvodu jeho schopnosti snížit účinnost mofetil-mykofenolátu. Léčivé přípravky, které interferují s enterohepatálním oběhem: Při podávání přípravků, které interferují s enterohepatálním oběhem, je s ohledem na možnost snížit účinnost přípravku Limfocept zapotřebí opatrnosti. Cyklosporin A: Farmakokinetika Cyklosporinu A (CsA) není mofetil-mykofenolátem ovlivněna. Oproti tomu, ukončí-li se souběžná léčba cyklosporinem, může se očekávat asi 30 % nárůst AUC MPA. 3/

4 Gancyklovir: Na základě výsledků studie jednorázového podání doporučené dávky mofetilmykofenolátu perorálně a intravenózního podání gancykloviru a známých účinků ledvinové nedostatečnosti na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancykloviru se předpokládá, že souběžné podávání těchto látek (které navzájem soutěží o renální tubulární sekreci) povede ke zvýšení koncentrací MPAG a gancykloviru. Nepředpokládá se žádná podstatná změna ve farmakokinetice MPA a tak není nutné upravovat dávky mofetil-mykofenolátu. U pacientů s ledvinovou nedostatečností, kterým se souběžně podává mofetil-mykofenolát a gancyklovir nebo jejich prodrug formy, např. valgancyklovir, se má dodržovat doporučené dávkování gancykloviru a pacienti by měli být pečlivě sledováni. Perorální kontraceptiva: Farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním s mofetil-mykofenolátem ovlivněna (viz bod 5.2). Rifampicin: U pacientů, kterým nebyl podáván i cyklosporin, mělo souběžné užívání mofetilmykofenolátu za následek pokles expozice MPA (AUC0-12h) o 18% až 70%. Doporučuje se sledovat expoziční hladiny MPA a podle toho upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby se zachovala klinická účinnost při současném podávání rifampicinu. Sirolimus: U pacientů s renálním transplantátem mělo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA za následek snížení expozice MPA o % ve srovnání s pacienty, kterým byla podávána kombinace sirolimu a obdobných dávek přípravku Limfocept (viz bod 4.4). Sevelamer: Pokles v Cmax MPA a AUC 0-12 o 30 % a 25 %, v uvedeném pořadí, byl pozorován, bez jakýchkoliv klinických následků (tj. rejekce transplantované tkáně), při souběžném podání mofetilmykofenolátu a sevelameru. Přes to se doporučuje podávat přípravek Limfocept nejméně jednu hodinu před nebo tři hodiny po požití sevelameru, aby se tak minimalizoval vliv na absorpci MPA. Nejsou dostupné žádné údaje pro mofetil-mykofenolát s jinými látkami vázajícími fosfáty kromě sevelameru. Trimetoprim/sulfametoxazol: Nebyl pozorován žádný účinek na biologickou dostupnost MPA. Norfloxacin a metronidazol: U zdravých dobrovolníků nebyla zjištěna žádná závažná interakce při podávání přípravku Limfocept souběžně s norfloxacinem a samostatně s metronidazolem. Avšak, kombinace norfloxacinu a metronidazolu snižuje po podání jedné dávky mofetil-mykofenolátu expozici MPA o přibližně 30 %. Takrolimus: U pacientů s jaterním transplantátem, u nichž začala léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nebyly hladiny AUC a Cmax MPA, aktivního metabolitu mofetil-mykofenolátu, souběžným podáváním s takrolimem výrazně ovlivněny. Oproti tomu, u AUC takrolimu došlo po podání několika dávek přípravku Limfocept (1,5 g dvakrát denně) pacientům užívajícím takrolimus ke zvýšení přibližně o 20 %. Nicméně u pacientů s renálním transplantátem se nezdálo, že by koncentrace takrolimu byly přípravkem Limfocept ovlivněny (viz také bod 4.4). Jiné interakce: Souběžné podávání probenecidu a mofetil-mykofenolátu u opic trojnásobně zvýšilo plazmatickou hladinu AUC MPAG. Tudíž, jiná látka, o které je známo, že podstupuje renální tubulární sekreci, může soutěžit s MPAG a tím zvýšit plazmatickou koncentraci MPAG nebo jiné substance, která tubulární sekreci podstupuje. Živé vakcíny: Pacientům s poškozenou imunologickou reakcí se nesmí podávat živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné vakcíny může být oslabena. (viz bod 4.4). 4.6 Těhotenství a kojení Zahájit léčbu přípravkem Limfocept se nedoporučuje, pokud není potvrzen negativní výsledek těhotenského testu. Před zahájením léčby přípravkem Limfocept, během ní a po dobu šesti týdnů po ukončení terapie se musí užívat účinná antikoncepce (viz bod 4.5). Pacientky musí být poučeny o tom, že v případě otěhotnění musí neprodleně vyhledat svého lékaře. Užívání přípravku Limfocept se během těhotenství nedoporučuje a má být vyhrazeno pouze pro případy, kdy není dostupná žádná jiná vhodnější alternativní léčba. Přípravek Limfocept se má u těhotných žen podávat pouze tehdy, převáží-li potencionální přínos léčby potencionální riziko pro plod. O podávání mofetil-mykofenolátu těhotným ženám jsou pouze omezené údaje. Avšak u dětí 4/

5 pacientek léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s jinými imunosupresivy během těhotenství byly hlášeny případy vrozených malformací, včetně malformací uší, tj. abnormálně vytvořené nebo chybějící vnější/střední ucho. U pacientek léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy spontánního potratu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Bylo zjištěno, že se mofetil-mykofenolát vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se tato látka vylučuje do mateřského mléka u lidí. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených mofetil-mykofenolátem u kojenců je podávání přípravku Limfocept u kojících matek kontraindikováno (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie o účincích přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Farmakodynamický profil a hlášené nežádoucí účinky naznačují, že omezení této schopnosti je nepravděpodobné..8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky zahrnují nežádoucí účinky z klinických studií: Mezi hlavní nežádoucí účinky spojené s podáváním mofetil-mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy patří průjem, leukopenie, sepse a zvracení a je dokázána větší četnost jistých typů infekcí (viz bod 4.4). Zhoubná bujení: Pacienti podstupující imunosupresivní léčbu včetně kombinace léčivých přípravků zahrnujících přípravek Limfocept, jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku lymfomů a jiných malignit, zejména kůže (viz bod 4.4). Lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfom se vyskytl u 0,6 % pacientů, kterým byl podáván mofetil-mykofenolát (2,0 g nebo 3,0 g denně) v kombinaci s jinými imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s renálním (údaje při dávce 2,0 g denně), srdečním a jaterním transplantátem. Tito pacienti byli sledováni nejméně 1 rok. Nemelanomové karcinomy kůže se vyskytly u 3,6 % pacientů; jiné typy zhoubného bujení se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje ze tříletého sledování bezpečnosti u pacientů po transplantaci ledvin a srdce neukázaly žádné neočekávané změny ve výskytu malignit ve srovnání s údaji při podávání v průběhu jednoho roku. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni nejméně 1 rok, ale méně než 3 roky. Oportunní infekce: Všichni pacienti po transplantaci mají zvýšené riziko vzniku oportunních infekcí; riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastějšími oportunními infekcemi u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem (2,0 g nebo 3,0 g denně) spolu s jinými imunosupresivy byly v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledviny (údaje pro dávku 2,0 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku kandidóza sliznic a kůže, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. Podíl pacientů s CMV virémií/syndromem byl 13,5 %. Děti a mladiství (ve věku od 2 do 18 let): Druh a četnost nežádoucích účinků v klinické studii, která zahrnovala 92 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let, kterým bylo podáváno 600 mg/m 2 přípravku Limfocept perorálně dvakrát denně, byly podobné těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů, kterým bylo podáván 1 g přípravku Limfocept dvakrát denně. Nicméně, následující nežádoucí účinky spojené s léčbou byly častější v pediatrické populaci, zejména u dětí do 6 let, než u dospělých jedinců: průjem, sepse, leukopenie, anemie a infekce. Starší pacienti ( 65 let): Starší pacienti ( 65 let) mohou být obecně vystaveni zvýšenému riziku vzniku nežádoucích účinků při imunosupresi. V porovnání s mladšími jedinci mohou být starší pacienti užívající přípravek Limfocept jako součást kombinace s jinými imunosupresivy vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirového invazivního onemocnění tkání) případně zvýšenému riziku krvácení do gastrointestinálního traktu a edému plic. Jiné nežádoucí účinky: 5/

6 V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky pravděpodobně nebo možná související s mofetil-mykofenolátem, které byly hlášeny u 1/10 a u 1/100 až <1/10 pacientů, kterým byl mofetil-mykofenolát podáván v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje při dávce 2,0 g denně), srdce nebo jater. Nežádoucí účinky pravděpodobně nebo možná související s mofetil-mykofenolátem hlášené u pacientů, kterým byl mofetil-mykofenolát podáván v klinických studiích po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při léčbě v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy. V rámci třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny podle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1,000 až <1/100); vzácné ( 1/10,000 až < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek léku Infekce a zamoření Velmi časté Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster Zápal plic, chřipka, infekce dýchacího ústrojí, moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňová infekce kůže, kožní kandidóza, vaginální kandidóza, rinitida Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Rakovina kůže, benigní kožní novotvar Poruchy krve a lymfatického Velmi časté Leukopenie, trombocytopenie, anémie systému Pancytopenie, leukocytóza Poruchy metabolismu a výživy Acidóza, hyperkalémie, hypokalémie, hyperglykémie, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie, hyperurikémie, dna, anorexie Psychiatrické poruchy Neklid, stavy zmatenosti, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost Poruchy nervového systému Křeč, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závrať, bolest hlavy, parestézie, dysgeuzie Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Tachykardie Hypotenze, hypertenze, vazodilatace Pleurální výpotek, dušnost, kašel Gastrointestinální poruchy Velmi časté Zvracení, bolest břicha, průjem, nauzea Gastrointestinální krvácení, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, vřed dvanáctníku, gastritida, ezofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, říhání Poruchy jater a žlučových cest 6/

7 Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinémie Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, vypadávání vlasů Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vícenásobná vyšetření Artralgie Zhoršení funkce ledvin Edém, pyrexie, zimnice, bolest, nevolnost, astenie Zvýšená hladina jaterního enzymu, zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšené množství laktát-dehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina močoviny a alkalické fosfatázy v krvi, snížení hmotnosti Poznámka: Bylo léčeno 501 (2,0 g mofetil-mykofenolátu denně), 289 (3,0 g mofetil-mykofenolátu denně) a 277 (2,0 g intravenózně/3,0 g mykofenolátmofetilu perorálně denně) pacientů v klinických studiích fáze III pro prevenci rejekce ledvinového, srdečního a jaterního transplantátu. Následující nežádoucí účinky zahrnují nežádoucí účinky z postmarketingové zkušenosti: Nežádoucí účinky hlášené během sledování mofetil-mykofenolátu po uvedení na trh jsou podobné těm, zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, jater a srdce. Další nežádoucí účinky hlášené během postmarketingového sledování jsou popsány níže s četností výskytu v závorkách, pokud je známa. Gastrointestinální poruchy: Kolitida včetně cytomegalovirové kolitidy ( 1/100 až <1/10), pankreatitida ( 1/100 až <1/10) intestinální vilózní atrofie. Poruchy související s imunosupresí: Závažné život ohrožující infekce včetně meningitidy, endokarditidy, tuberkulózy a atypické mykobakteriální infekce. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), které byly někdy s fatálním průběhem. Hlášené případy měly převážně rizikové faktory pro PML, včetně imunosupresivní léčby a poruchy funkce imunitního systému. Byly hlášeny případy agranulocytózy ( 1/1000 až <1/100) a neutropenie, proto se doporučuje pravidelné sledování pacientů léčených přípravkem Limfocept (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich smrtelné. Hypersenzitivita: Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce. Vrozené poruchy: podrobnější informace viz bod Předávkování Údaje o předávkování mofetil-mykofenolátem byly získány z klinických studií a v průběhu postmarketingového sledování. V mnoha případech nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky. V případech předávkování, kdy byly nežádoucí účinky hlášeny, byly v mezích známého bezpečnostního profilu léčivého přípravku. Předpokládá se, že předávkování mofetil-mykofenolátem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a tím zvýšeným sklonem k infekcím a supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Při vzniku neutropenie, se má podávání přípravku Limfocept přerušit nebo dávkování snížit (viz bod 4.4). 7/

8 Nelze očekávat, že by hemodialýza odstranila klinicky význačné množství MPA nebo MPAG. Sekvestranty žlučových kyselin, jako je cholestyramin, mohou odstranit MPA snižováním enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunosupresivní činidla, ATC kód LO4AA06 Mofetil-mykofenolát je 2-morfolinoetyl ester kyseliny mykofenolové (MPA). MPA je silně účinný, selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor inosin-1-fosfát-dehydrogenázy a proto utlumuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů bez inkorporace do DNA. Protože T- a B-lymfocyty jsou kriticky závislé kvůli své proliferaci na de novo syntéze purinů, zatímco jiné druhy buněk mohou využít záchranné metabolické cesty, má MPA silnější cytostatické účinky na lymfocyty než na jiné buňky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání mofetil-mykofenolátu dochází k rychlé a rozsáhlé absorpci a kompletní presystémové metabolizaci na účinný metabolit, MPA. Jak dokazuje suprese akutní rejekce po transplantaci ledviny, má imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu návaznost na koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mofetil-mykofenolátu, na základě hodnot AUC MPA, je 94 % v poměru s intravenózně podaným mofetil-mykofenolátem. Při podávání mofetilmykofenolátu v dávkách 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinovým transplantátem neměl příjem potravy žádný vliv na rozsah absorpce (AUC MPA). Avšak hodnota Cmax MPA za přítomnosti potravy poklesla o 40 %. Mofetil-mykofenolát není po perorálním podání v plazmě měřitelný. MPA je v klinicky relevantních koncentracích z 97 % vázána na bílkoviny plazmy. V důsledku enterohepatální recirkulace se obvykle přibližně po 6 12 hodinách po podání dávky projevují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Snížení hodnoty AUC MPA o přibližně 40 % je spojováno se souběžným podáním cholestyraminu (4,0 g třikrát denně), což naznačuje značné množství enterohepatální recirkulace. MPA se metabolizuje z největší části glukuronyl-transferázou, čímž se tvoří fenolický glukuronid MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní. Zanedbatelné množství látky je vylučováno v moči jako MPA (< 1 % dávky). Perorálně podaný radioaktivně značený mofetil-mykofenolát vede k úplnému záchytu podané dávky; 93 % podané dávky bylo znovu získáno v moči a 6 % ve stolici. Většina (asi 87 %) podané dávky je vyloučena v moči jako MPAG. V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG eliminované hemodialýzou. Nicméně u vysokých plazmatických koncentrací MPAG (> 100µg/ml) je malé množství MPAG odstraněno. V raném posttransplantačním období (< 40 dnů po transplantaci) měli pacienti s ledvinovým, srdečním a jaterním transplantátem průměrnou hodnotu AUC MPA přibližně o 30 % nižší a hodnotu Cmax nižší přibližně o 40 % v porovnání s pozdním posttransplantačním obdobím (3 6 měsíců po transplantaci). Porucha funkce ledvin: Ve studii s jednorázovým podáním (6 subjektů/skupina) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u jedinců se závažnou chronickou ledvinovou nedostatečností (glomerulární filtrace < 25 ml/ min/1,73 m 2 ) o % vyšší v porovnání s průměry pozorovanými u normálních zdravých jedinců nebo u jedinců s lehčím stupněm ledvinové nedostatečnosti. Avšak průměrná hodnota AUC MPAG u jednorázové dávky byla 3 6 krát vyšší u jedinců se závažnou ledvinovou nedostatečností než u jedinců s lehčím stupněm ledvinové nedostatečnosti nebo u normálních zdravých jedinců, což odpovídá známému vylučování MPAG ledvinami. Studie s opakovaným podáváním mofetilmykofenolátu pacientům se závažnou chronickou ledvinovou nedostatečností nebyly provedeny. Nejsou dostupné žádné údaje u pacientů po transplantaci srdce nebo jater se závažnou chronickou poruchou funkce ledvin. 8/

9 Opožděný nástup funkce renálního transplantátu: U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu byla průměrná hodnota AUC MPA (0-12 hod) srovnatelná s hodnotou pozorovanou u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantátu. Průměrná plazmatická hodnota MPAG AUC (0-12 hod) byla 2 3 krát vyšší než u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantátu. U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatické koncentrace MPA. Úprava dávkování přípravku Limfocept se nezdá být nutná. Porucha funkce jater: U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater byly glukuronidační procesy MPA relativně neovlivněny onemocněním jaterního parenchymu. Vliv onemocnění jater na tento proces pravděpodobně závisí na charakteru onemocnění. U postižení jater, především však biliárního systému, jako je biliární cirhóza, může být účinek jiný. Děti a mladiství (ve věku od 2 do 18 let): Farmakokinetické parametry byly vyhodnoceny u 49 pediatrických pacientů po transplantaci ledvin, kterým bylo podáváno 600 mg/m 2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně. U takovéto dávky bylo dosaženo podobných AUC MPA hodnot jako u dospělých pacientů s renálním transplantátem, kteří dostávali mofetil-mykofenolát v dávce 1,0 g dvakrát denně v raném i pozdním posttransplantačním období. Hodnoty AUC MPA v různých věkových kategoriích byly podobné v raném i pozdním posttransplantačním období. Starší pacienti ( 65 let): Farmakokinetické chování mofetil-mykofenolátu u starších pacientů nebylo formálně hodnoceno. Perorální kontraceptiva: Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla při souběžném podávání s mofetil-mykofenolátem nijak ovlivněna (viz bod 4.5). Studie současného podávání mofetil-mykofenolátu (1,0 g dvakrát denně) a kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících ethinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05 mg až 0,10 mg) neprokázala žádný klinicky významný vliv mofetil-mykofenolátu na potlačení ovulace perorálními kontraceptivy. Tato studie byla provedená u 18 žen bez transplantace (neužívaly žádné jiné imunosupresivum) po dobu 3 po sobě jdoucích menstruačních cyklů. Sérové hladiny LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V experimentálních modelech nebyl u mofetil-mykofenolátu prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka ve studiích karcinogenity na zvířatech byla 2 3 násobek systémového vystavení (AUC nebo Cmax) pozorovaného u pacientů s ledvinovým transplantátem při doporučené dávce 2,0 g/den a 1,3 2 násobek systémového vystavení (AUC nebo Cmax) pozorovaného u pacientů se srdečním transplantátem při doporučené dávce 3,0 g/den. Dvě hodnocení genotoxicity (in vitro test myšího lymfomu a in vivo mikronukleový test na myší kostní dřeni) prokázaly potenciál mofetil-mykofenolátu navodit chromozomální odchylky. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému působení, tj. inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy na zjištění mutace genu genotoxickou aktivitu neprokázaly. Při perorálním podávání dávek do 20,0 mg/kg/den neměl mofetil-mykofenolát žádný vliv na fertilitu potkaních samců. Systémové vystavení při této dávce představuje 2-3 násobek klinické expozice při doporučené dávce 2,0 g/den u pacientů s ledvinovým transplantátem a 1,3-2 násobek klinické expozice při doporučené dávce 3,0 g/den u pacientů se srdečním transplantátem. Ve studiích fertility a reprodukce u potkanů způsobily perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci při absenci mateřské toxicity. Systémové vystavení při takovéto dávce bylo přibližně 0,5 násobek klinické expozice při doporučené dávce 2,0 g/ den u pacientů s renálním transplantátem a přibližně 0,3 násobek klinické expozice při doporučené dávce 3,0 g/den u pacientů se srdečním transplantátem. V následující generaci nebyly u samic evidentní žádné účinky na parametry fertility a reprodukce. 9/

10 V teratogenních studiích u potkanech a králících se vyskytly resorpce a malformace plodu u potkanů při dávce 6,0 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalie) a u králíků při dávce 90,0 mg/kg/ den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako je srdeční ektopie a ektopické ledviny a diafragmatická a umbilikální hernie) bez příznaků mateřské toxicity. Systémové vystavení na těchto úrovních je přibližně ekvivalentní nebo menší než 0,5 násobek klinické expozice při doporučené dávce 2,0 g/den u pacientů s ledvinovým transplantátem a přibližně 0,3 násobek klinické expozice při doporučené dávce 3,0 g/den u pacientů se srdečním transplantátem. Viz bod 4.6 V toxikologických studiích s mofetil-mykofenolátem u potkanů, myší, psů a opic byly primárně postiženými orgány hematopoetický a lymfatický systém. Tyto účinky se projevily při hladinách systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice u doporučené dávky 2,0 g denně u příjemců ledvinového transplantátu. Účinky na gastrointestinální trakt byly pozorovány u psů při expozici, která je ekvivalentní nebo nižší než klinická expozice u doporučených dávek. Gastrointestinální a renální účinky shodné s dehydratací byly rovněž pozorovány při nejvyšší dávce (úrovně systémového vystavení ekvivalentní nebo vyšší než je klinická expozice) u opic. Neklinický profil toxicity mofetil-mykofenolátu se zdá být v souladu s nežádoucími účinky sledovanými v klinických studiích u lidí, které nyní poskytují relevantnější údaje o bezpečnosti pro populaci pacientů (viz bod 4.8). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Limfocept 500 mg potahované tablety: Mikrokrystalická celulosa povidon 360 hyprolosa mastek sodná sůl kroskarmelosy magnesium-stearát. Potah tablety: hypromelosa 2506/5 oxid titaničitý (E171) makrogol 400 hlinitý lak indigokarmínu (E132) červený oxid železitý (E172) černý oxid železitý (E172). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Limfocept 500 mg potahované tablety: Balení obsahuje 50 nebo 150 potahovaných tablet (v blistrech po 10 potahovaných tabletách) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 10/

11 Druh obalu: neprůhledný bílý PVC /PVC//Al blistr, krabička 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Protože mofetil-mykofenolát vykazoval teratogenní účinky u potkanů a králíků, nesmějí se tablety přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety drtit. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 59/013/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /