SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 1 2rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls159834/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-GLIMEPIRID 1 mg APO-GLIMEPIRID 2 mg APO-GLIMEPIRID 3 mg APO-GLIMEPIRID 4 mg APO-GLIMEPIRID 6 mg Tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ APO-GLIMEPIRID 1 mg Jedna tableta obsahuje 1 mg glimepiridum. APO-GLIMEPIRID 2 mg Jedna tableta obsahuje 2 mg glimepiridum. APO-GLIMEPIRID 3 mg Jedna tableta obsahuje 3 mg glimepiridum. APO-GLIMEPIRID 4 mg Jedna tableta obsahuje 4 mg glimepiridum. APO-GLIMEPIRID 6 mg Jedna tableta obsahuje 6 mg glimepiridum. APO-GLIMEPIRID 1 mg Jedna tableta obsahuje 75,40 mg monohydrátu laktosy. APO-GLIMEPIRID 2 mg Jedna tableta obsahuje 150,80 mg monohydrátu laktosy. APO-GLIMEPIRID 3 mg Jedna tableta obsahuje 149,50 mg monohydrátu laktosy. APO-GLIMEPIRID 4 mg Jedna tableta obsahuje 199,34 mg monohydrátu laktosy. APO-GLIMEPIRID 6 mg Jedna tableta obsahuje 299,00 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. Apo-Glimepirid 1 mg: Bílé, podlouhlé, nepotahované tablety se zkosenými hranami (7,7 x 3,7 mm). Apo-Glimepirid 2 mg: Bílé, podlouhlé, nepotahované tablety se zkosenými hranami (10,0 x 5,0 mm) a s dělící rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. Apo-Glimepirid 3 mg: 1/11

2 Žluté, podlouhlé, nepotahované tablety se zkosenými hranami (10,0 x 5,0 mm) a s dělící rýhou na jedné straně. Dělící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snažší polykání, neslouží k dělení dávky. Apo-Glimepirid 4 mg: Žluté, podlouhlé, nepotahované tablety se zkosenými hranami (10,7 x 5,5 mm) a s dělící rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. Apo-Glimepirid 6 mg: Žluté, podlouhlé, nepotahované tablety se zkosenými hranami (12,6 x 6,5 mm) a s dělící rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Glimepirid je indikován k léčbě diabetu mellitu 2. typu, jestliže dieta, cvičení a snížení váhy samotné nejsou dostačující. 4.2 Dávkování a způsob podání K perorálnímu podání. Základem úspěšné léčby diabetu je správná dieta, pravidelné cvičení a pravidelné sledování krve a moče. Perorální antidiabetika nebo inzulin nemohou kompenzovat dietní prohřešky pacienta. Dávkování přípravku se provádí podle stanovení hladin glukózy v krvi a moči. Úvodní dávka je 1 mg glimepiridu denně. Jestliže je dosaženo uspokojivé kontroly glykémie, lze tuto dávku použít i jako udržovací léčbu. Pro různé dávkovací režimy jsou k dispozici příslušné síly přípravku. Jestliže kompenzace není uspokojivá, dávka se postupně zvyšuje na základě kontroly glykémie na 2, 3 nebo 4 mg denně v intervalech zhruba 1 2 týdny. Dávka vyšší než 4 mg vede pouze výjimečně k lepším výsledkům. Doporučená maximální dávka je 6 mg glimepiridu denně. U pacientů, u kterých nebylo dosaženo uspokojivé kontroly glykémie při maximální denní dávce metforminu, může být k tomuto režimu přidán glimepirid. Léčba glimepiridem se má zahájit nízkou dávkou, přičemž, dávka metforminu zůstává stejná. Dávka glimepiridu se podle hladin metabolitů zvyšuje až na maximální dávku. Kombinovaná léčba se zahájí pod pečlivým dohledem lékaře. U pacientů, u kterých nebylo dosaženo uspokojivé kontroly glykémie při maximální denní dávce glimepiridu, lze přidat k léčebnému režimu inzulin. Léčba inzulinem se má zahájit nízkou dávkou. Dávka se podle potřeby zvyšuje, až je dosaženo požadované metabolické rovnováhy, přičemž dávku přípravku glimepiridu zůstává stejná. Kombinovaná terapie se má zahájit pod pečlivým dohledem lékaře. Dávkování glimepiridu 1x denně je obvykle postačující. Tablety se užívají těsně před snídaní nebo během řádné snídaně. Jestli snídaně nebyla podána, užijí se tablety těsně před prvním denním jídlem. Nikdy se další dávka léku nezvyšuje jako kompenzace zapomenuté dávky. Tablety se polykají celé a zapijí se potřebným množstvím tekutiny. 2/11

3 Jestliže u pacienta dojde při podávání 1 mg glimepiridu denně k hypoglykemické reakci, znamená to, že dietní léčba samotná je postačující pro udržení glykemické kontroly. Dojde-li ke zlepšení glykemické kontroly, může poklesnout potřeba glimepiridu z důvodů zvýšené citlivosti na inzulin. Aby se zabránilo vzniku hypoglykémie, může být nezbytné dočasně snížit dávku nebo přerušit léčbu. O úpravě dávky je třeba uvažovat při změně hmotnosti nebo životního režimu pacienta, a pokud další faktory vedou ke zvýšenému riziku hypoglykémie nebo hyperglykémie. Převedení z jiných perorálních antidiabetik na glimepirid Obecně je možné převedení z jiných perorálních antidiabetik na glimepirid. Při převedení na glimepirid je nutné vzít v úvahu sílu a biologický poločas předchozího antidiabetika. V některých případech, zejména když antidiabetikum má dlouhý poločas (např. chloropropamid) se doporučuje několikadenní přestávka v léčbě, aby se zabránilo interakci s následným zvýšeným rizikem hypoglykémie.doporučená úvodní dávka je 1 mg glimepiridu 1x denně. Dávka glimepiridu se může postupně zvyšovat podle kontroly glykémie, jak je uvedeno v bodě o zahájení léčby. Převedení z inzulinu na glimepirid Ve výjimečných případech je zdůvodnitelné převedení pacienta s diabetem 2. typu z inzulinu na glimepirid. Toto převedení se má provádět za pečlivé kontroly lékařem. Jaterní nebo ledvinová nedostatečnost Viz bod 4.3. Děti a dospívající Nejsou k dispozici data o užívání glimepiridu pacienty mladšími 8 let. Pro děti ve věku od 8 do 17 let jsou k dispozici jen omezená data o užívání glimpiridu v monoterapii (viz sekce 5.1. a 5.2.). Vzhledem k tomu, že dostupná data pro užívání glimepiridu v pediatrické populaci jsou nedostatečná, není toto užívání doporučeno. 4.3 Kontraindikace Glimepirid se nemá používat v těchto případech: hypersenzitivita na glimepirid, jiné deriváty sulfonylmočoviny nebo sulfonamidy či na jiné složky přípravku inzulin dependentní diabetes mellitus diabetické kóma ketoacidóza závažná ledvinová nebo jaterní nedostatečnost. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater mají být převedeni na inzulin. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Glimepirid tablety se užívá těsně před jídlem nebo s jídlem. Pokud pacient jí nepravidelně nebo když jídlo zcela vynechá, potom může léčba glimepiridem vést k hypoglykémii. K možným symptomům hypoglykémie patří: bolest hlavy, výrazný hlad, nausea, zvracení, únava, spavost, poruchy spánku, neklid, agresivita, zhoršení koncentrace, zhoršená bdělost a reakční doba, deprese, zmatenost, poruchy řeči a zrakové poruchy, afázie, třes, paréza, senzorické poruchy, závratě, bezradnost, ztráta sebekontroly, delirium, křeče, ospalost a snížené vědomí až kóma, mělké dýchání a bradykardie. Dále se mohou vyskytovat symptomy způsobené adrenergním antagonismem, jako je pocení, lepkavá kůže, úzkost, tachykardie, hypertenze, palpitace, angina pectoris a srdeční arytmie. 3/11

4 Klinický obraz těžké hypoglykémie se může podobat mozkové příhodě. Symptomy hypoglykémie mohou být rychle kontrolovány okamžitým podáním uhlovodanů (cukr). Umělá sladidla nemají žádný účinek. Ze zkušeností s ostatními deriváty sulfonylmočoviny je známo, že přes zpočátku úspěšné léčebné výsledky se může vrátit hypoglykémie. Při závažné nebo protrahované hypoglykémii, která je jenom dočasně kontrolovaná obvyklým množstvím cukru, je nutná okamžitá léčba lékařem a někdy i hospitalizace. K hypoglykémii mohou vést tyto stavy: neochota nebo (častěji u starších osob) neschopnost pacienta spolupracovat podvýživa, náhodná doba jídla nebo vynechání jídla, případně lačnění nerovnováha mezi cvičením a příjmem uhlovodanů změna diety konzumace alkoholu, zejména při vynechání jídla ledvinová nedostatečnost závažná jaterní nedostatečnost předávkování glimepiridem některé nekompenzované endokrinologické poruchy, které interferují s metabolismem uhlovodanů nebo antagonistický mechanismus hypoglykémie (např. některé funkční poruchy štítné žlázy nebo předního laloku hypofýzy a insuficience kůry nadledvin) souběžné používání některých jiných léků (viz bod 4.5) Léčba glimepiridem vyžaduje pravidelné monitorování hladiny glukózy v krvi a moči. Navíc je doporučeno sledovat podíl glykosylovaného hemoglobinu. Při léčbě přípravkem glimepirid je nutné pravidelné monitorování hematologických parametrů (zejména leukocytů a destiček) a funkce jater. Ve stresových situacích (např. nehody, akutní operace, horečnatá infekce) může být nutné přechodné převedení pacienta na léčbu inzulinem. Neexistují zkušenosti s léčbou glimepiridem u pacientů se závažnou jaterní nedostatečností a u dialýzovaných pacientů. U pacientů s těžkým poškozením ledvinných nebo jaterních funkcí je indikována změna léčby s přechodem na inzulín. Terapie pacientů s deficitem G6PD deriváty sulfonylmočoviny může vést k hemolytické anemii. Protože glimepirid patří do skupiny derivátů sulfonylmočoviny, je třeba zvláštní opatrnost při jejich podávání u pacientů s deficitem G6PD a je nutné uvážit jinou alternativní léčbu přípravkem z jiné skupiny léčiv Tento produkt obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózovou-galaktosovou malabsorpcí tento lék nesmí užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podávání přípravku glimepiridu a některých jiných léků může vést k nežádoucí potenciaci nebo oslabení hypoglykemického účinku glimepiridu. Z těchto důvodů se jiné léky mohou podávat pouze pod dohledem lékaře (nebo na jeho předpis). 4/11

5 Glimepirid je metabolizován cytochromem P450 2C9 (CYP2C9). Je známo, že současné podávání induktorů CYP2C9 (např. rifampicinu) nebo inhibitorů (např. flukonazolu) ovlivňuje metabolismus glimepiridu. Výsledky in vivo interakční studie uváděné v literatuře prokázaly, že AUC glimepiridu se účinkem flukonazolu (což je jeden z nejsilnějších inhibitorů CYP2C9) zvyšuje dvojnásobně. Na základě zkušeností s glimepiridem a jinými deriváty sulfonylmočoviny je nutné se zmínit o níže uvedených interakcích. Potenciace hypoglykemického účinku a tedy v některých případech výskyt hypoglykémie se může objevit při podávání některého z následujících přípravků současně s glimepiridem: fenylbutazon, azapropazon a oxyfenobutazon, sulfinpyrazon inzulín a perorální antidiabetika, některé dlouhodobě působící sulfonamidy metformin tetracykliny salicyláty a kyselina p-aminosalicylová inhibitory MAO anabolické steroidy a mužské pohlavní hormony chinolonová antibiotika chloramfenikol klaritromycin probenecid kumarinová antikoagulancia mikonazol fenfluramin pentoxyfilin (vysoké parenterální dávky) fibráty tritoqualin inhibitory ACE fluoxetin alopurinol sympatolytika cyklofosfamid, trofosfamid a ifosfamid flukonazol Oslabení hypoglykemického účinku a tedy hyperglykémie se může objevit při podávání některého z následujících přípravků: estrogen a progestageny saluretika, thiazidová diuretika hormony štítné žlázy, glukokortikoidy fenothiazinové deriváty, chlorpromazin adrenalin a sympatomimetika kyselina nikotinová (vysoké dávky) a deriváty kyseliny nikotinové laxancia (při dlouhodobém používání) fenytoin, diazoxid glukagon, barbituráty a rifampicin acetazolamid H2 antagonisté, beta-blokátory, klonidin a reserpin mohou vést buď ke zvýšení nebo snížení hypoglykemického efektu. 5/11

6 Během účinku sympatolytik, např. beta-blokátorů, klonidinu, guanethidinu a reserpinu, mohou být známky adrenergní regulace hypoglykémie buď mírnější nebo dokonce mohou zcela chybět. Příjem alkoholu může nečekaně potencovat nebo oslabit hypoglykemický efekt glimepiridu nepředvídatelným způsobem. Glimepirid může potencovat nebo oslabovat účinky kumarinových antikoagulancií. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Riziko týkající se diabetu Abnormální hladiny glukózy v krvi v těhotenství jsou spojeny s vyšší incidencí vzniku vrozených anomálií a perinatální mortality. V těhotenství je proto zapotřebí pečlivě sledovat hladiny glykémie, aby se zabránilo teratogennímu riziku. Za těchto okolností je nutné používání inzulinu. Pacientky, které zvažují těhotenství, by měly o této skutečnosti informovat svého lékaře. Riziko týkající se glimepiridu Nejsou k dispozici adekvátní údaje o používání glimepiridu těhotnými ženami. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, která byla pravděpodobně ve vztahu k farmakologickému účinku (hypoglykémie) glimepiridu (viz bod 5.3). Glimepirid se proto nemá užívat v celém těhotenství. Jestliže pacientky během léčby glimepiridem plánují otěhotnění nebo se těhotenství zjistí, léčba má být co nejdříve převedena na inzulin. Kojení Vylučování do lidského mateřského mléka není známo. Glimepirid se vylučuje do mléka potkanů. Jelikož jiné deriváty sulfonylmočoviny prostupují do mateřského mléka a protože je u kojeného dítěte riziko hypoglykémie, je doporučeno nekojit během léčby glimepiridem. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie sledující schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k hypoglykémii nebo hyperglykémii může být koncentrace a schopnost reakce pacienta zhoršená, např. jako důsledek zhoršení zraku, které tyto poruchy způsobují. Toto může být nebezpečné v případech, kdy má zručnost větší význam (např. řízení nebo obsluha strojů). Pacientům je nutné doporučit preventivní opatření, aby byli připraveni zabránit vzniku hypoglykémie během řízení. To je důležité zejména u pacientů s recidivujícími hypoglykémiemi nebo u pacientů, jejichž schopnost rozlišovat varovné známky hypoglykémie je zhoršená nebo chybí. Za těchto okolností je nutné zvážit, zda lze doporučit řídit vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě zkušeností s glimepiridem a dalšími deriváty sulfonylmočoviny je nutné uvést tyto nežádoucí účinky. Následující řazení je používáno ke klasifikaci nežádoucích účinků: 6/11

7 velmi časté: 1/10 časté: 1/100 1/10 méně časté: 1/ /100 vzácné: 1/ /1 000 velmi vzácné: 1/10 000, neznámé (nelze je hodnotit z dostupných dat) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Méně časté Vzácné Velmi vzácné Neznámé Hematologické změny 1) Slabé hypersensitivní reakce 2), leukocytoklastická vasculitida, Zkřížená alergie se sulfonylmočovinou, sulfonamidy nebo příbuznými sloučeninami Poruchy metabolismu a výživy Poruchy oka Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Hypoglykemické reakce 3) Nevolnost, zvracení a průjem, tlak a pocit plného žaludku, bolest břicha 5) Poškození jaterních funkcí (např. cholestáza a žloutenka), hepatitida, selhání jater Vyšetření Pokles sérové koncentrace sodíku Poruchy vidění 4) Zvýšení jaterních enzymů Alergické reakce kůže jako svědění, vyrážka a kopřivka, přecitlivělost na světlo 1) Mohou se vyskytnout trombocytopenie, leukopenie, erytrocytopenie, granulocytopenie, agranulocytóza, hemolytické anemie a pancytopenie. Tyto poruchy jsou obecně reverzibilní po vysazení léčby. 2) Mírné reakce z hypersenzitivity se mohou rozvinout až do těžkých reakcí s projevy jako je dušnost, hypotenze a někdy až šok. 3) Ktěmto hypoglykemickým reakcím dochází většinou okamžitě, mohou být závažné a není vždy jednoduché je upravit. Výskyt těchto reakcí závisí, obdobně jako u ostatních antidiabetik, na individuálních faktorech, jako jsou dietní návyky a dávka léku (viz bod 4.4). 4) Mohou se vyskytnout přechodné zrakové poruchy, zejména na začátku léčby, způsobené změnami hladiny glukózy v krvi. 5) Gastrointestinální potíže jen zřídka vedou k přerušení léčby. 7/11

8 4.9 Předávkování Po předávkování může vzniknout hypoglykémie trvající hodin a může se i po úpravě vrátit. Symptomy se mohou objevit až po 24 hodinách po požití léku. Z tohoto důvodu je obecně vhodné tyto pacienty sledovat za hospitalizace. Mohou se objevit nausea, zvracení a bolest v nadbřišku. Hypoglykémie se může rovněž projevovat jako nervové symptomy, jako je neklid, tremor, zrakové poruchy, poruchy koordinace, spavost, bezvědomí a křeče. Léčba spočívá především v zabránění absorpce podáním živočišného uhlí (adsorbens) a síranu sodného (laxativum). Jestliže bylo požito velké množství přípravku, je indikován výplach žaludku, po kterém se podá živočišné uhlí a síran sodný. V případě (těžkého) předávkování je indikována hospitalizace na jednotce intenzivní péče. Zahájí se co nejdříve podávání glukózy, v případě potřeby jako bolus intravenózní injekce 50 ml 50% roztoku, po kterém následuje infuze 10% roztoku za přísného monitorování glykémie. Další léčba by měla být symptomatická. V případě předávkování glimepiridem u kojenců a malých dětí musí být glukóza podávána s velikou opatrností, aby se předešlo nebezpečí hyperglykémie. Hladina krevní glukózy musí být přísně sledována. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: perorální antidiabetika, deriváty sulfonylmočoviny, ATC kód: A10BB12. Glimepirid je perorální účinné antidiabetikum, které patří do skupiny derivátů sulfonylmočoviny. Používá se k léčbě non-inzulin dependentního diabetes mellitus. Glimepirid účinkuje zejména stimulací uvolňování inzulinu z beta-buněk pankreatu. Stejně jako u ostatních derivátů sulfonylmočoviny je tento účinek dán zvýšenou odpovědí beta-buněk na fyziologické stimuly glukózou. Glimepirid má dále i mimopankreatické účinky, které mají zřejmě i ostatní deriváty sulfonylmočoviny. Uvolňování inzulinu Deriváty sulfonylmočoviny řídí sekreci inzulinu uzávěrem ATP-senzitivního kaliového kanálu ve stěně beta-buněk. Uzavření kaliového kanálu indukuje depolarizaci v beta-buňkách a otevřením kalciových kanálů vede ke zvýšenému průniku kalcia do buňky. Tento mechanismus vede k uvolnění inzulinu exocytózou. Glimepirid se váže ve velké míře na protein na membráně beta buněk, který je spojován s ATPsenzitivním kaliovým kanálem, ale vazebné místo je jiné než vazebné místo sulfonylmočoviny. Mimopankreatické účinky K mimopankreatickým účinkům patří na příklad zvýšená citlivost periferních tkání na inzulin a snížené využití inzulinu játry. K vychytávání glukózy z krve do periferních svalů a do tukové tkáně dochází pomocí speciálních transportních proteinů v buněčné membráně. Přenos glukózy do těchto tkání představuje fázi využití glukózy, která je omezená její koncentrací. Glimepirid velmi rychle zvyšuje počet molekul aktivně transportujících glukózu ve stěně myocytů a adipocytů, což má za následek stimulaci absorbce glukózy. Glimepirid zvyšuje aktivitu glykosylfosfatidyl-inositol specifické fosfolipázy C, která má vztah k lékem indukované lipogeneze a glukogeneze v izolovaných svalových a tukových buňkách. 8/11

9 Glimepirid inhibuje tvorbu glukózy v játrech zvýšením intracelulární koncentrace fruktózo-2,6- bifosfátu, který pak inhibuje glukoneogenezi. Obecně U zdravých osob je nejnižší účinná perorální dávka přibližně 0,6 mg. Účinek glimepiridu je závislý na dávce a je obnovitelný. Fyziologická odpověď na akutní fyzickou zátěž, tj. snížení sekrece inzulínu, je přítomna i při léčbě glimepiridem. Nebyly pozorovány významné rozdíly v účinnosti, když byl lék podán 30 minut nebo těsně před jídlem. U diabetiků se dosahuje dobré metabolické kontroly po dobu 24 hodin podáváním jediné denní dávky. I když hydroxy-metabolit glimepiridu vyvolává malý, avšak jednoznačný pokles glykémie u zdravých dobrovolníků, jedná se pouze o malý podíl na celkovém farmakologickém účinku léku. Kombinovaná léčba s metforminem V jedné studii bylo prokázáno, že u pacientů, u nichž nebylo dosaženo přiměřené terapeutické rovnováhy maximální denní dávkou metforminu, je prospěšná souběžná léčba glimepiridem. Kombinovaná léčba s inzulinem Data o kombinované léčbě sinzulinem jsou omezená. U pacientů, u kterých při monoterapii maximální dávkou glimepiridu není dosaženo uspokojivé kontroly glykémie, je možné zahájit souběžnou léčbu inzulinem. Ve dvou studiích vedla kombinovaná léčba ke stejnému zlepšení metabolické rovnováhy jako u léčby samotným inzulinem. Při kombinované léčbě byla však potřebná nižší dávka inzulinu. Děti a dospívající V kontrolované klinické studii (glimepirid do dávky 8 mg denně nebo metformin do dávky mg denně) v délce trvání 24 týdnů bylo zahrnuto 285 dětí (8 17 let) s diabetem 2. typu. Jak glimepirid, tak metformin prokázaly významné snížení základní hladiny HbA 1c (glimepirid -0,95 (se 0,41), metformin -1,39 (se 0,40). Přesto, glimepirid nedosáhl kritérií noninferiority k metforminu v průměrné změně základní hladiny HbA 1c. Rozdíl v léčbě byl 0,44 % ve prospěch metforminu. Horní limit (1,05) 95% konfidenčního intervalu pro rozdíl nebyl nižší než 0,3% hranice noninferiority. Při léčbě glimepiridem, ve srovnání s dospělými pacienty s diabetem 2. typu, nebyla objevena žádná nová bezpečnostní rizika u dětí. Žádná dlouhodobá data týkající se účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientů nejsou k dispozici. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Biologická dostupnost perorálně podaného glimepiridu je úplná. Potrava nemá významný účinek na absorpci a mírně snížená je pouze rychlost absorpce. Vrcholové koncentrace v séru (C max ) je dosaženo přibližně za 2,5 hod. po perorálním podání (průměr 0,3 g/ml při opakovaném podávání 4 mg denně) a existuje lineární vztah mezi C max i AUC (plocha pod křivkou plazmatických koncentrací/času) a dávkou. Distribuce Glimepirid má velmi malý distribuční objem (přibližně 8,8 l), který je zhruba stejný jako u albuminu, vazba glimepiridu na bílkoviny je vysoká (> 99 %) a clearance je nízká (přibližně 48 ml/min.). U zvířat se glimepirid vylučuje do mléka. Glimepirid přechází placentou. Jeho schopnost přecházet hematoencefalickou bariérou je malá. 9/11

10 Biologická transformace a eliminace Střední hodnota dominantního poločasu glimepiridu v séru, který je významný z hlediska sérových koncentrací při opakovaném podání, je přibližně 5 8 hodin. Při vysokých dávkách je poločas mírně delší. Po jednorázové dávce glimepiridu značeného radioaktivním izotopem bylo 58 % jeho radioaktivity detekováno vmoči a 35 % ve stolici. V moči byla detekovaná nezměněná sloučenina. V moči i ve stolici byly detekovány dva metabolity - pravděpodobně z důvodu metabolismu v játrech (hlavní enzym je CYP2C9): hydroxy-derivát a karboxy-derivát. Po perorálním podání glimepiridu byl eliminační poločas hydroxy-derivátu 3 6 hodin a karboxy-derivátu 5 6 hodin. Při porovnání farmakokinetických parametrů stanovených po jednorázové dávce a po opakovaném podání, nebyly zjištěny významné rozdíly a rozdíly mezi jednotlivými osobami byly velmi malé. Nebyla pozorována významná akumulace léku ve tkáních. Farmakokinetika byla obdobná u mužů i žen a rovněž u mladších a starších (nad 65 let) pacientů. U pacientů s nízkou clearancí kreatininu, měla clearance glimepiridu sklon ke zvyšování a průměrné koncentrace kreatininu v séru klesaly. To je nejspíše dáno nízkou vazbou na proteiny a následným rychlejším vylučováním. Vylučování dvou metabolitů ledvinami bylo zhoršeno. Nepředpokládá se, že by se riziko akumulace ve tkáních u těchto pacientů zvyšovalo. Farmakokinetika u pěti osob bez diabetu po operaci žlučovodu byla obdobná jako u zdravých dobrovolníků. Děti a dospívající Studie farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti jedné denní dávky 1 mg glimepiridu, provádění po jídle u 30 pediatrických pacientů (4 děti ve věku let a 26 dětí ve věku let) s diabetem 2. typu prokázala hodnoty průměrného AUC, C max a t 1/2 podobné hodnotám u dospělých pacientů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Účinky v preklinických studiích byly pozorovány při užívání dávek přesahujících maximální doporučené dávky pro člověka tak, aby byla prokázána relevance ke klinickému užití, dále byly zkoumány následky hypoglykémie vyvolané lékem. Tyto testy obsahují studie konvenční farmakologie bezpečnosti léku, chronické toxicity, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity. Další účinky (obsahující embryotoxicytu, teratogenitu a vývojovou toxicitu) jsou sekundární nežádoucí účinky zapříčiněné hypoglykémií vyvolanou lékem u matky a potomka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek monohydrát laktosy kukuřičný škrob sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) povidon K30 polysorbát 80 mastek magnesium-stearát Tablety 3 mg, 4 mg and 6 mg tablety dále obsahují žlutý oxid železitý (E172) jako barvivo 10/11

11 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 4 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání APO-GLIMEPIRID 1 mg, 2 mg, 3 mg Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte při teplotě do 30 C. APO-GLIMEPIRID 4 mg, 6 mg Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistr. 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 500 (klinické balení) 10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1, 120x1 Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) APO-GLIMEPIRID 1 mg: 18/911/09-C APO-GLIMEPIRID 2 mg: 18/912/09-C APO-GLIMEPIRID 3 mg: 18/913/09-C APO-GLIMEPIRID 4 mg: 18/914/09-C APO-GLIMEPIRID 6 mg: 18/915/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /11