Mechanismy působenp. sobení ení na úrovni buněk

Transkript

1 Mechanismy působenp sobení ionizujícího zářenz ení na úrovni buněk

2 Fyzikáln lní aspekty Záření přenos energie Excitace atomů ionizace Přímé vs nepřímé účinky Reakce volných elektronů Vznik radikálů Reakce radikálů s ostatními molekulami

3 Časový průběh h dějůd

4 Efekty radiace na buňky na úrovni atomů Excitace Ionizace

5 Interakce IR s hmotou Koherentní rozptyl Fotoelektrický jev Comptonův rozptyl Tvorba párů

6 Interakce IR s hmotou

7 Mechanismy poškozen kození na molekulárn rní úrovni Přímé poškození sloučeniny ionizací Ionizace vody v čase vzniká e -, H, OH, OH + OH H2O2 ; nebo Za přítomnosti O2 R + O2 RO 2

8 Radiolýza molekuly H 2 O Společný elektron H-O-H H + + OH - společný elektron (ionizace) H-O-H H 0 +OH 0 (volné radikály)

9 Důsledkem je: Vznik volných radikálů (nepřímý účinek) Ionizace molekul (přímý účinek) Interakce s buněčnými strukturami

10 Lineárn rní přenos energie α, neutrony γ, elektrony

11

12 Cílové struktury - DNA

13 Cílové struktury - membrány

14 Další cílové struktury α + Chromatin struktura chromatinu částečně určuje uje schopnost reparace Bystander efekt Sekrece IL8?, mezibuněčné interakce

15 Biochemick cké reakce DNA je primárn rním cílem v poškozen kození buněk k ionizujícím m zářenz ením

16 Přímé účinky na DNA Ionizující záření + RH R - + H + α Zlom v řetězci k této reakci nutný přenos dostatečného množství energie high LET záření β

17 Nepřímé účinky X ray e - O γ ray P + H H OH - H + H o OH o

18 Typy y poškozen kození DNA indukovaného zářenz ením Poškození bazí Jednoduché zlomy Dvojité zlomy

19 Doba života volných radikálů HO 2 o RO 2 o H o OH o 3nm OH o H o Na nepřímých účincích se podílejí pouze ty, které vznikou v těsném sousedství DNA (2-3 nm) důsledek krátké doby života (10-10 sec)

20 Typy poškozen kození DNA Dříve ztráta ta viskozity DNA Nyní: zlomy v DNA single and double poškozen kození bazí interkalace cross-link (inter a intra)

21 Počet lézíl v DNA po 2 Gy (D0) Počet lézí indukovaných v DNA je mnohem vyšší šší,, než počet skutečně letáln lních lézí Poškozen kození bazí > 1000 Single strand breaks 1000 Double strand breaks 40 D0 usmrtí pouze 63% buněk

22 ceramid Aktivace sfingomyelinasy při i dávkd vkách 6-88 Gy Vznik ceramidu Signalizace k apoptose,, ovlivnění různých buněč ěčných dějůd

23 Možnost indukce apoptosy cestou SM - ceramid Vzniká při 6-8 Gy

24 Poškozená DNA klinicky relevantní dávky Poškození membrán vysoké dávky Reparace DNA Growth cycle arest Apoptosa

25 Co vyplývá z poškozen kození DNA?

26 poškození

27 DNA - chromosomy

28 Mitosa

29 Poškozen kození DNA Poruchy aktivace genů Mutace Chromosomáln lní aberace

30 Mitotická smrt Normální buňky Ozářené buňky

31 Reakce na poškozen kození DNA endogenní či exogenní poškození DNA rozpoznání zpracování signálu Růstový arest efektorové mechanismy Apoptosa Reparace

32 Rozpoznání signálu ATM kinasa/atr kinasa Growt cycle arest Reparace Oprava jednotlivých bazí BER Oprava nukleotidů - NER Oprava SSB a DSB NHEJ a HR Další mechanismy mismatch repair

33 Radiosensitivní syndromy Ataxia teleangiectatica (A-T) mutace ATM Nijmegen breakage syndrom mutace NBS 1 proteinu

34 Reparace DNA - 1

35

36

37 Reparace DNA - 1 Buňky deficitní v NHEJ

39 Kontrola buněč ěčného cyklu M G0 G1 G2 Check points S

40 Radiosensitivita a buněk během buněč ěčného cylu Relativní přežívání G 1 S G 2 M G 1 Relativní přežívání buněk ozářených v průběhu buněčného cyklu. Největší citlivost v pozdní G 2 a mitose (M)

41 Check points

42 Check points a IR

43 Check points G1 G2 Poškození DNA Ionizující záření Zvýšení aktivity p21 Komplexy cyklin/cdk ATR Chk1 ATM Chk2 prb prb P cdc25 E2F E2F Cdk1-P Cdk1 Syntéza DNA Mitosa

45 Apoptosa Naprogramované odumírání buněk, fyziologický jev V centru zájmu z od 70. let morfologické změny

46 Význam apoptosy pro normáln lní tkáně Systémov mové a genetické naprogramování - vývoj (involuce některých n buněk k při p i vývoji orgánů), negativní selekce lymfocytů,, při p přeskupování nervových buněk) Udržov ování homeostasy / stárnut rnutí Likvidace poškozených buněk k (infikované buňky, genetické defekty, toxické vlivy)

47 Rovnováha mezi apoptosou a proliferací Apoptosa + proliferace = regenerace Apoptosa + proliferace = dystrofie Apoptosa + / proliferace = neoplasie Prorůstov stové faktory indukují stav náchylnější k apoptose Nedostatek růstových r faktorů/živin indukce apoptosy

48 Onemocnění spojená s poruchami apoptosy Nádory Autoimunitní onemocnění Degenerativní onemocnění Ischemická poškozen kození Toxická poškozen kození (toxiny, záření, léky)

49 Význam pro onkologii 1) Mutace v signáln lních dráhách pro apoptosu jsou vždy v přítomny p 2) Účinnost současných terapeutických modalit (nepřímo - poškozen kozením m DNA) indukuje apoptosu - PREDIKCE 3) Nová léčiva přímá zásahy do apoptotických drah

50 Morfologické změny

51

52 Apoptosa - obecně Signalizace vnější ší,, vnitřní dráhy, jiné Zpracování signálu propojení drah, regulace na mnoha úrovních Efektorové molekuly - společné

53 Signál l k apoptose 1) Death receptory 2) Nedostatek růstových r faktorů 3) Přímé působení (granzym) 4) Signalizace z DNA fyziologická (stárnut rnutí (telomery), vývoj)/patologická (poškození DNA toxiny, zářenz ení,, lékyl ky)

54

55 Dráha death receptorů Fas L pathway

56 Růstové faktory v jejich přítomnosti je inhibována aktivace caspas a tím apoptosa

57 Vnitřní dráha - mitochondrie Aktivace různými r stimuly (fyziologickými i patologickými) aktivace některých n genů, chemoterapeutika, ROS, inhibitory kinas a fosfatas,, teplo, změny osmolarity.poškození DNA Zpracování signálu p53, Bax, Bcl Změny v permeabilitě mitochondriáln lní membrány Uvolnění cytochromu c

58 Centráln lní úloha mitochondrií Bcl2 Proteiny Bcl rodiny na mitochondriáln lní membráně rovnováha mezi těmito proteiny vznik pórůp s následným uvolňov ováním proapotogenníc h faktorů (cytochrom C)

59 Tvorba apoptosomu - vnitřní dráha Uvolnění cytochromu c z mitochondrií vazba na Apaf 1 (cytoplasm. faktor) aktivace caspasy 9

60

61

62 Termináln lní efektorové mechanismy Caspasy - proteolytické enzymy štěpící substráty ty na kyselině asparagové substráty: ty: strukturáln lní proteiny (aktin), jaderné proteiny (PARP, DNA-PK), signáln lní proteiny (kinasy, fosfolipasa A2) efektorové a regulační caspasy

63 Aktivátory tory caspas Aktivace zevní dráhou - death receptory caspasa 8 caspasa 3 Aktivace vnitřní dráhou - mitochondrie apoptosom caspasa 9 caspasa 3

64

65 Ionizující záření ionizace radikály DNA jako základnz kladní cílová struktura single/double strand breaks v DNA jako základnz kladní účinek IR apoptosa/mitotická smrt jako žádoucí výsledek

66 Ionizující záření endogenní či exogenní poškození DNA rozpoznání zpracování signálu Růstový arest efektorové mechanismy Apoptosa Reparace

67 Signalizace od poškozen kození DNA reparační mechanismy faktory NHEJ ATM zejména reakce na ionizující záření ATR zejména reakce na UV záření BRCA1 Nbs1 Chk2 mdm2 Chk1 c-abl cdc25 p53

68 Zpracování signálu na úrovni p53 ATM ATR Fosforylace mdm2 znamená jeho inhibici vazba na mdm2 inhibuje jeho funkci, na p53 brání degradaci SUMO-1 Chk2 Mdm2 p14arf vazba fosfátů na jednotlivé úseky p53 mění jejich vlastnosti P P P P P P P P TA1 TA2 DBD NLS NES TET REG p53 Ac Vazba acetylu modifikuje stabilitu/aktivitu Ac Ac Ac

69 P53 v indukci apoptosy indukce apoptosy vnitřní dráha apoptosy nezávislá na transkripci p53 zevní dráha apoptosy kompetice s dráhou indukce ROS (reactive oxygen růstových faktorů species)

70 Mitochondriáln lní dráha apoptosy represe exprese p 5 3 in d ukce ex prese n aru šují in tegritu m itoch on driální m em brán y zevní drá ha vzájem n é p oměry u rču jí p rop ustn ost m itoch on driáln í m em brán y B cl2, B clx B ax, B ak P U M A, N O X A B A D m ito ch on d rie B id in aktivace B cl2, in d uk ce růstov ým i faktory narušu je in tegritu m itoch on driální m em brán y cytoch r om c S m ac/ D IA B L O A P A F -1 IA P caspasa-9

71 Účinky ionizujícího zářenz ení IR DSB v DNA ceramid ATM Reparační děje c-abl p73 p53 Regulace Bax, Bcl Growth arest + reparace DNA Apoptosa M itochondrie

72 Shrnutí Ionizace Rozpoznání a zpracování poškození Poškození DNA a buněčných membrán Reparace DNA Arest buněčného cyklu Apoptosa Chromosomální aberace Mutace Kompletní opravy Buňka hyne Buňka přežívá

73 Studies of Japanese A-bomb survivors

74 Discovery of X rays (1895) Wilhelm Conrad Roentgen

75 Mechanismy účinku IR na úrovni tkání

76 Shrnutí Ionizace Rozpoznání a zpracování poškození Poškození DNA a buněčných membrán Reparace DNA Arest buněčného cyklu Apoptosa Chromosomální aberace Mutace Kompletní opravy Buňka hyne Buňka přežívá

77 Různé efekty na různr zné tkáně Akutní dermatitida Pozdní fibrosa

78 Záření způsobuje na tkáňov ové úrovni široké spektrum reakcí,, od přechodných mírných m změn n ve tkáni po trvalé, život ohrožuj ující komplikace

79 Základní parametry určuj ující efekty v normáln lní tkáni Dávka Objem Velikost frakce Celková doba ozařování

80 Zdravé tkáně - organizace Hierarchické Kmenové buňky (obnovující se) Prekursorové bb. (amplifikace) Flexibilní Kmenové buňky (obnovující se) Zralé buňky (funkční) Zralé buňky (funkční)

81 Zdravé tkáně reakce na radioterapii Hierarchické -vysoký obrat buněk + krátká doba života -akutní reakce daná odumřením funkčních buněk (jejich nedostatečná náhrada) - selhání orgánu při snížení počtu kmenových buněk (např. střevo při SF 10-2 ) Flexibilní - nízký obrat buněk + dlouhá doba života - reakce daná odumřením funkčních i kmenových buněk (mitosa) - selhání orgánu při snížení celkového počtu buněk (při dělení + důsledku změn na podpůrných tkáních)

82 Zdravé tkáně reakce na radioterapii Hierarchické AKUTNĚ reagující (týdny) REPARUJÍCÍ Málo závislé na dávce na frakci Krvetvorná tkáň Epidermis Mukosa Flexibilní Pozdně reagující (roky) MÁLO REPARUJÍCÍ Značně závislé na dávce na frakci Ledviny, Nervová tkáň Cévy, Pojivo

83 Doba reakce na ozářen ení Nezávislá na sensitivitě Závislá na rychlosti buněčného obratu Akutní tkáně Obr.3.4 Pozdní tkáně

84 Proliferativní odpověď akutních tkání Pokles počtu terminálně diferencovaných a kmenových buněk Akcelerovaná proliferace (zvýšení rychlosti proliferace, kmenové buňky se dělí na 2 kmenové buňky, zvýšení počtu kmenových buněk) Závislost na růstové frakci a rychlosti růstu buněk

85 Flexibilní tkáně late efekty Deplece buněk Nově interakce různých r cytokinů Obr.4,2

86 Efekt ozářen eného objemu Tkáňov ová x Klinická tolerance Funkční podjednotky Sériové x paralelní orgány Plíce, ledviny Mícha, střevo

87 Sériové orgány maximáln lní tolerovaná dávka, malá závislost na objemu (mícha 50 Gy NF, střevo 50 Gy) Paralelní orgány toleranční dávky vždy ve vztahu k objemu

88 Efekt dávky d na frakci Různé tkáně reagují jinak na velikost dávky d na frakci

89 Toleranční dávky při p i RT TD X/Y - TD = tolerance dose X = procento komplikací Y = čas Orgán 1 frakce TD5 Normofrakcionace (2 Gy/fr fr) Mozek 15 Gy 60 Gy Srdce 15 Gy 40 Gy Ledviny 11 Gy 20 Gy Plíce 7 Gy 20 Gy

90 Stanovení citlivosti na velikost frakce Ozařov ování buněč ěčných linií 1) jednorázovou dávkou; d 2) kontinuáln lně při i nízkn zkém m dávkovd vkovém m příkonup Hodnocení frakce přežívajp vajících ch buněk Výpočet parametrů určuj ujících ch citlivost na velikost frakce

91 Křivky buněč ěčného přežitp ití β SF = exp(-αd-βd 2 ) SF α α/β - určuje citlivost na dávku na frakci α+β Dávka

92 LQ model biologicky ekvivalentní dávky Model pro výpočet biologicky rovnocenných (co do účinku) dávek d na frakci a počtu frakcí BED = nd (1+d/α/β) BED biologically equivalent dose n počet frakcí d - dávka na frakci α/β - koeficienty získanz skané z křivek k přežitp ití

93 Parametr α/β pro různr zné tkáně Tkáň α/β Mícha 1,8-3 Plíce 2,8-4,8 Ledvina 1-21 Kůže e Sliznice střeva 10

94 Použit ití LQ modelu Ozářen ení rekta x late efekty Rektum - α/β = 4 BED = nd (1+d/α/β) Normofrakcionace (25x2 Gy=50 Gy): BED = 25.2(1+2/4) = 75 Hypofrakcionace: : (10x5 Gy = 50 Gy): BED = 10x5(1+5/4) = 112,5 112,5 > 75.. Hypofrakcionace bude mít m větší late effekty

95 Log počtu frakcí Hierarchical Flexible Log isoefektivní dávky

96 Toleranční dávky TD (tolerance dose) ) x/y x = čas, za který dojde k efektu y = procento jedinců,, u kterých dojde k efektu Pro paralelní orgány vždy v ještě objem Příklady: Mícha TD 5/5 = 50 Gy Ledvina 3/3 objemu TD 5/5 = 17 Gy 1/3 objemu - TD 5/5 = 45 Gy TD 5/5

97 Shrnutí Hierarchické (akutní) ) x flexibilní (pozdní) tkáně Rychle x pomalu rostoucí tkáně Sériové x paralelní orgány Objemová závislost Závislost na dávce d na frakci Toleranční dávky

98 Klinické manifestace

99 Klinické projevy poškozen kození Pravděpodobnost vyléčení/ poškození Terapeutický poměr Dávka

100 Akutní a pozdní reakce Akutní Pozdní < 90 dnů 3 m 5 let malá závislost na velikosti značná závislost na frakce velikosti frakce Kratší celková doba = celková doba nemá vliv větší poškozen kození Přechodné poškozen kození Trvalé poškozen kození

101 Kůže Epidermis akutně reagující tkáň Reakce po dnech Zarudnutí,, pigmentace, suchá kůže e (1 stupeň) vlhká deskvamace (2. stupeň) ulcerace (3. stupeň) Regenerace do 1 měsíce m od ukončen ení ozařov ování Léčba lokáln lní (promašťov ování, panthenol,, desinfekční a vysušuj ující roztoky, ATB, speciáln lní krytí,, chirurgické zásahy)

102 Podkoží Pomalu reagující tkáň Vznik m Přestavba kapilár, zmnožen ení vaziva Tuhá,, bolestivá, fixovaná oblast s atrofickou kůžk ůží, teleangiektasiemi Špatné hojení Nevratný dějd

103 Sliznice Dutina ústní - akutně reagující tkáň, efekt již po prvním týdnu Klinicky se projevuje bolestmi v ústech, potížemi při polykání Postupně nemožnost příjmu potravy i tekutin Odeznívá přibližně za 1 měsíc Léčba: výplachy a lokální ošetřování dutiny ústní, analgetika (i opiátová), nasogastrická sonda, PEG

104 Plíce Kašel, hemoptýza, pleuritis Fibrosa.sn.snížení ventilačních funkcí,, srdeční selhání 2 fáze f pneumonitická (1-3 3 měsíce) m - fibrotická (4-6 6 měsíců) m Nemusí být omezena na ozařovaný ovaný objem (TGFB) Dávka/objem/ vka/objem/čas: as: jednorázov zově 3/3-7,5 Gy Frakcionovaně: : TD5/5 1/3 plíce = 45 Gy 2/3 plíce = 30 Gy 3/3 plíce = 17,5 Léčba: Kortikoidy, antibiotika, mukolitika Paralelní orgán, vysoká závislost na objemu, vysoká závislost na dávce d na frakci ( vce na frakci (α/β = 1,6 4,5)

105 Plíce fotky

106

107 Srdce Akutní perikarditis /pankarditis Akutní perikarditis během léčby, l masivní perikardiáln lní výpotek Dušnost, horečka, bolesti na hrudi, srdeční selhávání, arytmie život ohrožuj ující stav Pankarditis/fibrosa s odstupem, městnavé srdeční selhání Léčba: akutní fáze punkce výpotku, NSA chronická fáze kauzáln lní léčba neexistuje Toleranční dávky: TD5/5 1/3 60 Gy 2/3 40 Gy 3/3 40 Gy Relativně radioresistentní orgán, riziko fatáln lních efektů, závislost na dávce d na frakci nejasná

108 Ledviny Akutní nefritis 6 měsícům Chronická nefritis více než 18 měsícům Benigní hypertenze/maligní hypertenze/hyperreninemick hyperreninemická hypertenze Paralelní orgán závislost na objemu Tolerační dávky: TD5/5 1/3 50 Gy 2/3 30 Gy 3/3 23 Gy Léčba: dieta, substituce železa, erytropoetinu, antihypertenzní medikace,, dialýza, transplantace

109

110 Ledvina: dávka/objemd Dmean 17 Gy TD5/5

111 Mícha Parestesie, motorická slabost, paresa aža plegie 2-12 měsícům po RT, někdy n později Dávka/ vka/čas/objem: as/objem: 45 Gy NF.0,7% komplikací Paralýza u zvířat jednorázov zová dávka Gy TD 5/5-57 Gy; TD 5/ Gy Závislost na dávce d na frakci (α/β( - 1,5-2) Léčba: steroidy, minimáln lní efekt! Pozdně reagující tkáň,, sériovs riově uspořádan daná, nereparovatelné poškozen kození.

112 Další orgány Střevo TD5/5 = 50 Gy, sériový s orgán!!, fibrosa, perforace striktury Oční čočka TD 5/5 = 6 Gy, katarakta Varlata - TD 5/5 1 Gy, sterilita Sítnice - TD 5/5 50 Gy, slepota Mozek - TD 5/5 60 Gy (1/3) nekrosa Krvetvorba 1. akutně leukopenie, závislost z na objemu, 2. trombopenie,, 3. anemie; objemová závislost,

113 Příklad nádor nosohltanu Kurativní radioterapie +/- chemoterapie Dávka 70 Gy/35 fr Objem nádor + všechny krční uzliny (včetně nadklíčkových

114 Možné nežádouc doucí účinky Akutní: Kožní reakce Slizniční reakce Váhový úbytek 15-25% Bolesti Trismus Pozdní: Fibrosa krku Xerostomie Trismus Katarakta Slepota Poruchy sluchu Hypothyreosa Poškozen kození míchy Nekrosa mozkové hmoty

115 Řešení Dodržen ení tolerančních dávekd Precisní dodání dávky Přesnost v zobrazení nádoru (CT, IMRT, IGRT) Technika RT (IMRT) Přesnost RT (IGRT)

116

117 Nádorová onemocnění Porucha genetické kontroly Nekontrolovatelný růstr Klonogenní buňky Změny během b radioterapie

118 Radiosensitivita x radioresistence Distribuce buněk k v buněč ěčném m cyklu Rychlost růstu r nádorun Vlastní radiosensitivita nádorových buněk Hypoxie Radiokurabilita Vždy v souvislosti s kritickými orgány, objemem

119 Buněč ěčné kompartmenty Terminálně diferencované bb Nádor stroma G0 fáze Cyklující bb Terminálně diferencované bb Buňky v cyklu G0 fáze

120 Klonogenní buňky Klonogenní buňky Buňky, ze kterých vzniká populace nádorových buněk G0 a cyklující bb Jejich vyhubení je cílem terapie Přežití klonogenních buněk = selhání terapie

121 Radiosensitivita a buněk během buněč ěčného cylu Relativní přežívání G 1 S G 2 M G 1 Relativní přežívání buněk ozářených v průběhu buněčného cyklu. Největší citlivost v pozdní G 2 a mitose (M) Nejméně citlivé jsou buňky v G0 fázi

122 Rychlost růstu r nádorn dorů Rychlost průchodu buněč ěčným cyklem Frakce buněk k v růstovr stovém m cyklu Cell-loss loss faktor Kyslík, živiny Genet. profil Lokalita nádoru Td volume doubling time Tpot potential doubling time (pokud cell loss = 0)

123 Obr.2.2

124 Kontrola nádoru n x přežitp ití buněk 1 g nádoru = 10 9 bb; z toho 1% buněk klonogenních Usmrcení 99% nádorových buněk = selhání léčby

125 Radiobiologie nádorn dorů Růst nádorun Fáze plató (hypoxie, nedostatek živin, nízký přítok krve) Exponenciální růst (zvětšení o stejnou frakci za stejnou dobu)

126 Fáze plató Hypoxie objem stlačen ení cév - nedostatek nových cévc - acidosa + hypoxie - nekrosa Buňky se přesouvajp esouvají do G0 kompartmentu

127 Typické lidské nádory Buněč ěčný cyklus 2 dny Růstová frakce 40% (výrazně variabilní) Cell lost 90% Tpot 5 dnů (ale: hlava krk 2d x prostata 40d) Volume doubling time 90 dnů

128 Vlastní radiosensitivita Schopnost reparovat poškozen kození S F α+β β Dávka α Typické lidské nádory - α/β - 10 (velmi variabilní) Výjimky maligní melanom 0,9; karcinom prostaty 1,5, liposarkom 0,6 Nádory se chovají jako akutně reagující tkáně (hierarchické) (až na výjimky (prostata, snad melanom)

129 Vlastní radiosensitivita nádorů je dána d zejména geneticky schopností reparovat subletáln lní poškozen kození DNA V radiosensitivitě se částečně odráží distribuce buněk k v buněč ěčném m cyklu (aktivace reparačních dějů) d

130 Hypoxie Přítomnost kyslíku ku reakce volných radikálů s O2 vznik reaktivních sloučeni kyslíku, ku, které dále poškozuj kozují DNA (pokud O2 není přítomen, tak reakce s H a obnova původního stavu za přítomnosti p kyslíku ku bb vstupují do buněč ěčného cyklu (= méněm buněk k v G0 fázi) f

131 Kyslíkový efekt OER (oxygen enhancement ratio) typicky y 2,5-3,0. 2 Polovina maximáln lní sensitivity při p i tlaku kyslíku ku ~ 3 mm Hg. Nad po 2 ~ 20 mm Hg se efekt nezvyšuje

132 Změny v průběhu radioterapie Postupné zmenšov ování nádoru změny v radiobiologických charakteristikách 4 R radioterapie : redistribuce repopulace reparace reoxygenace

133 Redistribuce Terminálně diferencované bb Buňky v cyklu G0 fáze Nádor G0 fáze Cyklující bb

134 Radiokurabilita vyléčitelnost RT Radiosensitivita vlastní citlivost tkáně Radioresistence vlastní citlivost tkáně Radiokurabilita = sensitivita + lokalizace + technika

135 Pravděpodobnost kontroly nádoru 100% prostata Čípek děložní TCP Krk pokročilý plice pankreas 50 Dávka 80

136 Terapeutické okno/index Radiokurabilní nádor 100% prostata TCP/NTCP Rektum Dávka 50 80

137 Terapeutické okno/index Radioinkurabilní nádor 100% Mozek TCP/NTCP Glioblastom Dávka 50 80

138 Terapeutické okno/index Radiokurabilní nádor - radiosenzibilizace 100% Krk TCP/NTCP Mícha Dávka 50 80

139 Terapeutické okno/index Radiokurabilní nádor - radioprotekce 100% Krk TCP/NTCP Příušní žláza Dávka 50 80

140 Terapeutický index TD (toxic( dose)/ed (effective( dose) TD50/ED50 TD5/ED95

141 Terapeutické okno/index 100% RT+X RT TCP Dávka NTCP Max tolerovaná hladina