PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Avastin 25 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Bevacizumabum 25mg v 1 ml. Jedna injekční lahvička k jednorázovému použití obsahuje 100 mg bevacizumabu ve 4 ml nebo 400 mg v 16 ml. Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA v ovariálních buňkách čínských křečků. Pomocné látky viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Čirá až lehce opalescentní, bezbarvá až světle hnědá tekutina. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Avastin (bevacizumab) je indikován jako terapie první volby v léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo rekta v kombinaci s intravenózně podávaným 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou nebo intravenózně podávaným 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou/irinotekanem. 4.2 Dávkování a způsob podání Avastin musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním antineoplastických léčiv. Doporučuje se, aby se s léčbou bevacizumabem pokračovalo do té doby, než onemocnění progreduje. Doporučená dávka Avastinu je 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 14 dnů ve formě nitrožilní infuze. Snížení dávky Avastinu z důvodů výskytu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Pokud je indikováno, léčba Avastinem musí být buď ukončena nebo dočasně přerušena, tak jak je uvedeno v bodu 4.4. První dávka Avastinu by měla být podávána během 90 minut ve formě nitrožilní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být podávána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny následující infuze mohou být podávány během 30 minut. První dávka Avastinu musí být podána po chemoterapii, všechny následující dávky mohou být podávány před nebo po chemoterapii. Nepodávejte jako bolus v nitrožilní injekci nebo bolusovou injekcí. Infuze Avastinu nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy (viz bod 6.2). Zvláštní skupiny pacientů Děti a mladiství: Bezpečnost a účinnost Avastinu u dětí a mladistvích nebyla zkoumána. Avastin by neměl být používán pro skupinu pediatrických pacientů dokud nebudou k dispozici další údaje (viz bod 5.3). 2

3 Starší osoby: U starších osob není potřeba upravovat dávkování. Pacienti s poruchou ledvin: Bezpečnost a účinnost Avastinu nebyla u pacientů s poruchou ledvin zkoumána. Pacienti s poruchou jater: Bezpečnost a účinnost Avastinu nebyla u pacientů s poruchou jater zkoumána. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku nebo jakoukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku Přecitlivělost na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečků (CHO) nebo na jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky Těhotenství (viz bod 4.6) Avastin je kontraindikován u pacientů s neléčenými metastázami v CNS (viz bod 4.4 a 4.8) 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Gastrointestinální perforace (viz bod 4.8) U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku a intraabdominálním zánětlivým procesem může být během léčby Avastatinem a chemoterapií zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální perforace. Z tohoto důvodu musí být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená péče. Léčba by měla být trvale ukončena u pacientů, u nichž došlo ke gastrointestinální perforaci. Komplikace při hojení ran (viz bod 4.8) Avastin může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. S léčbou by se nemělo začít dříve než po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba by měla být přerušena v případě podstoupení elektivní operace. Hypertenze (viz bod 4.8) U pacientů léčených Avastatinem byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje z klinických studií naznačují, že pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku Avastinu u pacientů s neléčenou hypertenzí na začátku léčby Avastinem. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná rizika před tím, než bude léčba Avastinem zahájena. Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat krevní tlak. U pacientů se závažnou hypertenzí vyžadující léčbu se doporučuje dočasné přerušení léčby Avastinem, dokud nedojde k adekvátní úpravě tlaku. Jestliže nelze hypertenzi ovlivnit medikamentózně, léčbu Avastatinem je třeba trvale ukončit. Léčbu je nutno trvale ukončit, jestliže se u pacientů objeví hypertenzivní krize. Proteinurie (viz bod 4.8) Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby Avastinem zvýšené riziko vzniku proteinurie. Bylo prokázáno, že vznik proteinurie I. stupně [podle klasifikace US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) verze 2.0] může záviset na dávce Avastinu. Před zahájením a během léčby Avastinem se u pacientů trpících proteinurií doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. U těch pacientů, u kterých se vyskytne proteinurie 4. stupně (nefrotický syndrom), je nutno léčbu ukončit. Arteriální tromboembolismus (viz bod 4.8) V pěti randomizovaných klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence příhod arteriálního tromboembolismu, včetně cerebrovaskulárních příhod (CVAs), přechodných ischemických záchvatů 3

4 (TIAs) a infarktů myokardu (MIs) u pacientů, kterým byl podáván Avastin v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byly léčeni pouze chemoterapií. Výskyt příhod arteriálního tromboembolismu v anamnéze nebo věk nad 65 let souvisel se zvýšeným rizikem vzniku arteriálních tromboembolických příhod během léčby Avastinem. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby Avastin zvýšenou pozornost. U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické příhody, je nutné léčbu Avastinem ukončit. Hemoragie (viz body 4.4 a 4.8) Riziko výskytu hemoragie do CNS u pacientů s metastázami v CNS nelze zcela zhodnotit, protože tito pacienti byli z klinických studií vyloučeni. Proto Avastin nesmí být těmto pacientům podáván (viz bod 4.3 a 4.8.). U pacientů trpících metastazující rakovinou tlustého střeva nebo konečníku se může vyskytnout zvýšené riziko vzniku hemoragie související s rakovinovým nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby Avastinem vyskytne krvácení 3. nebo 4. stupně, je nutno léčbu tímto přípravkem ukončit. Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti Avastinu u pacientů, u kterých byla diagnostikována kongenitální hemoragická diatéze, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolismu před zahájením léčby Avastinem, neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby Avastinem objevila venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko vážného krvácení při současném podávání plné dávky warfarinu a Avastinu. Městnavé srdeční selhání (CHF)/Kardiomyopatie (viz bod 4.8) Předchozí antracyklinová expozice a/nebo předchozí ozáření stěny hrudníku mohou být rizikovými faktory pro vznik městnavého srdečního selhání. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná rizika před tím, než bude léčba Avastinem zahájena. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné formální studie sledující interakce s jinými antineoplastickými přípravky. Avšak informace, které jsou k dispozici naznačují, že bevacizumab neovlivňuje v klinicky závažném rozsahu farmakokinetiku 5-fluorouracilu (5-FU), karboplatiny, paklitaxelu a doxorubicinu. V jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů, kterým byla podávána pouze kombinace irinotekan/5-fu/kyselina folinová (IFL) samotná, v porovnání s pacienty užívajícími současně bevacizumab. Koncentrace SN38, aktivního metabolitu irinotekanu, byly analyzovány v podskupině pacientů (přibližně u 30 z léčené skupiny). Koncentrace SN38 byly v průměru vyšší o 33 % u pacientů, kterým byla podávána kombinace IFL spolu s bevacizumabem v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni pouze samotnou kombinací IFL. Z důvodů různorodosti pacientů a omezenému odběru vzorků není jisté, zda bylo zvýšení hladin SN38 způsobeno bevacizumabem či ne. U pacientů léčených kombinací IFL + bevacizumab bylo zaznamenáno mírné zvýšení výskytu průjmu a leukopenie (známé vedlejší účinky irinotekanu) a také bylo u této skupiny pacientů zaznamenáno častější snižování dávky irinotekanu. Pacientům, u kterých se během současného podávání bevacizumabu a irinotekanu objevil těžký průjem, leukopenie nebo neutropenie je nutno upravit dávky irinotekanu, tak jak je uvedeno v souhrnu údajů o přípravku léčiva obsahujícího irinotekan. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství 4

5 Nejsou k dispozici údaje týkající se podávání Avastinu těhotným ženám. Ve studiích u zvířat byla zjištěna reprodukční toxicita, včetně malformací (viz bod 5.3). Je známo, že imunoglobuliny G prostupují placentou, a předpokládá se, že Avastin inhibuje angiogenezi u plodu. Avastin se nesmí během těhotenství podávat. Ženy ve fertilním věku musí během léčby užívat vhodnou antikoncepci a následně pokračovat v užívání alespoň po dobu 6 měsíců od podání poslední dávky Avastinu. Kojení Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny G vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence (viz bod 5.3), je nutné, aby ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání poslední dávky Avastinu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Nicméně není prokázáno, že léčba Avastinem zvyšuje riziko výskytu nežádoucích příhod, které mohou vést ke zhoršení schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebo mohou vést ke zhoršení mentálních schopností. 4.8 Nežádoucí účinky Celkový profil bezpečnosti Avastinu je stanoven na základě vyhodnocení léčby pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta, lokálně progredujícím nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, metastazujícím karcinomem prsu a karcinomem prostaty rezistením na hormonální terapii, kterým byl podán v klinických studiích Avastin buď jako jediné léčivo nebo v kombinaci s chemoterapií Nejzávažnější nežádoucí účinky byly: Gastrointestinální perforace (viz bod 4.4) Hemoragie ( viz bod 4.4) Arteriální thromboembolismus (viz bod 4.4) Nejčastější nežádoucí účinky pozorované ve všech klinických studiích u pacientů léčených Avastinem s nebo bez chemoterapie byly astenie, diarea, nausea a jinak nespecifikované bolesti (NOS). Analýza údajů klinické bezpečnosti naznačuje, že výskyt hypertenze a proteineurie při léčbě Avastinem je pravděpodobně závislý na dávce. V randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii III. fáze u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g), bylo 396 pacientů léčeno kombinací IFL+ placebo (Skupina 1), 392 pacientů bylo léčeno kombinací IFL + Avastin (Skupina 2), a 109 pacientů bylo léčeno kombinací 5-fluorouracil/kyselina folinová (5-FU/FA) + Avastin (Skupina 3). V randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii II. fáze (studie AVF2192g), byla bezpečnost Avastinu zkoumána u 204 pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta, kteří nebyli vhodnými kandidáty na terapii první volby irinotekanem. Z těchto pacientů bylo 104 léčeno kombinací 5-FU/FA + placebo (Skupina 1) a 100 pacientů bylo léčeno kombinací 5-FU/FA + Avastin (Skupina 2). Celkový přehled bezpečnosti vycházející z těchto dvou studií je uveden níže v Tabulce 1 : Tabulka 1: Celkový profil bezpečnosti studií AVF2107g a AVF2192g 5

6 IFL + placebo N=396 AVF2107g IFL + Avastin N=392 5-FU/FA + placebo N=104 AVF2192g 5-FU/FA + Avastin N=100 Úmrtí během 60 dnů od randomizace 4,9 % 3,0 % 13,5 % 5,0 % Medián trvání hodnocení bezpečnosti (týdny) Závažné nežádoucí účinky s 2,8 % 2,6 % 6,7 % 4,0 % fatálním koncem Nežádoucí účinky vedoucí k 7,1 % 8,4 % 11,5 % 10,0 % ukončení léčby Údaje nejsou upraveny s ohledem na různé doby trvání léčby Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně (bez ohledu na jejich kauzální vztah k léčbě), zaznamenané ve studiích II. a III. fáze u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta (AVF2107g, AVF2192g) léčených Avastinem s četností 10% a >1%-< 10% ve srovnání s kontrolní skupinou jsou uvedeny v Tabulce 2: Tabulka 2: Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně (bez ohledu na jejich kauzální vztah k léčbě, které se vyskytly u pacientů léčených Avastinem s četností o 2% vyšší ve srovnání s kontrolní skupinou) zaznamenané u 10 % a 1 % - < 10 % pacientů léčených Avastinem; studie AVF2107g a AVF2192g Četnost nežádoucích účinků Klasifikace podle orgánových systémů 10 % Srdeční poruchy 1 % a <10 % Srdeční poruchy Poruchy krve a lymfatického systému Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Gastrointestinální poruchy Infekce a parazitární onemocnění Poruchy nervového systému AVF2107g IFL + Avastin Hypertenze Leukopenie Bolest Diarea Bolest břicha AVF2192g 5-FU/FA + Avastin Hypertenze Astenie Bolest Sepse Absces Cerebrální ischaemie Synkopa Cévní poruchy Hluboká venózní trombóza Tromboembolismus (Arteriální)* Tromboembolismus (Arteriální)* * Úhrnný počet tromboembolických příhod včetně cerebrovaskulární příhody, infarktu myokardu, přechodné ischemické příhody a jiných arteriálních tromboembolických příhod.. Údaje nejsou upraveny s ohledem na různé doby trvání léčby Nežádoucí účinky všech stupňů (bez ohledu na jejich kauzální vztah k léčbě), které se vyskytly s četností 10% a 1% - < 10% ve srovnání s kontrolní skupinou, ve studiích II. a III. fáze u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta (AVF2107g, AVF2192g) léčených Avastinem, jsou uvedeny v Tabulce 3: 6

7 Tabulka 3: Nežádoucí účinky všech stupňů (bez ohledu na jejich kauzální vztah k léčbě, které se vyskytly s četností 10% ve skupině léčené Avastinem ve srovnání s kontrolní skupinou) zaznamenané u 10% a 1% - < 10% acientů léčených Avastinem; studie AVF2107g, AVF2192g Četnost nežádoucích účinků Klasifikace podle orgánových systémů AVF2107g IFL + Avastin AVF2192g 5-FU/FA + Avastin 10 % Srdeční poruchy Hypertenze Hypertenze Gastrointestinální poruchy Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Poruchy metabolismu a výživy Rektální hemoragie Stomatitida Zácpa Bolest Anorexie Stomatitida Astenie Bolest Pyrexie 1% and <10% Oční poruchy Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy kůže a podkoží Oční poruchy Dysgeuzie Epistaxe Dyspnoe Rhinitida Dermatitis exfoliative Změny pigmentu kůže Suchost kůže Údaje nejsou upraveny s ohledem na různé doby trvání léčby Následující nežádoucí účinky které byly zaznamenány u pacientů léčených Avastinem a mohou být potenciálně ve vztahu k léčbě Avastinem: Perforace gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4): Avastin je spojován se závažnými případy perforace gastrointestinálního traktu u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta. Perforace gastrointestinálního traktu byla pozorována u 1,4 % - 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta léčených Avastinem v klinických studiích. Z tohoto počtu bylo 0,4 % - 1 % s fatálním koncem. Projevy těchto perforací se lišily typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním rtg snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci tlustého střeva s abdominálním abscesem a fatálním koncem. Společným znakem těchto případů byl břišní zánět, způsobený buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií. Hojení ran (viz bod 4.4): Vzhledem k tomu, že Avastin může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta, kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů vyloučeni z účasti ve studiích. U pacientů v klinických studiích s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta, kteří v souvislosti s nádorovým onemocněním prodělali chirurgický zákrok v období mezi 28 až 60 dnem před započetím léčby, nebylo v průběhu léčby zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací s hojením ran ve srovnání s kontrolními 7

8 skupinami. Nežádoucí účinky odpovídající pooperačnímu krvácení nebo komplikacím s hojením ran byly zaznamenány u 10 % - 20 % pacientů léčených Avastinem, kteří v průběhu léčby podstoupili chirurgický zákrok. Hypertenze (viz bod 4.4): U pacientů léčených Avastinem byl zaznamenán zvýšený výskyt hypertenze. Ve většině případů byla hypertenze léčena perorálními antihypertenzivy jako jsou ACE inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení léčby (0,7 % všech pacientů léčených Avastinem) nebo hospitalizaci, v jednom případě měla za následek hypertenzivní encefalopatii (0,1 %). Riziko hypertenze spojené s léčbou Avastinem nebylo v závislosti se stavem pacientů v okamžiku zahájení léčby, doprovodným onemocněním nebo doprovodnou léčbou. Hypertenze jakéhokoli stupně se vyskytla v klinických studiích s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta u 22,4 % - 32,0 % pacientů léčených Avastinem. Hypertenze 3.stupně (vyžadující perorální antihypertenzní medikaci) byla zaznamenána u 11,0 % - 16,0 % pacientů léčených Avastinem. Nebyla zaznamenána žádná hypertenzní krize (4. stupeň). U pacientů ve 24. týdnu léčby, byla průměrná hodnota změny krevního tlaku (TK) ve srovnání s hodnotou na začátku léčby v případě diastolického TK v rozmezí od +4.1 do +5.4 mmhg a systolického TK od do Proteinurie (viz bod 4.4): Proteinurie, hlášená jako nežádoucí účinek, byla pozorována u 23,3 % všech pacientů léčených Avastinem. Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie 1. stupně. Proteinurie pozorovaná v klinických studiích nebyla spojena s renální dysfunkcí a vzácně si vyžádala trvalé přerušení léčby. Proteinurie jako nežádoucí účinek byla hlášena u 21,7 % - 38,0 % pacientů léčených Avastinem v klinických studiích s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta. Nebyla hlášena žádná proteinurie 4. stupně. Krvácení (viz bod 4.4): Celkově byla pozorována 4,0 % případů krvácení 3. a 4. stupně dle klasifikace NCI-CTC u všech pacientů léčených Avastinem. V klinických studiích s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl v incidenci krvácení 3. a 4. stupně mezi, pacienty léčenými Avastinem (3,1 % - 5,1 %) v porovnání s krvácením zaznamenaným v kontrolních skupinách (2,5 % - 2,9 %). Krvácení, které bylo pozorováno v klinických studiích bylo většinou krvácením v důsledku onkologického onemocnění (viz níže), v menší míře se jednalo o krvácení ze sliznice. Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo pozorováno ve studiích I. a II. fáze. U pacientů s malobuněčným karcinomem plic léčených Avastinem bylo závažné krvácení pozorováno u 9 % (6 % fatálních případů) léčených pacientů. Tyto příhody se vyskytly náhle a projevily se závažným nebo masivním vykašláváním krve u pacientů s histologií dlaždicových buněk a/nebo u pacientů s tumory lokalizovanými v centrální části hrudi v blízkosti velkých cév. V některých případech tomuto krvácení předcházela kavitace a/nebo nekróza tumoru. Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v jných lokalizacích nádorů, včetně krvácení v centrálním nervovém systému (CNS) u pacientů s hepatomem se skrytými metastázami v CNS (viz bod 4.3), a nepřetržitým pomalým prosakováním krve z nekrotizujícího sarkomu v oblasti stehna. V klinických studiích s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta bylo krvácení spojené s onkologickým onemocněním pozorováno u 1 % - 3 % pacientů léčených Avastinem. Přidání Avastinu nemělo za následek výrazné zvýšení incidence nebo závažnosti hemoragických nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně. 8

9 Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno u 20 % - 40 % Avastinem léčených pacientů. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle klasifikace NCI-CTC, která trvala méně než 5 minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny v léčebném režimu. V klinických studiích s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta byla epistaxe zaznamenána u 22,0 % - 34,3 % Avastinem léčených pacientů. Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehkého krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení v ústní dutině a vaginální krvácení. Tromboembolismus (viz bod 4.4): Celková incidence tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta byla podobná u pacientů léčených Avastinem (18,0 % - 19,4 %) v porovnání s kontrolními skupinami (16,2 % - 18,3 %). Arteriální tromboembolismus: V klinických studiích s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta byla incidence arteriálního tromboembolismu, včetně cerebrovaskulárních příhod (CVAs), infarktů myokardu (MIs), přechodných ischemických záchvatů (TIAs), a jiných příhod arteriálního tromboembolismu vyšší u pacientů léčených Avastinem (3,3 % - 10,0 %) v porovnání s kontrolními skupinami (1,3 % - 4,8 %). V pěti randomizovaných klinických studiích včetně studií s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta (N=1745), došlo k výskytu arteriálního tromboembolismu včetně CVAs, MIs, TIAs u 4,5 % (45/1004) pacientů léčených Avastinem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s 2,0 % pacientů (15/741) léčených chemoterapií samotnou. U pacientů léčených Avastinem v kombinaci s chemoterapií měl arteriální tromboembolismus fatální vyústění v 0,8 % (8/1004). U pacientů léčených chemoterapií samotnou měl arteriální tromboembolismus fatální vyústění v 0,4 % (3/741). CVAa (včetně TIAs) se vyskytly u 2,2 % pacientů léčených Avastinem v kombinaci s chemoterapií a u 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. MI se vyskytl u 1,9 % pacientů léčených Avastinem v kombinaci s chemoterapií, ve srovnání s 1,1 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Venózní tromobembolismus: V klinických studiích s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta došlo k výskytu venózního tromboembolismu, včetně hluboké venózní trombózy, pulmonárního embolismu a tromboflebitidy u 9,0 % - 16,6 % pacientů léčených Avastinem, ve srovnání s 13,5 % - 15,2 % pacientů v kontrolních skupinách. Nebylo možné určit, zda k těmto nežádoucím účinkům došlo z důvodu onkologického onemocnění pacientů, cytotoxické chemoterapie, podání Avastinu nebo jiných rizikových faktorů. Městnavé srdeční selhání (CHF)/Kardiomyopatie V kontrolovaných klinických studiích III. fáze s metastazujícím karcinomem prsu byl výskyt CHF/kardiomyopatie zaznamenán u 3 % pacientek léčených Avastinem, ve srovnání s 1 % pacientek v kontrolní skupině Tyto příhody se lišily závažností od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory k symptomatickému městnavému srdečnímu selhání, které si vyžádalo hospitalizaci a léčbu. Všechny Avastinem léčené pacientky byly předtím léčeny antracykliny (kumulativní dávka doxorubicinu v rozmezí mg/m 2. Mnoho z těchto pacientek předtím také podstoupilo radioterapii cílenou na levou stěnu hrudní. U většiny z těchto pacientek došlo ke zlepšení symptomů a/nebo zlepšení funkce levé komory po odpovídající léčbě. Nebyly k dispozici žádné informace o pacientkách s již přítomným CHF (NYHA II-IV) v okamžiku zahájení léčby, protože tyto pacientky byly ze studií vyřazeny. U pacientů s metastazjícím karcinomem tlustého střeva a rekta léčených Avastinem nebyla zvýšena incidence CHF. Starší pacienti Údaje z 5 randomizovaných klinických studií prokázaly, že věk pacienta > 65 let byl spojen se zvýšeným rizikem rozvoje arteriálního tromboembolismu včetně cerebrovaskulárních příhod (CVAs), přechodných ischemických záchvatů (TIAs) a infarktů myokardu (MIs) u pacientů, léčených Avastinem. (viz bod 4.4 a 4.8 odstavec Tromboembolismus). Nebyla pozorována zvýšená incidence nežádoucích účinků ve vztahu k podání Avastinu včetně gastrointestinální perforace, komlikací při 9

10 hojení ran, hypertenze, proteinurie, hemoragie a městnavého srdečního selhání/ kardiomyopatie u starších pacientů (> 65 let) s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta, kterým byl podáván Avastin, ve srovnání s pacienty ve věku 65 let léčenými Avastinem. V klinické studii III. fáze (AVF2107g) s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta bylo 114 z 392 pacientů léčených Avastinem starších 65 let. Pouze leukopenie 3. a 4.stupně se vyskytla u starších pacientů (> 65 let) v incidence o 5 % vyšší ve srovnání s pacienty ve věku 65 let. V klinické studií II. fáze s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta (AVF2192g) byla většina pacientů léčených Avastinem starší 65 let (83 %). Celkový profil bezpečnosti Avastinu v této studii byl srovnatelný s celkovým profilem bezpečnosti zaznamenaný ve studii AVF2107g. Laboratorní odchylky: Pokles početu neutrofilů, pokles početu buněk bílé krevní řady a přítomnost bílkoviny v moči mohou být spojovány s Avastinem. Nejčastější laboratorní odchylkou 3. a 4. stupně u pacientů léčených Avastinem ve všech klinických studiích byl pokles počtu neutrofilů a pokles počtu bílých krvinek. Laboratorní odchylky 3. a 4. stupně, které se vyskytly u 5 % pacientů léčených Avastinem s nebo bez chemoterapie v kterékoliv studii zahrnovaly pokles početu neutrofilů a pokles početu buněk bílé krevní řady, výskyt bílkoviny v moči, snížení draslíku v krvi, snížení fosforu v krvi, zvýšení krevní glukózy a zvýšení krevní alkalické fosfatázy. Zvýšená incidence poklesu počtu neutrofilů a poklesu počtu bílých krvinek pozorovaná ve skupině IFL + Avastin pravděpodobně korelovala se zvýšením koncentrace SN38, aktivního metabolitu irinotekanu (viz bod 4.5). 4.9 Předávkování Po podání nejvyšší testované dávky (20 mg/kg tělesné hmotnosti, podávané nitrožilně), se u několika pacientů objevila silná migréna. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antineoplastický přípravek, monoklonální protilátka, ATC kód: L01XC07 Mechanismus účinku Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a tím inhibituje vázání VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VERFR-2) na povrchu endoteliálních buněk. Neutralizace biologické aktivity VEGF snižuje vaskularizaci nádorů, a tím inhibuje růst nádoru. Farmakodynamické účinky Podávání bevacizumabu nebo jeho mateřské myší protilátky při xenotransplantačních modelech rakoviny u nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita. Klinické působení Bezpečnost a účinnost doporučené dávky (5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za dva týdny) při léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání fluoropyrimidinu. Avastin byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy: 10

11 AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus 5-fluorouracil/kyselina folinová (IFL) po dobu 4 týdnů během každého 6-týdenního cyklu (režim Saltz ). AVF0780g: V kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu (5-FU/LV) po dobu 6 týdnů během každého 8-týdenního cyklu (režim Roswell Park). AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého 8- týdenního cyklu (režim Roswell Park) u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty pro léčbu první linie irinotekanem. Všechny tři studie hodnotily Avastin v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za dva týdny a zúčastnili se jich pacienti, s dosud neléčeným metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku. Avastin v kombinaci s IFL chemoterapií v léčbě první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku (AVF2107g): Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii III. fáze s účinnou léčbou jako kontrolou hodnotící působení Avastinu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo (skupina 1), nebo kombinace IFL + Avastin (5 mg/kg jednou za 2 týdny, skupina 2) (viz tabulka 4). Třetí skupina 110 pacientů užívala kombinaci bolus 5-FU/FA + Avastin (skupina 3). Tak, jak bylo stanoveno na začátku, do skupiny 3 se již nezařazovali noví pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby Avastinem s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43% hodnota 1 a u 0,4% hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 % podstoupilo chemoterapii. Tabulka 4 Léčebné režimy studie AVF2107g Léčba Počáteční dávka Režim dávkování Skupina 1 Irinotekan 125 mg/m 2 i.v. Podávána jednou týdně po dobu 4 týdnů 5-Fluorouracil 500 mg/m 2 i.v. během 6-týdenního období. Kyselina folinová 20 mg/m 2 i.v. Placebo i.v. Jednou za 2 týdny. Skupina 2 Irinotekan 125 mg/m 2 i.v. Podávána jednou týdně po dobu 4 týdnů 5-Fluorouracil 500 mg/m 2 i.v. během 6-týdenního období. Kyselina folinová 20 mg/m 2 i.v. Avastin 5 mg/kg i.v. Jednou za 2 týdny. Skupina 3 5-Fluorouracil 500 mg/m 2 i.v. Podávána jednou týdně po dobu 6 týdnů Kyselina folinová 500 mg/m 2 i.v. během 8-týdenního období. Avastin 5 mg/kg i.v. Jednou za 2 týdny. 5-Fluorouracil: i.v. bolusová injekce ihned po kyselině folinové Kyselina folinová: i.v. bolusová injekce (po dobu 1 2 minut) ihned po každé dávce irinotekanu Primární proměnnou účinnosti ve studii byla délka přežívání pacientů. Přidání Avastinu k IFL způsobilo statisticky významné prodloužení celkové doby přežívání (viz tabulka 5). Klinický přínos, měřeno celkovým přežíváním, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Výsledky týkající se účinnosti Avastinu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v tabulce 5. 11

12 Tabulka 5 Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci studie AVF2107g Skupina 1 IFL + Placebo AVF2107g Skupina 2 IFL + Avastin a Počet pacientů Celková doba přežívání Medián (měsíců) 15,6 20,3 95% Interval spolehlivosti 14,29 16,99 18,46 24,18 Míra rizik b 0,660 Hodnota p 0,00004 Přežívání do progrese onemocnění Medián (měsíců) 6,2 10,6 Míra rizik 0,54 Hodnota p < 0,0001 Celková četnost odpovědí na léčbu Četnost (%) 34,8 44,8 95% Interval spolehlivosti 30,2 39,6 39,9 49,8 Hodnota p 0,0036 Trvání odpovědí na léčbu Medián (měsíců) 7,1 10, percentil (měsíců) 4,7 11,8 6,7 15,0 a 5 mg/kg každé 2 týdny b Vztahující se ke zkoumané skupině U 110 pacientů, kteří byli na základě náhodného rozdělení ve skupině 3 (5-FU/FA + Avastin), byla průměrná celková doba přežívání 18,3 měsíce, průměrná doba přežívání do progrese onemocnění 8,8 měsíců, celková četnost odpovědí na léčbu 39 % a průměrná délka trvání odpovědí 8,5 měsíců. Avastin v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jako léčba první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty pro léčbu první linie irinotekanem (AVF2192g): Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, s účinnou léčbou jako kontrolou, klinickou studii II. fáze hodnotící účinnost a bezpečnost léčby Avastinem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k léčbě první linie irinotekanem. Pacienti byli buď více vnímaví k toxicitě irinotekanu ( 65 let, předchozí radioterapie pánevní nebo břišní oblasti) nebo pro které by léčba irinotekanem byla pravděpodobně méně přínosná (hodnocení celkového stavu (PS) 1, výchozí hodnoty albuminu < 3,5 g/dl), aby mohli být zahrnuti do léčby. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny užívající kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl 71 let; u 28,2 % pacientů bylo hodnocení celkového stavu podle ECOG škály 0, u 65,1 % hodnota 1 a u 6,7 % hodnota 2. Primárními cílovými parametry studie byly četnost objektivních odpovědí a doba přežívání do progrese onemocnění. Přidání 5 mg/kg Avastinu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, výrazně delší období přežívání do progrese onemocnění a prodloužení doby přežívání všeobecně v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA (viz tabulka 6). Tyto výsledky týkající se účinnosti odpovídaly výsledkům zjištěným ve studiích AVF2107g a AVF0780g. Avastin v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jako léčba první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku (AVF0780g): Jednalo se o randomizovanou, s účinnou léčbou jako 12

13 kontrolou, otevřenou klinickou studii II. fáze zkoumající působení Avastinu v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazující rakoviny tlustého střeva nebo konečníku. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg jednou za 2 týdny). Třetí skupina 33 pacientů užívala 5-FU/FA ve formě bolusu + Avastin (10 mg/kg jednou za 2 týdny). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a doba přežívání do progrese onemocnění. Přidání 5 mg/kg Avastinu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší období přežívání do progrese onemocnění a trend k prodloužení období přežívání v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA (viz tabulka 6). Tyto výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným ze studie AVF2107g. Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci studií AVF0780g a AVF2192g zkoumající působení Avastinu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 6. Tabulka 6: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci studií AVF0780g a AVF2192g AVF0780g AVF2192g 5-FU/FA 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + Avastin a Avastin b placebo 5-FU/FA + Avastin Počet pacientů Celková doba přežíváníití Medián (měsíců) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95% Interval spolehlivosti 10,35 16,95 13,63 19,32 Míra rizik c - 0,52 1,01 0,79 Hodnota p 0,073 0,978 0,16 Přežívání do progrese onemocnění Medián (měsíců) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Míra rizik 0,44 0,69 0,5 Hodnota p - 0,0049 0,217 0,0002 Celková četnost odpovědí na léčbu Četnost (procent) 16,7 40,0 24,2 15, % Interval spolehlivosti 7,0 33,5 24,4 57,8 11,7 42,6 9,2 23,9 18,1 35,6 Hodnota p 0,029 0,43 0,055 Trvání odpovědí na léčbu Medián (měsíců) nezaznamenáno 9,3 5,0 6,8 9, percentil (měsíců) a 5 mg/kg jednou za 2 týdny b 10 mg/kg jednou za 2 týdny c Vztahující se ke kontrolní skupině NR = Nebylo dosaženo 5.2 Farmakokinetické vlastnosti 5,5 nezaznamenáno 6,1 nezaznamenán o 3, ,59 9,17 5,88 13,01 Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z osmi klinických studií, ve kterých byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván ve formě i.v. infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané infuze během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do 10 mg/kg. Absorpce Neuplatňuje se. 13

14 Distribuce Na základě analýzy populační farmakokinetiky u 491 pacientů, kterým byl Avastin podáván jednou týdně, jednou za 2 týdny nebo jednou za 3 týdny, v dávkách od 1 do 20 mg/kg, byl objem centrálního kompartmentu (V c ) 2,92 l. Výsledky také ukázaly, po úpravě dle tělesné hmotnosti, že objem V c byl vyšší u mužů (+ 22 %) než u žen. Metabolismus Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém i.v. podání 125 I-bevacizumabu ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené molekuly IgG, která neváže VEGF. Vylučování Clearance bevacizumabu byla 0,231 l/den. Objem centrálního kompartmentu (V c) a clearance odpovídají úvodnímu poločasu 1,4 dne a terminálnímu poločasu asi 20 dnů. Tento poločas odpovídá terminálnímu eliminačnímu poločasu endogenního IgG u lidí, což je 18 až 23 dnů. U pacientů s nízkou hladinou albuminu ( 29g/l) a vysokou hladinou alkalické fosfatázy ( 484U/l) (obě známky vážnosti onemocnění) byla clearance bevacizumabu asi o 20 % vyšší, než u pacientů se středními laboratorními hodnotami. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Byla provedena analýza populační farmakokinetiky ke zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky neukázaly žádné podstatné rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů. Děti a mladiství: Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly farmakokinetiku bevacizumabu u pediatrických pacientů. Pacienti s poruchou ledvin: Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly farmakokinetiku bevacizumabu u pacientů s poruchou ledvin. Pacienti s poruchou jater: Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly farmakokinetiku bevacizumabu u pacientů s poruchou jater. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích u opic cynomolgus trvajících až 26 týdnů byla pozorována dysplázie epifýz dlouhých kostí u mladých zvířat s otevřenými růstovými štěrbinami, a to i při průměrných sérových koncentracích bevacizumabu nižších, než jsou očekávané terapeutické koncentrace u lidí.. U králíků bylo zjištěno, že bevacizumab inhibuje hojení ran v dávkách nižších než je navrhovaná klinická dávka. Ukázalo se, že účinky na hojení ran, byly zcela reverzibilní. Nebyly provedeny studie, které by zkoumaly mutagenní a kancerogenní vlastnosti bevacizumabu. Nebyly provedeny žádné specifické pokusy na zvířatech ke zhodnocení účinků bevacizumabu na plodnost. Může být však očekáván nepříznivý účinek na plodnost u žen, protože studie u zvířat zkoumající toxicitu po opakovaném podávání ukázaly inhibici dozrávání ovariálních folikulů a pokles/absenci corpora lutea a s tím spojený pokles hmotnosti ovárií a děloh, a také úbytek menstruačních cyklů. U králíků se prokázalo se, že bevacizumab je embryotoxický a teratogenní. Bylo zaznamenáno snížení tělesné hmotnosti gravidní matky a plodu, zvýšil se počet fetálních resorpcí a zvýšilo se riziko výskytu specifických makroskopických a kosterních fetálních malformací. V případě všech testovaných dávek byly zaznamenány nepříznivé účinky na plod, z čehož nejnižší dávka odpovídala průměrným koncentracím v plazmě, které byly přibližně 3krát vyšší, než u pacientů, kterým byla podávána dávka 5 mg/kg jednou za 2 týdny. 14

15 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát trehalózy Fosforečnan sodný Polysorbát 20 Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Degradační profil Avastinu v závislosti na koncentraci byl zaznamenán v případě ředění 5% roztokem glukózy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. Chemická a fyzikální stabilita přípravku rozředěného v 0,9% roztoku chloridu sodného, byla prokázána po dobu 48 hodin při 2 C-30 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 C-8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C-8 C) Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička pro jednorázové použití (sklo typu I), s pryžovou zátkou, obsahující 100 mg bevacizumabu ve 4 ml koncentrátu pro přípravu infuze. Injekční lahvička pro jednorázové použití (sklo typu I), s pryžovou zátkou, obsahující 400 mg bevacizumabu ve 16 ml koncentrátu pro přípravu infuze. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku o objemu 4 ml. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku o objemu 16 ml. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Avastin neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační přísady; proto je třeba věnovat pozornost sterilitě připraveného roztoku. Avastin by měl být připravován zdravotnickým personálem za aseptických podmínek. Odeberte potřebné množství bevacizumabu pro dávku 5mg/kg tělesné hmotnosti a rozřeďte v roztoku chloridu sodného pro injekce 9 mg/ml (0,9%) až do celkového objemu 100 ml. Zlikvidujte jakýkoli zbytek dávky přípravku v injekční lahvičce neboť přípravek neobsahuje žádné konzervační látky. Lék k parenterálnímu použití by měl být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu pevných částic a změny barvy. Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi Avastinem a vaky z polyvinylchloridu nebo polyolefinu nebo infuzními sety. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 15

16 Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 16

17 PŘÍLOHA II A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE 17

18 A VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA USA Genentech, Inc New Horizons Way Vacaville, CA USA Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Hoffmann-La Roche AG Emil-Barrell-Str. 1, D Grenzach-Wyhlen Německo B PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis (Viz Příloha: Souhrn údajů o přípravku, 4.2). DALŠÍ PODMÍNKY Držitel rozhodnutí o registraci je povinen informovat Evropskou komisi o plánu uvádění léčivého přípravku registrovaného tímto rozhodnutím na trh. 18

19 PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 19

20 A. OZNAČENÍ NA OBALU 20

21 ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE Krabička 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Avastin 25 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Bevacizumabum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát, voda na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. 100 mg 1 injekční lahvičku o objemu 4 ml. 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ K intravenóznímu podání po naředění. Před použitím čtěte příbalovou informaci 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ Tento přípravek neobsahuje žádné konzervační látky. 8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte při 2 C 8 C (v chladničce). Chraňte před mrazem. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 21

22 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/0/00/000/ ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15. NÁVOD K POUŽITÍ 22

23 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Injekční lahvička 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ Avastin 25 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2. ZPŮSOB PODÁNÍ K intravenóznímu podání po naředění. 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK Bevacizumabum 100 mg, 4 ml 23

24 ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE Krabička 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Avastin 25 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Bevacizumabum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK Jedna injekční lahvička obsahuje 400 mg bevacizumabu. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát, voda na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 400 mg 1 injekční lahvičku o objemu 16 ml. 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ K intravenóznímu podání po naředění. Před použitím čtěte příbalovou informaci 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ Tento přípravek neobsahuje žádné konzervační látky. 8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte při 2 C 8 C (v chladničce). Chraňte před mrazem Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 24

25 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/0/00/000/ ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15. NÁVOD K POUŽITÍ 25

26 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Injekční lahvička 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ Avastin 25 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2. ZPŮSOB PODÁNÍ K intravenóznímu podání po naředění. 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK Bevacizumabum 400mg, 16 ml 26

27 B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 27

28 PŘÍBALOVÁ INFORMACE Přečtěte si pozorně celou příbalovou informace dříve, než začnete tento přípravek používat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Avastin a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Avastin používat 3. Jak se Avastin používá 4. Možné nežádoucí účinky 5 Uchovávání Avastinu 6. Další informace Avastin 25 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku bevacizumabum - Léčivou látkou je bevacizumab. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu ve 4 ml nebo 400 mg bevacizumabu v 16 ml. - Pomocné látky jsou dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20 a voda na injekci. Držitel rozhodnutí o registraci: Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY Velká Británie. Výrobce: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, Grenzach-Wyhlen, Německo. 1. CO JE AVASTIN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Avastin se používá k léčbě pacientů s pokročilým onkologickým onemocněním tlustého střeva nebo konečníku. Tento lék bude podáván s chemoterapií obsahující léčiva nazývaná 5-fluorouracil a kyselina folinová. Léčivo nazývané irinotekan může být rovněž součástí chemoterapie. Avastin obsahuje léčivou látku bevacizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka. Monoklonální protilátky jsou proteiny, které rozpoznávají jiné jedinečné proteiny v těle, na které se vážou. Bevacizumab se selektivně váže na protein zvaný lidský vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který se nachází na výstelce krevních a lymfatických cév v těle. Protein VEGF způsobuje růst krevních cév v nádorech, a tyto krevní cévy dodávají nádoru živiny a kyslík. Jestliže se bevacizumab navážen na protein VEGF, zastaví účinek proteinu VEGF. To má za důsledek zabránění růstu nádoru blokováním růstu krevních cév dodávajících živiny a kyslík do nádoru. Jedno balení přípravku Avastin ve formě koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje jednu injekční lahvičku. Tato injekční lahvička obsahuje buď 4 ml nebo 16 ml čiré až lehce opalescentní, bezbarvé až světle hnědé, sterilní tekutiny. Před použitím musí být koncentrát naředěn, aby z něj byl připraven roztok k nitrožilní infuzi. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE AVASTIN POUŽÍVAT 28

29 Nepoužívejte Avastin: - jestliže jste přecitlivělý(á) (alergický(á) na bevacizumab nebo na kteroukoliv další složku Avastinu - jestliže jste přecitlivělý(á) (alergický(á) na buněčné produkty z ovariálních buněk čínských křečků (CHO) nebo na jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky. - jestliže trpíte rakovinou mozku, která nebyla doposud léčena. - jestliže jste těhotná. Zvláštní opatrnosti při použití Avastinu je zapotřebí: - jestliže trpíte zánětem žaludku (např. máte-li divertikulitidu, žaludeční vředy, kolitidu způsobenou chemoterapií), jelikož je možné, že léčba Avastinem a chemoterapií může zvýšit riziko vzniku děr ve střevní stěně. - jestliže se chystáte podstoupit chirurgický zákrok, jestliže jste podstoupil(a) během posledních 28 dnů chirurgický zákrok a máte po něm stále nezhojenou ránu, neměli byste tento přípravek užívat, protože Avastin může zvýšit riziko výskytu pooperačního krvácení nebo problémů s hojením ran. - jestliže máte vysoký krevní tlak, který není upraven léky na hypertenzi, jelikož Avastin může zvýšit riziko výskytu vysokého krevního tlaku. - jestliže máte vysoký krevní tlak, jelikož se u Vás může objevit zvýšené riziko výskytu bílkovin v moči. - jestliže je Vám více než 65 let a v minulosti se Vám v artériích (druh krevních cév) tvořily krevní sraženiny, neboť tyto faktory mohou zvýšit riziko tvorby dalších krevních sraženin. - jestliže Vy nebo Vaši blízcí příbuzní mají potíže s krvácením nebo berete-li léky na zředění krve proti tvorbě krevních sraženin. - jestliže jste užíval(a) antracykliny (specifický druh antibiotik užívaný při chemoterapii) nebo jste podstoupil(a) radioterapii oblasti hrudníku, jelikož Avastin může zvýšit riziko oslabení srdeční činnosti. Poraďte se, prosím, se svým lékařem, i když jste některý z těchto projevů zaznamenal(a) již v minulosti. Těhotenství Jestliže jste těhotná nesmíte tento lék užívat. Avastin může poškodit vaše nenarozené dítě, jelikož může zabránit tvorbě nových krevních cév.váš lékař Vám doporučí užívat vhodnou antikoncepci během léčby Avastinem, a také po dobu následujících šesti měsíců po podání poslední dávky Avastinu. Jestliže jste těhotná nebo během léčby Avastinem otěhotníte nebo těhotenství plánujete, ihned to oznamte svému ošetřujícímu lékaři. Kojení V průběhu léčby a šest měsíců po podání poslední dávky Avastinu nesmíte kojit své dítě, neboť tento přípravek může ovlivnit růst a rozvoj Vašeho dítěte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů: Nebylo prokázáno, že by Avastin zhoršoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 29