SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Lekoprost SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ Finasteridum 5 mg v jedné potahované tabletě. Pomocné látky:monohydrát laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: bílé až téměř bílé, mírně bikonvexní potahované tablety ve tvaru zaobleného trojúhelníku, na jedné straně vyraženo RG. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Lekoprost je indikován k léčbě a kontrole benigní hyperplazie prostaty (BPH). Lekoprost snižuje u pacientů s BPH výskyt urologických příhod: omezuje riziko akutní retence moči, omezuje riziko provedení chirurgického výkonu včetně transuretrální resekce prostaty (TURP) a prostatektomie. Lekoprost způsobuje regresi zvětšené prostaty, zlepšuje průtok moči a zmírňuje symptomy v souvislosti s BPH. K léčbě přípravkem Lekoprost jsou indikováni pouze pacienti se zvětšenou prostatou. 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučená dávka je 5 mg finasteridu denně (jedna tableta). U starších osob nebo u pacientů s kolísavým stupněm renální insuficience (clearance kreatininu do 9 ml/min) není nutná úprava dávkování. Tablety se užívají s jídlem nebo bez jídla. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na některou složku přípravku. Vzhledem k indikacím je přípravek určen výhradně pro muže. Přesto je třeba vzít v úvahu nebezpečí při použití u žen, které jsou nebo mohou být těhotné (viz 4.6 Těhotenství a kojení). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecně Pacienty s velkým množstvím reziduální moče a/nebo výrazně zmenšeným proudem moče je třeba pečlivě sledovat pro možnost obstrukční uropatie. Strana 1 (celkem 6)

2 Vliv na PSA a detekci karcinomu prostaty U pacientů s karcinomem prostaty, léčeným finasteridem, dosud nebyl prokázán žádný klinický přínos. Pacienti s BPH a zvýšenými hladinami specifického prostatického antigenu (PSA) byli sledováni v kontrolovaných klinických studiích s opakovaným stanovováním hodnot PSA a biopsiemi prostaty. Podle těchto studií se nezdálo, že by finasterid měnil míru detekce karcinomu prostaty. Celková incidence karcinomu prostaty u pacientů léčených finasteridem nebo placebem se významně nelišila. Doporučuje se, aby se pacienti před započetím terapie přípravkem Lekoprost, a později periodicky, podrobovali vyšetření per rectum, jakož i dalším vyšetřením na vyloučení karcinomu prostaty. Sérový PSA se také používá k detekci karcinomu prostaty. Obecně lze říci, že hladina PSA > 10 ng/ml (Hybritech) vybízí k dalšímu zhodnocení a zvážení biopsie; pro hladiny PSA mezi 4 a 10 ng/ml je doporučeno další zhodnocení stavu. U mužů s karcinomem prostaty a bez tohoto onemocnění lze pozorovat značné překrývání hodnot PSA. Proto nelze u mužů s BPH a s hodnotami PSA v normálním referenčním rozmezí, bez ohledu na léčbu finasteridem, vyloučit karcinom prostaty. Hladina PSA < 4 ng/ml nevylučuje karcinom prostaty. Finasterid působí snížení koncentrací PSA v plazmě přibližně o 50 % u pacientů s BPH, dokonce i za přítomnosti karcinomu prostaty. Toto snížení sérových hladin PSA u pacientů s BPH léčených finasteridem by mělo být vzato v úvahu při hodnocení údajů PSA a nevylučuje současný výskyt karcinomu prostaty. Toto snížení lze předpokládat v celém rozmezí hladin PSA, i když se u jednotlivých pacientů může lišit. Analýza hodnot PSA u více než 3000 pacientů ve čtyřleté studii s finasteridem potvrdila, že u typických pacientů léčených finasteridem po dobu 6 měsíců a déle je nutno hodnoty PSA násobit, při srovnávání s normálními hladinami u neléčených mužů, dvěma. Tato úprava zachovává senzitivitu a specificitu stanovení PSA i jeho schopnost odhalit karcinom prostaty. Jakýkoliv přetrvávající vzestup hladiny PSA u nemocných léčených finasteridem by měl být pečlivě vyhodnocen včetně úvahy o nevhodnosti terapie přípravkem Lekoprost. Finasterid nesnižuje významně hodnotu volného PSA (poměr volného k celkovému PSA). Poměr volného k celkovému PSA zůstává konstantní i při působení finasteridu. Pokud se hodnoty volného PSA použije jako pomůcky k detekci karcinomu prostaty, není nutno jeho hodnotu nijak upravovat. Ovlivnění laboratorních testů Vliv na hladinu PSA Koncentrace PSA v séru koreluje s věkem nemocného a objemem prostaty a objem prostaty koreluje s věkem nemocného. Když hodnotíme laboratorní hodnoty PSA, měli bychom vzít v úvahu skutečnost, že u nemocných léčených finasteridem hladiny PSA klesají. U většiny pacientů pozorujeme rychlý pokles PSA během prvního měsíce terapie, po tomto období se PSA hladiny stabilizují na nové hladině. Hladina po léčbě má přibližně poloviční hodnotu hladiny před léčbou. Proto je nutno u typických pacientů léčených přípravkem Lekoprost po dobu 6 měsíců a déle násobit hodnoty PSA, při srovnávání s normálním rozmezím u neléčených mužů, dvěma. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce léků, která by měla klinický význam, nebyla zjištěna. Nezdá se, že by finasterid významně ovlivňoval enzymatický systém metabolizmu léků vázaný na cytochrom P-450. Látky, které byly u mužů testovány zahrnují propranolol, digoxin, glybenklamid, warfarin, theofylin a antipyrin; nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce. Jiná souběžná terapie Ačkoli nebyly prováděny zvláštní studie interakcí, v klinických studiích byl finasterid užit souběžně s ACE-inhibitory, paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou, alfa-blokátory, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, kardiálními nitráty, diuretiky, H2-antagonisty, inhibitory HMG-CoA reduktázy, nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), chinolony a benzodiazepiny, aniž se projevily klinicky významné nepříznivé interakce. Strana 2 (celkem 6)

3 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství Lekoprost je kontraindikován u žen, které jsou těhotné nebo mohou být potenciálně těhotné (viz 4.3 Kontraindikace). Díky schopnosti inhibitorů 5alfa-reduktázy typu II inhibovat přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron mohou tyto léky, včetně finasteridu, způsobit abnormality zevních pohlavních orgánů plodů mužského pohlaví, pokud jsou podány těhotným ženám. Na dávce závislý rozvoj hypospádií byl pozorován u novorozených potkaních samců narozených potkanům, kterým byl podán finasterid v dávkách od 100 mikrogramů/kg/den do 100 mg/kg/den ( krát vyšší než doporučená humánní dávka 5 mg/den). Incidence byla od 3,6 do 100 %. Navíc samice potkanů porodily mláďata mužského pohlaví se sníženou hmotností prostat a semenných váčků, prodlouženým oddělením předkožky, přechodným rozvojem prsních bradavek, když dostávaly finasterid v dávkách >= 30 mikrogramů/kg/den (>= 3 % doporučené humánní dávky 5 mg/den), a zmenšenou anogenitální vzdáleností, když dostávaly finasterid v dávkách >= 3 mikrogramy/kg/den (>= 3% doporučené humánní dávky 5 mg/den). Kritická doba, během které se tyto příznaky mohou vyskytnout, byla stanovena na den gravidity. Tyto výše popsané změny jsou předpokládanými farmaceutickými účinky inhibitorů 5alfa-reduktázy typu II. Mnoho těchto změn, jako je hypospadie pozorovaná u narozených potkaních samců, kteří byli in utero vystaveni finasteridu, jsou podobné těm, které byly pozorovány u dospělých samců s genetickou deficiencí 5alfa-reduktázy typu II. Toto je důvod, proč je finasterid kontraindikován u žen, které jsou nebo potenciálně mohou být těhotné. In utero účinky expozice finasteridem během embryonálního a fetálního vývoje byly také sledovány u opic rodu rhesus (gravidita dnů), druhu, který je člověku příbuznější než potkani nebo králíci. Intravenózní podání finasteridu gravidním opicím v dávkách vyšších než 800 ng/den (alespoň krát vyšší než předpokládaná expozice těhotných žen finasteridem ze semene mužů užívajících dávku 5 mg/den) neměla za následek žádné abnormality plodu. Aby se potvrdila relevance tohoto modelu vývoje plodu, byl finasterid podán perorálně ve vyšších dávkách (2 mg/kg/den, 20 krát vyšší než doporučená humánní dávka 5 mg/den nebo přibližně krát vyšší než předpokládaná expozice finasteridem ze semene mužů užívajících dávku 5 mg/den) gravidním samicím a tyto dávky měly za následek abnormality vnějších pohlavních orgánů u plodů mužského pohlaví. Žádné další abnormality u plodů mužského pohlaví nebyly pozorovány a žádné abnormality, které by souvisely s finasteridem, nebyly pozorovány u plodů ženského pohlaví při jakýchkoliv dávkách. Expozice finasteridem - riziko pro plod Ženy, které jsou těhotné nebo potenciálně mohou být těhotné, se nesmějí dotýkat rozdrcených ani rozlomených tablet přípravku Lekoprost z důvodu možnosti absorpce finasteridu a následného rizika pro plod mužského pohlaví. Tablety přípravku Lekoprost jsou potaženy a při běžné manipulaci, pokud nejsou rozlomeny nebo rozdrceny, ke styku s léčivou látkou nedojde. Kojení Lekoprost není indikován pro použití u žen. Není známo, zda je vylučován do mateřského mléka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyla pozorována. 4.8 Nežádoucí účinky Lekoprost je dobře snášen. V klinické studii bylo po dobu 4 let hodnoceno z hlediska bezpečnosti 1524 pacientů léčených finasteridem v dávce 5 mg denně a 1516 pacientů, kteří dostávali placebo. 4,9 % (74 pacientů) léčbu ukončilo pro nežádoucí účinky v souvislosti s podáváním finasteridu ve srovnání s 3,3 % (50 pacientů), jimž bylo podáváno placebo. 3,7 % (57 pacientů) léčených finasteridem a 2,1 % Strana 3 (celkem 6)

4 (32 pacientů), kteří dostávali placebo, přerušilo studii v důsledku nežádoucích účinků se vztahem k sexuální funkci, což byly nejčastěji uváděné nežádoucí účinky. Jedinými klinickými nežádoucími účinky, které hodnotící lékař považoval za nežádoucí účinky vyskytující se v možné, pravděpodobné nebo zcela jisté souvislosti s podáváním finasteridu, a u nichž byla při podávání finasteridu zjištěna incidence >= 1 % a významnější než při placebu za dobu 4 let trvání studie, byly účinky ve vztahu k sexuální funkci, změny na prsech a vyrážka. V prvním roce studie uvádělo impotenci 8,1% pacientů léčených finasteridem vs 3,7 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo: snížení libida uvádělo 6,4 % vs 3,4 % a poruchy ejakulace 0,8 % vs 0,1 % (vždy finasterid vs placebo). Ve 2. až 4. roce studie neexistoval mezi oběma skupinami ve výskytu těchto účinků žádný rozdíl. Kumulativní incidence ve 2. až 4. roce byla následující: impotence (5,1 % finasterid, 5,1 % placebo), snížené libido (2,6 %, 2,6 %) a poruchy ejakulace (0,2 %, 0,1 %). V prvním roce studie uvádělo snížený objem ejakulátu 3,7 % a 0,8 % pacientů, kteří dostávali finasterid a placebo (v tomto pořadí); ve 2. až 4. roce byla kumulativní incidence 1,5 % při finasteridu a 0,5 % při placebu. V prvním roce bylo uváděno i zvětšení prsů (0,5 %, 0,1 %), bolestivost prsů (0,4 %, 0,1 %) a vyrážka (0,5 %, 0,2 %). Ve 2. až 4. roce činila kumulativní incidence: zvětšení prsů (1,8 %, 1,1 %), bolestivost prsů (0,7 %, 0,3 %) a vyrážka (0,5 %, 0,1 %). Profil nežádoucích účinků v jednoročních, placebem kontrolovaných studiích III. fáze a v pětiletých prodloužených studiích zahrnujících 853 pacientů léčených po dobu 5-6 let, byl podobný profilu uváděnému ve 2. až 4. roce čtyřleté klinické studie účinnosti a bezpečnosti. Nejsou žádné důkazy ukazující zvýšenou četnost nežádoucích účinků při prodloužení léčby finasteridem. Výskyt nových nežádoucích účinků léku v sexuální oblasti se snižuje s délkou trvání léčby. Po zavedení léku do lékařské praxe byly hlášeny tyto další nežádoucí účinky: reakce přecitlivělosti včetně pruritu, kopřivky a otoku rtů a obličeje, testikulámí bolest. Laboratorní změny U pacientů léčených finasteridem dochází ke snížení hladin PSA (viz 4.4 Zvláštní upozornění). Žádné další rozdíly ve standardních laboratorních parametrech nebyly zjištěny. 4.9 Předávkování V klinických studiích byla pacientům podána jednotlivá dávka finasteridu až 400 mg a opakované dávky finasteridu až 80 mg/den po dobu 3 měsíců bez nežádoucích účinků. Není doporučena žádná specifická léčba předávkování finasteridem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: varium, inhibitor 5alfa-reduktázy. ATC kód: G04CB01 Finasterid je kompetitivní inhibitor lidské 5alfa-reduktázy typu II, s níž pozvolna vytváří stabilní enzymový komplex. Obrat z tohoto komplexu je velmi pomalý (t1/2 = 30 dní). In vitro a in vivo bylo zjištěno, že finasterid je specifickým inhibitorem 5alfa-reduktázy typu II, bez afinity vůči receptoru pro androgen. Benigní hyperplazie prostaty (BPH) se vyskytuje u většiny mužů ve věku nad 50 let a její prevalence se s věkem zvyšuje. Epidemiologické studie naznačují, že zvětšení prostaty trojnásobně zvyšuje riziko akutní retence moči a chirurgického výkonu na prostatě. U mužů se zvětšením prostaty existuje i třikrát vyšší pravděpodobnost středně těžkých až těžkých močových symptomů a zmenšení průtoku moči než u mužů s malou prostatou. Zvětšení prostatických žláz a následná BPH závisí na účinném androgenu, dihydrotestosteronu (DHT). Testosteron produkovaný testes a adrenálními žlázami je rychle přeměněn na DHT 5a-reduktázou typu II, především v prostatě, játrech a kůži, kde je enzym vázán nejčastěji na jádra buněk těchto tkání. Strana 4 (celkem 6)

5 U pacientů s BPH bylo prokázáno, že finasterid užívaný po dobu 4 let v dávce 5 mg/den redukoval koncentrace DHT v oběhu přibližně o 70 % a byl doprovázen střední redukcí objemu prostaty přibližně o 20 %. Navíc PSA byl redukován přibližně o 50 %, což odpovídá snížení růstu epiteliálních buněk. Suprese hladin DHT a regrese hyperplazie prostaty spolu s doprovodným snížením hladin PSA bylo ve studiích zachováno po dobu až 4 let. V těchto studiích byly hladiny cirkulujícího testosteronu zvýšeny přibližně o %, zůstaly však ve fyziologickém rozmezí. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po orálním podání 14C-finasteridu u mužů bylo 39 % dávky vyloučeno močí ve formě metabolitů (žádná nezměněná látka nebyla vyloučena močí) a 57 % celkové dávky bylo vyloučeno stolicí. Byly nalezeny 2 metabolity, které představovaly pouze malou část z 5alfa-reduktázové inhibiční aktivity finasteridu. Biologická dostupnost finasteridu po perorálním podání je přibližně 80 % v poměru k i.v. podání a není ovlivněna požitím jídla. Maximální plazmatická koncentrace je dosažena po dvou hodinách po podání a absorpce je dokončena za 6-8 hodin. Vazba na bílkoviny je přibližně 93 %. Plazmatická clearance je přibližně 165 ml/min a distribuční objem přibližně 76 l. U starších pacientů je eliminace finasteridu o něco snížena. Poločas je prodloužen oproti střednímu poločasu 6 hodin u mužů ve věku let na 8 hodin u mužů ve věku kolem 70 let. Tyto údaje nejsou klinicky signifikantní a není třeba upravovat dávkování podle věku. U pacientů s chronickým renálním postižením s clearance kreatininu 9-55 ml/min nebyl stav po podání jedné dávky 14C-finasteridu odlišný od stavu u zdravých dobrovolníků. Vazba na bílkoviny se také nelišila u pacientů s renálním postižením. Ta část metabolitů, která se normálně vylučuje močí, byla vyloučena stolicí. Tak se prokázalo, že vylučování stolicí se adekvátně zvýší vzhledem ke snížení vylučování metabolitů močí. U nedialyzovaných pacientů s renální insuficiencí není třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o podávání přípravku u pacientů s hepatální insuficiencí. Bylo prokázáno, že finasterid prochází hematoencefalickou bariérou. Malé množství finasteridu bylo nalezeno v semenné tekutině léčených pacientů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Hodnota LD50 po perorálním podání finasteridu u samečků i samiček myší je přibližně 500 mg/kg. Hodnota LD50 po perorálním podání finasteridu u samiček a samečků potkanů dosahuje přibližně 400 mg/kg (samičky) a 1000 mg/kg (samečci). Údaje o teratogenitě a fetotoxicitě viz 4.6 Těhotenství a kojení. Údaje o kancerogenitě a mutagenitě Ve 24 měsíční studii u potkanů, jimž byl finasterid podáván v dávkách až 320 mg/kg/den (3200 násobek doporučené dávky pro člověka, tj. 5 mg/den) nebyl zjištěn žádný tumorigenní účinek. V 19 měsíční studii karcinogenity u myší bylo pozorováno statisticky významné (p < 0,05) zvýšení incidence testikulárního adenomu Leydigových buněk při dávce 250 mg/kg/den (2500 násobek doporučené dávky pro člověka, tj. 5 mg/den); u myší, jimž byly podávány dávky 2,5 mg/kg/den (25 násobek) nebo 25 mg/kg/den (250 násobek doporučené dávky pro člověka, tj. 5 mg/den) nebyly žádné adenomy zjištěny. U myší při dávce 25 mg/kg/den (250 násobek doporučené dávky pro člověka, tj. 5 mg/den) a u potkanů při dávce >= 40 mg/kg/den (>= 400 násobek doporučené dávky pro člověka, tj. 5 mg/den) byla pozorována zvýšená incidence hyperplazie Leydigových buněk. U obou druhů hlodavců byla při vysokých dávkách finasteridu prokázána pozitivní korelace mezi proliferativními změnami Leydigových buněk a zvýšením sérových hladin luteinizujícího hormonu LH (2-3 násobek hodnoty zjištěné u kontrol). Toto zjištění naznačuje, že ke změnám v Leydigových buňkách dochází na podkladě zvýšených sérových hladin LH a ne v důsledku přímého účinku finasteridu. Nebyly zjištěny žádné změny v Leydigových buňkách v souvislosti s podáváním léku u potkanů ani u psů, jimž byl podáván finasterid po dobu jednoho roku v dávkách 20 mg/kg/den (potkani: 200 násobek Strana 5 (celkem 6)

6 doporučené dávky pro člověka, tj. 5 mg/den) a 45 mg/kg/den (psi: 450 násobek doporučené dávky pro člověka, tj. 5 mg/den), ani u myší, jimž byla po dobu 19 měsíců podávána dávka 2,5 mg/kg/den (25 násobek doporučené dávky pro člověka, tj. 5 mg/den). V in vitro testu bakteriální mutageneze, v testu mutageneze savčích buněk, ani v in vitro testu alkalické eluce nebyly pozorovány žádné průkazy mutagenity. V in vitro testu chromozomálních aberací, kdy byly buňky vaječníku čínského křečka ošetřeny vysokými dávkami finasteridu ( µmol), došlo k mírnému zvýšení chromozomálních aberací. Tyto koncentrace odpovídají násobku maximálních plazmatických hladin u člověka po podání celkové dávky 5 mg. Kromě toho nelze koncentrací ( µmol) použitých v in vitro studiích dosáhnout v biologickém systému. V in vivo testu chromozomálních aberací u myší nebylo po finasteridu v maximální tolerované dávce (250 mg/kg/den, 2500 násobek doporučené dávky pro člověka, tj. 5 mg/den) v souvislosti s tímto ošetřením pozorováno žádné zvýšení chromozomálních aberací. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam všech pomocných látek magnesium-stearát, mastek, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), předbobtnalý škrob, mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy potahová vrstva: oxid titaničitý (E 171), monohydrát laktózy, macrogol 6000, hyprolosa, hypromelosa. 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Neprůhledný bílý PVC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 28 potahovaných tablet. 6.6 Návod k použití Potahované tablety k perorálnímu podání. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/010/03-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / Strana 6 (celkem 6)

7 10. DATUM REVIZE TEXTU Strana 7 (celkem 6)