ÈASNOU DIAGNÓZOU MNOHOÈETNÉHO MYELOMU K LEPŠÍ KVALITÌ IVOTA NEMOCNÝCH

Transkript

1 ÈASNOU DIAGNÓZOU MNOHOÈETNÉHO MYELOMU K LEPŠÍ KVALITÌ IVOTA NEMOCNÝCH Z. ADAM, J. STRAUB, L. POUR, M. KREJÈÍ, J. NEUBAUER, J. VANÍÈEK KLÍÈOVÁ SLOVA mnohočetný myelom bolest páteře renální insuficience osteoporóza KEY WORDS multiple myeloma spine pain renal insufficiency osteoporosis SOUHRN Mnohočetný myelom se svojí incidencí 4/ obvyvatel patří do skupiny vzácně se vyskytujících nemocí. Nemoci z této skupiny obvykle dělají lékařům problémy, mají-li být rozpoznány v časném stadiu, protože lékaři s těmito nemocemi nemají praktickou zkušenost. Proto u každého nemocného, který má bolesti ve skeletu déle než 1 měsíc, dále u každého člověka s osteoporózou a u všech osob s nově vzniklým nefrotickým syndromem by měla být v rámci základního screeningu provedena tato vyšetření: krevní obraz, sedimentace erytrocytů, ionty včetně Ca, kreatinin, urea, kyselina močová, albumin, celková bílkovina, elektroforéza séra a moče, kvantifikace polyklonálních imunoglobulinů a rentgenový snímek suspektní oblasti. Pokud je některý parametr jednoznačně patologický, je nutno nemocného naplánovat pokračování diagnostického procesu s cílem odhalit případné maligní postižení skeletu. ABSTRACT Timely diagnosis of multiple myeloma for a better quality of the patient s life. Multiple myeloma is a rare disease for its rate of incidence of 4 cases to 100,000 inhabitants. Early diagnosis is an issue for doctors who have little experience with similar diseases. As a result, for each patient who has pains in the skeleton lasting for more than one month, and for each person with osteoporosis and for all people with newly formed nephrotic syndrome, the following examinations should be performed within the basic screening procedure: blood count, erythrocyte sedimentation rate, ions including Ca, creatinine, urea, uric acid, albumin, total protein, serum and urine electrophoresis, quantification of polyclonal immunoglobulins, and an X-ray of the suspicious region. If any of the parameters appears clearly pathologic, a follow up to the diagnostic procedure must be scheduled for the patient in order to detect possible malignant tumour affecting the skeleton. incidence ÚVOD Mnohočetný myelom tvoří 10 % všech hematologických malignit, jeho incidence se pohybuje mezi 3 4/ Medián věku při stanovení diagnózy je 66 let a pouze 2 % osob je v době stanovení diagnózy mladší 40 let. Podle incidence lze tuto nemoc přiřadit do obsáhlé skupiny řídce se vyskytujících nemocí. Ročně je v ČR diagnostikováno kolem 400 nových případů. To znamená, že praktický lékař, ale i ambulantní internista, se setkává s nově vzniklým a dříve nediagnostikovaným onemocněním v intervalech podstatně delších než je 1 rok. V praxi to znamená, že při rozpoznání této nemoci nemůže praktický lékař ani internista vycházet ze svých zkušeností, protože při uvedené incidenci nemohou být praktické zkušenosti s touto nemocí jiné než minimální, pokud ovšem lékař nepracoval ve specializovaném centru. Dominantně tedy musí praktický lékař i všeobecný internista vycházet z teoretických znalostí, které nastudoval z odborné literatury. A protože proces zapomínání chrání náš mozek před přehlcením, jedině opakované setkávání 180 ÈES GER REV 2007; 5(4):

2 X RAY OF HUMAN SKULL WITH MULTIPLE MYELOMA Obr. 2. RTG-snímek lebky člověka s mnohočetným myelomem. Obr. 1. RTG-snímek lebky člověka s mnohočetným myelomem. lékaře s informacemi o vzácně se vyskytujících nemocech může vést k dobrému zafixování těchto informací a jejich vybavení při setkání s nemocným. Již Hippokrates, působící v Asklepiově lékařské škole na ostrově Kós, řekl: Informaci je nutno pro dobré zapamatování slyšet vícekrát. Při prvním setkání informace dorazí k našim uším, při druhém setkání dorazí informace do mozku a teprve při třetím setkání dorazí informace do srdce. Skutečností je, že u nemocných s mnohočetným myelomem je nemoc obvykle rozpoznána velmi pozdě, v době, kdy již choroba výrazně a nevratně poškodila skelet nebo ledviny, případně obojí. Proto vznikla iniciativa České myelomové skupiny s cílem připomínat edukačními akcemi tuto nemoc a se snahou propagovat diagnostické algoritmy na řešení nejčastěji se vyskytujících příznaků mnohočetného myelomu, které však mohou patřit i jiným, mnohem častěji se vyskytujícím nemocem. Cílem tohoto článku je tedy připomenout mnohočetný myelom, připomenout jeho příznaky, přinést podrobné informace o diagnostických postupech a velmi stručně se zmínit o léčbě této nemoci. Mnohočetný myelom je původní popisný nález, který patologové v 19. století přiřadili pitevnímu Obr. 3. RTG-snímek lebky člověka s mnohočetným myelomem. nálezu kostí s četnými osteolytickými ložisky. Zjistili, že se nejedná o metastázy karcinomu, lokalizovaného jinde v těle, nýbrž že se jedná o nádory vyrůstající či vznikající z buněk kostní dřeně. Podle latinského názvosloví nádorů, které zavedl Virchow, se název nádoru tvoří z řeckého názvu tkáně, orgánu či normálních buněk, z nichž nádor vznikl, a k tomuto názvu se přidá koncovka -oma (v ostatních pádech se základem -omat-), resp. v počeštěné verzi -om. Pro nádor z kostní dřeně, která se řecky nazývá myelé, vytvořili koncovkou -om název myelom. A protože byl mnohočetný, přidali k němu latinské přídavné jméno multiplex. A tak vznikl popisný termín myeloma multiplex, který se překládá v české lékařské terminologii buď jako mnohotný myelom anebo nomenklatura ÈES GER REV 2007; 5(4):

3 PATHOPHYSIOLOGY OF SYMPTOMS AND MANIFESTA TIONS OF MULTI PLE MYELOMA cytopenie: anémie, trombocytopenie, neutropenie a odpovídající příznaky klinické projevy mnohočetného myelomu imunosuprese: defekt funkčních B- (a posléze) i T-buněk a z toho plynoucí časté infekce cytokiny, produkované myelomovými buňkami, indukují ložiskovou nebo difuzní osteolýzu osteolytická ložiska nebo difuzní osteoporóza nebo jejich kombinace postupně se zhoršující bolesti páteře nebo dlouhých kostí kostí (schéma 3) možné poškozování organizmu monoklonálním imunoglobulinem, kompletní molekulou či volnými lehkými řetězci, individuálně odlišné myelomová nefropatie: a) retence dusíkatých látek, b) nefrotický syndrom, c) tubulární poruchy neuropatie: senzitivní i motorické poruchy, neuropatické bolesti narušení agregace trombocytů, případně hypo- nebo hyperkoagulace AL-amyloidóza kryoglobulinemie Schéma 1. Patofyziologie příznaků a projevů mnohočetného myelomu. jako mnohočetný myelom. Ve slovenštině se pro tuto nemoc používá výraz mnohopočetný myelóm. Rentgenový snímek lebky člověka s touto nemocí a snímek vypreparované lebky s mnoha otvory (děrami), způsobenými touto chorobou, přinášejí obr Teprve později byly popsány jednotlivé typy buněk kostní dřeně a bylo zjištěno, že tyto nádory jsou tvořeny buňkami, které jsou podobné normálním plazmatickým buňkám (plazmocytům). Přidáním koncovky -om vznikl název plazmocytom. PATOFYZIOLOGIE NEMOCI Předpokládá se, že maligní mutace vzniká na úrovni lymfocytu, který proliferuje a vyzrává do patologických plazmatických buněk, které jsou na rozdíl od fyziologických plazmocytů dlouhověké. V myelomových buňkách jsou detegovatelné četné genové aberace; proteiny vzniklé z těchto aberací zapříčiňují maligní chování buňky. Vzhledem k nízkému počtu proliferujících plazmocytů jsou tyto aberace detegovatelné spíše metodou fluorescenční in situ hybridizace (FISH) než klasickým cytogenetickým vyšetřením. Metoda FISH však umožňuje pouze detekci vybraných aberací. Patologické plazmocyty secernují četné cytokiny, které způsobují projevy nemoci. Cytokiny mohou způsobit typické klasické B příznaky (teploty, hubnutí, noční pocení). Dále mohou produkty myelomových buněk aktivovat osteoklasty a způsobit ložiskovou či difuzní patologickou osteolýzu. Nejdůležitějšími mediátory, které zvyšují aktivitu osteoklastů, je macrophage inflammatory protein-1-alfa (MIG-1 alfa) a snížená hladina osteoprotegerinu, který jinak inhibuje RANKL stimulátor aktivity osteoklastů. Zároveň je podle recentních poznatků zřejmé, že i buňky mikroprostředí secernují cytokiny, které podporují růst a aktivitu myelomových buněk. Stimulace je tedy reciproční. Myelomové buňky ve většině případů vytvářejí monoklonální imunoglobulin, buď kompletní molekulu, nebo pouze lehké řetězce. Tento monoklonální imunoglobulin se v organizmu může chovat inertně, což znamená, že se projevuje pouze svými fyzikálními vlastnostmi ovlivněním viskozity. Často však tento monoklonální imunoglobulin způsobuje vlastní patologické projevy, když se váže na určité antigeny (nervová vlákna neuropatie, depozita v ledvinách nefropatie) či zasahuje do rovnováhy fyziologických dějů hyperkoagulace či hemoragická diatéza). Detekce monoklonálních imunoglobulinů se daří pomocí imunofixace u 93 % nemocných, klasickou elektroforézou se podaří monoklonální imunoglobulin prokázat asi v 80 % případů. U 20 % nemocných jsou produkovány pouze monoklonální lehké řetězce, není tvořena kompletní molekula monoklonálního imunoglobulinu. U těchto pacientů jsou monoklonální lehké řetězce metodou imunofixace prokazovány obvykle pouze v moči, v séru se jejich průkaz klasickou metodou imunofixace nedaří, protože jejich koncentrace je příliš nízká. Proto je při podezření na 182 ÈES GER REV 2007; 5(4):

4 intermitentní bolesti v páteři či v jiné kosti trvalá bolest epizodické zhoršování bolesti jinak již trvalá bolesti Schéma 2. Typický vývoj nádorové bolesti. extrémní bolest spojená s normálními aktivitami: otáčení v posteli pohyb končetinami kašel a jiné manévry zvyšující žilní tlak TYPICAL DEVELOPMENT OF TUMOUR PAIN TAB. 1. RIZIKOVÉ FAKTORY. věk nad 50 let existence primárního nádoru či jiného závažného onemocnění dlouhodobá léčba kortikosteroidy úbytek váhy, nevysvětlitelné teploty existence chronického zánětu (zejména ledvin a plic) trauma v anamnéze bolesti mimořádně velké intenzity trvání bolesti po dobu delší než 1 měsíc bez úlevy klidové, zejména noční bolesti bolesti provokované stojem a mírnící se vsedě přítomnost monoklonálního imunoglobulinu přítomnost faktorů zvyšuje pravděpodobnost maligního původu bolesti, a proto by se vyšetření minimálně v rozsahu uvedeném ve schématu 3 nemělo oddalovat mnohočetný myelom nutné vyšetřit metodou imunofixace nejen krev, ale také vzorek moče. Přibližně 3 % nemocných nemá metodou imunofixace prokazatelný monoklonální imunoglobulin v krvi ani v moči. Tato forma nemoci je nazývána nesekreční mnohočetný myelom. U těchto nemocných se však někdy podaří novou metodou analýzy volných lehkých řetězců v krvi prokázat patologické zvýšení jednoho typu lehkých řetězců [1 2,22,40 43]. PØÍZNAKY NEMOCI Klasickou trojici příznaků tvoří únava, bolesti kostí a opakované infekce. Nejčastějším příznakem nemoci jsou bolesti v zádech či bolesti jiných částí skeletu, u 70 % nemocných je přítomna anemie, u některých je zvýšená koncentrace kreatininu a u % nemocných je v době stanovení diagnózy přítomna hyperkalcemie. Mnohočetný myelom se může hlásit i dalšími pestrými příznaky, viz schéma 1. Protože pozdní rozpoznání nemoci zhoršuje kvalitu života nemocného i jeho prognózu, probereme v dalším textu podrobně diferenciální diagnostiku příznaků, které mimo jiné mohou signalizovat přítomnost mnohočetného myelomu [1 2,34]. BOLESTI ZAD NEBO DLOUHÝCH KOSTÍ A DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA BOLESTI PÁTEØE Postupně se zhoršující bolesti v zádech či v dlouhých kostech mohou být prvním signálem přítomnosti této nemoci (schéma 2). Bolesti v páteři má občas každý člověk starší 30 let. Je tedy těžké rozpoznat, zda jsou bolesti způsobeny nemaligními příčinami nebo mnohočetným myelomem či metastázami ve skeletu. Běžné bolesti v páteři se často do měsíce zmírní. Pokud se bolest do měsíce nezmírní, nebo se dokonce zhorší, je to jednoznačná indikace k laboratornímu a rentgenovému vyšetření. Doporučený diferenciálně diagnostický postup při bolesti v páteři uvádí schéma 3 a tab. 1. Na vytvoření tohoto diagnostického schématu se podíleli ortopedi, neurologové a radiodiagnostici, podrobnosti je možno nalézt na adrese [1,2]. Jsou-li rentgenové známky kompresivní zlomeniny obratle a není-li znám úrazový děj, je nezbytné určit stáří a etiologii této fraktury dalšími vyšetřovacími metodami. Pokud dojde k extramedulárnímu šíření myelomových hmot mimo kost nebo k dislokaci obratlů, objevují se neurologické funkční poruchy horních, případně dolních končetin nebo příznaky cauda equina porucha inervace svěračů, retence moče, sedlovitá porucha senzitivity. Nejčastější chybou lékařů je neprovedení základních vyšetření, uvedených ve schématu 3 u pacienta s dlouhodobými a postupně se zhoršujícími bolestmi kostí, méně často pak provedení těchto vyšetření, ale neodeslání nemocných s bolestmi v páteři a uvedenými odchylkami v základních laboratorních parametrech na pracoviště, kde mohou být provedena podrobnější zobrazení metodou MR nebo CT a další vyšetření [28,44]. klasická triáda symptomů nejčastější diagnostické chyby ÈES GER REV 2007; 5(4):

5 DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF PAIN IN LUMBO SACRAL REGION OR IN ANOTHER PORTION OF SPINE pacient si stěžuje na bolesti v páteři anamnéze zaměřená na varovné rizikové faktory uvedené v tabulce, dále na případné úrazy a na iradiaci bolesti a kompresivní syndromy nejsou rizikové faktory (tab. 1) není trauma v anamnéze není vyzařování bolesti do končetiny či trupu standardní léčba 1 měsíc, pokud bolesti přetrvávají, tak přešetření, pokud vymizí potíže, žádné testy je trauma v anamnéze, ihned RTG-snímek, při fraktuře odeslání na ortopedii, kde rozhodnou o způsobu fixace. pokud není fraktura a nejsou rizikové faktory, tak standardní léčba 1 měsíc a pokud trvají bolesti i nadále, tak přešetření je vyzařování bolesti odpovídající kořenovému dráždění vyšetření neurologem, který zváží MR či CT zobrazení a konzultaci neurochirurga jsou přítomny rizikové faktory uvedené v tab. 1. základní vyšetření: rentgenové vyšetření bolestivé části skeletu v obou projekcích (předozadní a bočné). Pokud neobjasní rentgenový snímek bolest a příznaky trvající déle než 1 měsíc, zvážit dle dalších okolností a laboratorních nálezů odeslání této osoby na pracoviště, která mohou indikovat MRI či CT kosti (CT či MRI je akutně nutné při známkách kořenového dráždění či komprese míchy). Pokud je přítomna kompresivní fraktura, tak provést diferenciální diagnostiku kompresivní fraktury, kterou při nejasnosti může zakončit diagnostická punkce komprimovaného obratle s odběrem materiálu na histologii a cytologii. vyšetření sedimentace erytrocytů (velmi vysoká sedimentace signalizuje mimo jiné myelom, ale i jinou maligní chorobu, ale i zánětlivé onemocnění páteře) krevní obraz cytopenie signalizuje závažnou chorobu a tedy nutnost hledání příčiny koncentraci celkové bílkoviny a albuminu v séru (zvýšená koncentrace celkové bílkoviny signalizuje myelom, nízký albumin signalizuje obecně patologický proces) koncentrace urey, kreatininu a elektrolytů včetně kalcia v séru (zhoršení funkce ledvin signalizuje mimo jiné myelomovou ledvinu, hyperkalcemie signalizuje vysoce agresivní myelom) kvantitativní vyšetření imunoglobulinů v séru (izolované zvýšení jednoho typu imunoglobulinu a snížení dalších signalizuje myelom) běžná elektroforéza bílkovin séra (detekuje monoklonální imunoglobulin ve vyšších koncentracích) scintigrafie skeletu tato metoda není optimální pro zachycení mnohočetného myelomu, může však pomoci při diagnostice postižení skeletu zejména osteoplastickými metastázami pokud alespoň 1 z vyšetření má patologický výsledek, je to indikací k odeslání na specializované pracoviště k provedení dalších vyšetření nutných pro dokončení diferenciální diagnostiky, jejich základem je mimo jiné MRI nebo CT bolestivé oblasti Schéma 3. Diferenciální diagnostika bolesti v lumbosakrální oblasti či v jiném úseku páteře. Jsme si vědomi, že do žádného schématu nelze vtěsnat všechny případy ze života. Uvedeným schématem chceme pouze zdůraznit, že by bolesti páteře nikdy neměly být léčeny déle než 1 měsíc bez základního vyšetření, které zde v přehledu uvádíme. RENÁLNÍ SELHÁNÍ S RETENCÍ DUSÍKATÝCH LÁTEK NEBO NEFROTICKÝ SYNDROM Kompletní molekula imunoglobulinu a stejně tak monoklonálního imunoglobulinu neprochází neporušenou glomerulární membránou, zatímco lehké řetězce i při fyziologických nízkých koncentracích volně procházejí intaktní glomerulární membránou a jsou v proximálních tubulech vstřebávány. Poté, co se lehké řetězce dostanou z tubulů do nitra buňky, jsou intracelulárně 184 ÈES GER REV 2007; 5(4):

6 hydrolyzovány na aminokyseliny a ty se zpět dostávají do oběhu. V případě mnohočetného myelomu, kdy je v séru kompletní molekula monoklonálního imunoglobulinu i zvýšená koncentrace klonálních lehkých řetězců, anebo v případě, kdy jsou přítomny pouze klonální lehké řetězce, přechází přes glomerulární membránu do proximálních tubulů zvýšené množství lehkých řetězců. Tubulární buňky se je snaží vstřebat, to ale při jejich kvantu není vždy možné, takže se volné nevstřebané lehké řetězce objevují v moči. Zvýšená koncentrace lehkých řetězců v proximálním tubulu však ve svém důsledku poškozuje tubulární buňky a vznikají tak poruchy tubulárních funkcí. V případě vysoké koncentrace lehkých řetězců v ledvinných tubulech dochází k jejich precipitaci spolu s Tammovým-Horsfalovým proteinem a vznikají tak odlitkové válce, které závažně poškozují funkci nefronu a způsobí renální selhání s retencí dusíkatých látek. Z uvedeného patofyziologického mechanizmu je pochopitelné, proč dehydratace s následným zahuštěním moče v tubulech poškozuje ledviny. A stejně tak výše uvedená fakta objasňují, proč aplikace kontrastní látky, vylučované ledvinami, může dále přispět k vytvoření odlitkových válců a poškození ledvin a proč se nemocným s vyšším odpadem monoklonálních lehkých řetězců močí za 24 hod (Benceovy-Jonesovy bílkoviny) doporučuje udržovat diurézu nad 3,0 litry. Je to prevence selhání ledvin. V některých případech monoklonální imunoglobulin poškozuje také glomerulární membránu. To vede k neselektivní proteinurii s přítomností nejen lehkých řetězců, ale i kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu. Větší odpady bílkovin v moči pak způsobují nefrotický syndrom. Nefrotický syndrom je však častější u poškozených ledvin AL-amyloidózou než u poškození ledvin mnohočetným myelomem [7]. Pomocí biopsie ledvin je možno odhalit více histologických typů poškození ledvin, které vedou k proteinurii a renální insuficienci. Monoklonální imunoglobulin se může ukládat v ledvinách ve formě amyloidových a neamyloidových depozit, nebo může poškozovat glomerulus, přičemž morfologicky se tento proces podobá glomerulonefritidě. Z klinického pohledu je nejčastějším projevem poškození ledvin neoligurické či oligurické selhání ledvin s retencí dusíkatých látek. Tato forma je velmi zákeřná, neboť subjektivní příznaky se objeví až při klinicky závažném narušení funkce ledvin. Méně častým důsledkem mnohočetného myelomu je poškození ledvin se vznikem nefrotického syndromu se závažnou proteinurií, hypoalbuminemií a otoky nohou. Příčinou nefrotického syndromu bývá častěji diabetes mellitus či jiné nefritidy než mnohočetný myelom, ale přesto by se u každého nemocného s proteinurií, s renálním selháním nebo s nefrotickým syndromem měla vyšetřit přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v krvi a v moči [7,19,25 27]. SNÍ ENÍ B BUNÌÈNÉ I T BUNÌÈNÉ IMUNITNÍ OBRANY U osob s mnohočetným myelomem dominuje zpočátku porucha B-lymfocytární, tedy protilátkové imunity, později začne být prokazatelná také porucha T-lymfocytární, tedy buněčné imunity. Defekt B-lymfocytární imunity způsobuje omezenou produkci funkčních imunoglobulinů. Jejich koncentrace v krvi s progresí nemoci postupně klesá a schopnost tvořit odpovídající imunoglobulin po antigenní stimulaci je omezená. Nedostatek funkčních protilátek usnadňuje vznik bakteriálních infekcí a způsobuje jejich agresivnější průběh ve srovnání se zdravými osobami. Pokud vznikne pásový opar, musíme na něj pohlížet jako na signál deficitu či zhoršení T-lymfocytární imunity, tedy jako signalizaci recidivy nemoci či vzniku maligní nemoci. Laboratorně lze sníženou intenzitu imunitní odpovědi prokázat analýzou lymfocytárních subpopulací a sníženou koncentrací polyklonálních imunoglobulinů. Očkování pacientů s mnohočetným myelomem je možné a vhodné. Vzhledem k imunodeficitu však nemusí být výsledek očkování tak zřetelný jako u zdravého člověka. U všech pacientů s mnohočetným myelomem se doporučuje očkování proti chřipce. Někteří zahraniční autoři doporučují i očkování proti pneumokokům, což u nás v této indikaci není běžné [26 27,35]. ANÉMIE, TROMBOCYTOPENIE, NEUTROPENIE Úvodním příznakem mnohočetného myelomu může být únava při chudokrevnosti, případně krvácení při malém počtu krevních destiček či poruše srážení krve způsobené monoklonální gamapatií. Anémie je přítomna u 70 % nově diagnostikovaných nemocných. Méně často mají nefrotický syndrom důsledky nedostatku funkčních protilátek problematika očkování biopsie ledvin ÈES GER REV 2007; 5(4):

7 cytopenie POEMS- -syndrom postup při zjištění syndromů diagnostická kritéria nově diagnostikovaní nemocní klinicky závažný pokles počtu všech krvinek (pancytopenii). Výjimečně je cytopenie jediným projevem mnohočetného myelomu, neboť osteolytické postižení skeletu může ve výjimečných případech chybět. Cytopenie je způsobena nejen mechanickým útlakem nádorovou tkání, ale i vlivem cytokinů produkovaných myelomovými buňkami a zcela ojediněle má autoimunitní původ. To znamená, že v případě nově zjištěné anemie je nutno myslet nejen na ztráty při kolorektálním karcinomu či myomatózním uteru, ale také na anémie v důsledku myelomu nebo jiné maligní krevní nemoci a provést odpovídající diferenciálně diagnostická vyšetření před zahájením jakékoliv léčby. TROMBOCYTOPATIE A KOAGULOPATIE ZPÙSOBENÁ MONOKLONÁLNÍM IMUNOGLOBULINEM Monoklonální imunoglobulin může zasáhnout do hemostázy. Relativně častá je interakce lehkých řetězců či kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu s trombocyty, která způsobuje trombocytopatii. Připomínáme, že o trombocytopatii neinformují běžná předoperační koagulační vyšetření (INR, APTT, fibrinogen). Chce-li mít lékař informaci o funkci krevních destiček, musí požádat o vyšetření agregace trombocytů. Někdy monoklonální imunoglobulin rušivě zasáhne do koagulační kaskády a způsobí prodloužení běžně vyšetřovaných koagulačních parametrů. Méně často způsobuje monoklonální imunoglobulin hyperkoagulaci, která může vyústit v tromboembolickou komplikaci jako vůbec první příznak této nemoci u jinak asymptomatického člověka. ZVYŠOVÁNÍ VISKOZITY VLIVEM MONOKLONÁLNÍHO IMUNOGLOBULINU Při hodnotách celkové bílkoviny nad 110 g/l mohou být koncentrace monoklonálního imunoglobulinu tak vysoké, že způsobí projevy hyperviskozity (krvácení ze sliznic nosu a dásní, poruchy zraku v důsledku fundus paraproteinemicus. Plazmaferéza je léčbou volby pro nemocné s klinickými projevy hyperviskozity [26]. DALŠÍ PROJEVY MNOHOÈETNÉHO MYELOMU Monoklonální imunoglobulin se může vázat na struktury lidského těla a poškozovat je. Nejčastějším projevem z této kategorie je neuropatie, která může být jak senzitivní tak i motorická. Patologické projevy vazby na jiné struktury jsou vzácné. Monoklonální lehké řetězce u myelomu se mohou ukládat také ve formě amyloidových depozit. Tuto situaci popisujeme jako mnohočetný myelom se sekundární AL-amyloidózou na rozdíl od primární AL-amyloidózy. Zcela výjimečná je osteosklerotická forma myelomu, která má na RTG-snímcích překvapivý obraz osteosklerotického poškození skeletu. Tato forma je obvykle spojena s endokrinopatiemi a blíží se stavu, který je popisován jako POEMS syndrom, což je akronym slov: (P) polyneuropatie, (O) organomegalie, (E) endokrinopatie, (M) monoklonální gamapatie a (S) kožní projevy (skin changes). POEMS syndrom je velmi vzácné onemocnění, na patofyziologii se podílí zvýšená tvorba VEGF (vascular endothelial growth factor). V literatuře byl opakovaně popsán ústup projevů při poklesu hodnoty VEGF vlivem léčby a v roce 2005 byla zveřejněna první zpráva o pozitivním výsledku léčby protilátkou proti endoteliálnímu růstovému faktoru (bevacizumab). STANOVENÍ DIAGNÓZY Diagnózu této nemoci na rozdíl od lymfomů stanovuje klinický lékař na základě vyhodnocení morfologických, zobrazovacích a laboratorních údajů. V případě, že lékař zjistí symptomy, které by mohly odpovídat mnohočetnému myelomu, měl by provést screeningová vyšetření a pokud je některý výsledek patologický, pokračovat dalšími vyšetřeními, která mají potenciál potvrdit diagnózu, zjistit rozsah nemoci a poškození organizmu touto nemocí. Přehled vyšetření, která zodpovídají jednotlivé otázky, uvádí tab. 2. Stanovení diagnózy mnohočetného myelomu se odvíjí od splnění kritérií nemoci. Dnes lze použít jak starších kritérií, která uvádí tab. 3, tak novějších kritérií, která uvádí tab. 4 a 5. Žádný lékař tato kritéria nemusí znát zpaměti, musí však vědět, kde má ve své pracovně knihu s těmito i jinými kritérii, aby do ní v případě potřeby mohl nahlédnout. Při porovnání tab. 3 a 4, jejichž vznik od sebe dělí téměř 30 let, je zřetelné, že diagnóza se odvíjí od: průkazu určitého počtu plazmatických buněk v kostní dřeni průkazu kostního poškození průkazu monoklonálního imunoglobulinu, případně snížení koncentrace ostatních polyklonálních imunoglobulinů 186 ÈES GER REV 2007; 5(4):

8 TAB. 2. INICIÁLNÍ VYŠETØENÍ U PACIENTA S MNOHOÈETNÝM MYELOMEM, UPRAVENO DLE [45]. screeningové testy při podezření na myelom, pokud je 1 výsledek z nich patologický, je nutno pokračovat testy, které mohou potvrdit diagnózu krevní obraz, sedimentace erytrocytů ionty včetně Ca, kreatinin, urea, kyselina močová, albumin, celková bílkovina, elektroforéza séra a moči kvantifikace polyklonálních imunoglobulinů rentgenový snímek suspektní oblasti testy, které mohou potvrdit diagnózu aspirát kostní dřeně, případně trepanobiopsie imunofixační vyšetření přítomnosti monoklonálního Ig v krvi a moči volné lehké řetězce v krvi rentgenové vyšetření skeletu testy, které zjišťují velikost meylomové masy a prognózu cytogenetické vyšetření kostní dřeně + FISH kvantifikace monoklonálního imunoglobulinu v krvi a moči (denzitometrické stanovení) Ca, albumin, beta-2 mikroglobulin rentgenové vyšetření skeletu testy pro zjištění poškození tkání a orgánů myelomem (ROTI) krevní obraz, urea, kreatinin, clearence kreatininu, Ca, albumin LD, CRP, kvantitativní stanovení polyklonálních imunoglobulinů speciální testy indikované u některých nemocných imunohistologie a flowcytometrie kostní dřeně B 12 a kyselina listová v případě makrocytózy MRI, CT, FDG-PET, MIBI TAB. 3. KRITÉRIA MNOHOÈETNÉHO MYELOMU (DLE DURIEHO A SALOMONA, 1975). velká kritéria malá kritéria 1. plazmocytom (histologie tkáně) a) v kostní dřeni % plazmocytů 2. počet plazmocytů v kostní dřeni > 30 % b) koncentrace M-Ig nižší než v bodě 3 3. sérové koncentrace monoklonálního c) přítomna osteolytická ložiska imunoglobulinu (M-Ig): d) snížení ostatních fyziologických M-IgG > 35 g/l, imunoglobulinů M-IgA > 20 g/l, IgM < 0,5 g/l nebo množství lehkých řetězců v moči za 24 hodin > 1 g IgA < 1,0 g/l IgG < 6,0 g/l Diagnóza mnohočetného myelomu je jasná, je-li přítomno 1 velké a 1 malé kritérium, anebo jsou-li přítomna kritéria a + b a dále kritérium c nebo d. Podíváme se na jednotlivá kritéria a změny v jejich naplňování v posledních 20 letech. POÈET PLAZMOCYTÙ V KOSTNÍ DØENI V roce 1975 se počet plazmocytů stanovoval pouze cytologicky z roztěru aspirátu kostní dřeně na sklíčko. Kostní dřeň se získávala metodou sternální punkce. Tato metoda se stále používá, má však určitá úskalí. S kostní dření je vždy aspirováno menší či větší množství periferní krve a tím dochází k naředění dřeňových buněk, takže výsledný cytologický rozpočet občas neprokáže počet plazmocytů vyšší, než je 10 %, i když dle histologického hodnocení jejich počet v kostní dřeni je podstatně vyšší než 10 %. Rozvoj v oblasti morfologie vedl ke zlepšení histologického hodnocení válečku kostní dřeně, který se získává trepanobiopsií z lopaty kosti ÈES GER REV 2007; 5(4):

9 TAB. 4. KRITÉRIA MGUS, ASYPTOMATICKÉHO A SYMPTOMATICKÉHO MYELOMU [46]. MGUS M-protein < 30 g/l, anebo množství lehkých řetězců v moči 1 g/24 a méně počet klonálních plazmocytů v kostní dřeni 10 % a nízký počet plazmocytů v trepanobiopsii (pokud je dělána) není poškození orgánů či tkání myelomem (kostní ložiska) a nejsou další symptomy) není jiná B-lymfoproliferativní choroba není přítomna AL-amyloidóza, nebo choroba z ukládání lehkých či těžkých řetězců anebo jiný typ poškození monoklonálním imunoglobulinem asymptomatický myelom M-protein v séru 30 g/l, a/nebo koncentrace lehkých řetězců v moči > 1 g/24 hodin a/nebo počet klonálních plazmocytů v kostní dřeni větší 10 % není přítomno poškození orgánů či tkání myelomem (včetně kostních ložisek) a nejsou jiné symptomy symptomatický myelom je přítomen monoklonální imunoglobulin v séru a/nebo v moči (neuvádí se žádná koncentrace) v kostní dřeni jsou přítomny klonální plazmocyty anebo biopsií je prokázán plazmocytom je přítomno poškození orgánů a tkání myelomem, tak je definováno v tab. 5 v případě infiltrace dřeně plazmocyty bez průkazu monoklonálního imunoglobulinu, ale s poškozením tkání a orgánů myelomem se jedná o nesekreční myelom MGUS = monoclonal gammopathy of unknown significance, monoklonální gamapatie nejistého významu, dřívějším terminologií benigní monoklonální gamapatie TAB. 5. KRITÉRIA POŠKOZENÍ ORGÁNÙ ÈI TKÁNÍ MYELOMOVEM (MYELOM RELATED ORGAN OR TISSUE IMPAIRMENT (ROTI) INTERNATIONAL MYELOMA WORKING GROUP, 2003). kritérium dysfunkce orgánů hyperkalcemie selhání ledvin anémie kostní změny další s myelomem a gamapatií související nálezy podrobnější definice symptomu kalcium > 2,75 mmol/l, nebo o 0,25 nad normální limit kreatinin > 176 μmol/l hemoglobin < 100 g/l, nebo 20 g/l pod dolní limit lytická kostní ložiska, nebo osteoporóza s kompresivními frakturami (většinou vyžaduje kostní denzitometrií a prokázání patologické infiltrace pomocí MRI nebo CT vyšetření). symptomatická hyperviskozita, amyloidóza, opakující se bakteriální infekce (> 2 epizody za 12 měsíců) trepanobiospsie kyčelní. Speciální imunohistochemické barvení umožňuje velmi dobře identifikovat plazmatické buňky ve vzorku kostní dřeně a stanovit kvantitativně nebo semikvantitativně jejich počet. Histologické vyšetření dále umožňuje stanovit podle exprese kappa a lambda řetězců v plazmocytech jejich klonalitu. Stanovení klonality barvením kappa či lambda řetězců je proveditelné i při cytologickém hodnocení, v ČR se však nestalo zavedenou standardní metodou. Patolog může na maligní infiltraci soudit podle distribuce plazmocytů ve struktuře kostní dřeně. Histologické vyšetření může velmi dobře odlišit reaktivní plazmocytózu kostní dřeně s polyklonálním zmnožením plazmocytů od klonální proliferace. Nejedná se o jednouchou metodu, a proto je dostupné jen na specializovaných pracovištích. Pravdou je, že pokud je v aspiraci ze sternální punkce jednoznačně patologický počet plazmocytů s morfologií myelomových buněk, toto vyšetření pro stanovení diagnózy postačí. Pokud je ovšem podezření na mnohočetný myelom a cytologický nález neprokáže jednoznačně patologické zmožení počtu plazmocytů (patologické morfologie), měla by být provedena vždy trepanobiopsie s histologickým hodnocením kostní dřeně. Vstupní trepanobiopsie umožňuje případné srovnávací vyšetření s cílem zjistit léčebnou odpověď později v průběhu nemoci. Z vlastní zkušenosti musíme říci, že zvláště počínající formy mívají v aspiračním myelogramu nediagnostický hraniční nález a přitom 188 ÈES GER REV 2007; 5(4):

10 histologie kostní dřeně již prokáže jednoznačnou patologickou infiltraci mnohočetným myelomem. STANOVENÍ MONOKLONÁLNÍHO IMUNOGLOBULINU V MOÈI A V KRVI A KVANTITATIVNÍ VYŠETØENÍ POLYKLONÁLNÍCH IMUNOGLOBULINÙ Běžná elektroforéza může odhalit peak monoklonálního imunoglobulinu, ale jen při dostatečně velké koncentraci. Mnohem citlivější biochemickou metodou pro průkaz monoklonálního imunoglobulinu je takzvaná imunofixace. Standardně se proto při podezření na mnohočetný myelom vzorek séra a vzorek moči vyšetřují metodou imunofixace. Tato metoda dává kvalitativní odpověď, zda je či není přítomen monoklonální imunoglobulin a pokud ano, jakého typu. Při pozitivním nálezu se následně provádí elektroforéza s denzitometrickým hodnocením množství monoklonálního imunoglobulinu jak v séru, tak ve vzorku 24hodinové moče. Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu v séru se vyjadřuje v g/l, v moči je doporučeno jej vyjadřovat v g/24 hod, čili naměřená koncentrace v moči (g/l) se vynásobí diurézou. Je proto nutno pečlivě instruovat pacienta, jak správně postupovat při sbírání moče a vybavit jej vhodnou sběrnou nádobou. Jedině tak lze považovat údaje o odpadu monoklonálního imunoglobulinu za 24 hod za vhodný údaj pro další sledování vývoje nemoci. Alternativní vyjádření kvantity monoklonálního imunoglobulinu v moči je vztáhnout je na koncentraci kreatininu v moči. Novou metodou je kvantitativní stanovení volných lehkých řetězců v séru. Toto vyšetření je obzvláště vhodné pro nemocné s Benceovým-Jonesovým typem myelomu, pro případy oligosekrečních myelomů a pro případy, kdy je imunofixační vyšetření v krvi a moči negativní. Při stanovení imunoglobulinů kvantitativně je obvykle vyšší koncentrace té imunoglobulinové třídy, do níž spadá monoklonální imunoglobulin a zároveň jsou výrazně sníženy koncentrace ostatních imunoglobulinů, obvykle pod dolní hranici normy. Mezi denzitometrickým stanovením monoklonálního imunoglobulinu a kvantitativním stanovením třídy imunoglobulinů, do níž monoklonální imunoglobulin patří, jsou obvykle velké rozdíly, protože je použito jiných analytických technologií. Při kvantitativním stanovení polyklonálních imunoglobulinů se nemusí vždy stoprocentně zachytit monoklonální imunoglobulin, který třeba díky nekompletní molekule může dávat odchylné reakce. Proto výsledky analýzy polyklonálních imunoglobulinů standardní metodou a denzitometrické stanovení monoklonálního imunoglobulinu dávají odlišné hodnoty. Na druhé straně je však izolované zvýšení jedné třídy imunoglobulinu a normální či snížené hodnoty koncentrací zbývajících imunoglobulinových tříd vždy suspektní z monoklonální gamapatie, kterou je však nutno ověřit imunofixací a denzitometrií Snížení polyklonálního imunoglobulinu ve třídách, do nichž nepatří monoklonální imunoglobulin, je součást starších Durieho a Salomonových kritérií nemoci [40 43]. PRÙKAZ KOSTNÍCH LO ISEK Screeningové snímky skeletu Při prvním podezření je obvykle snímkována pouze bolestivá oblast. Pokud po provedení screeningových vyšetření, uvedených v tab. 2, vznikne podezření, že by potíže nemocného mohly souviset s mnohočetným myelomem, provádí se screeningové snímkování skeletu (kalva, C, Th, L, páteř, žebra, femory a humery a pánev). Distální úseky skeletu, předloktí a bérec se obvykle v rámci screeningu nesnímkují, protože ložiska v těchto oblastech jsou velmi vzácná. Dále se snímkují bolestivé oblasti, pokud nejsou zobrazeny v rámci výše uvedeného screeningového rozsahu. Uvedené vstupní screeningové vyšetření skeletu představuje sice určitou zátěž pro pacienta, ale nahrazení celotělovou magnetickou rezonancí není z kapacitních důvodů zatím možné. Výhodou je rychlé získání informací o stavu skeletu. Nevýhodou je nízká senzitivita. Ložisko odvápnění je vidět po vymizení nejméně 30 % hydroxyapatitu a v některých lokalizacích je pro zviditelnění ložiska nutný ještě větší úbytek hydroxyapatitu, až 60 %. Proto je mnohdy přítomna bolest způsobená osteolýzou a na rentgenovém snímku bolestivé části skeletu není zřetelné nic patologického. To je situace, v níž je indikováno zobrazení metodou MR nebo CT. Rentgenový snímek může být východiskem k rozhodování o postupu při osteolytickém defektu kosti podle níže uvedeného Mirelsova skóre (tab. 6). Pacienti s nízkým skóre mohou profitovat z radioterapie, pacienti s vysokým skóre z ortopedické vnitřní fixace. Ložiska, která narušují corticalis, nebo ložiska s průměrem větším než je 2/3 průměru kosti způsobují ve velmi vykvantitativní stanovení volných lehkých řetězců v séru ÈES GER REV 2007; 5(4):

11 TAB. 6. MIRELSOVO SKÓRE [47]. skóre místo horní končetina dolní končetina peritrochanterická oblast bolesti mírné střední velké charakter ložiska osteoplastické smíšené osteolytické velikost ložiska < 1/3 průměru l/3-2/3 průměru > 2/3 průměru Podle Mirelse je pravděpodobnost vzniku patologické zlomeniny 4 % při skóre do 7, 15 % při skóre 8 a 33 % při skóre 9 a více, skóre 9 je vždy indikací a skóre 8 je hraniční indikací pro preventivní osteosyntézu indikace MRI sokém procentu brzy patologické fraktury, a proto jsou indikací k preventivní osteosyntéze. Zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) Pro časné stanovení rozsahu nemoci je největším pokrokem zobrazení magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging MRI). Na MR-zobrazení je možné rozeznat patologickou infiltraci kostní dřeně a odlišit ji od fyziologické kostní dřeně, a to podstatně dříve, než vznikne závažné poškození minerální kostní struktury. Typická myelomová ložiska mají nízkou intenzitu signálu při T1 váženém zobrazení a vysokou intenzitu signálu při T2 váženém zobrazení a STIR (short time inversion recovery) zobrazení a dále obvykle vykazují zvýraznění (enhancement) po aplikaci kontrastní látky gadolinia. S pomocí MRI lze získat informace o typu postižení kostní dřeně (fokální, difuzní či kombinace obou těchto možností). Nízká masa myelomových buněk má obvykle normální obraz, zatímco velká masa obvykle způsobuje difuzní hypointenzivní signál při T1 váženém zobrazení a difuzní hyperintenzivní signál při T2 váženém zobrazení se zvýrazněním (enhancementem) po aplikaci gadolinia. Uvedené změny však nejsou pro myelom specifické, fokální či difuzní změny mohou být variantou normy, nebo výsledkem jiných patologických procesů (depozita železa, amyloidu, nebo reaktivní hyperplazie kostní dřeně). MR-zobrazení páteře tedy má potenciál informovat o míře postižení skeletu a o extramedulární propagaci nemoci. Výsledky MR-zobrazení mají prognostickou informaci. Například nález více než 10 ložisek v páteři výrazně zvyšuje pravděpodobnost patologické fraktury v této oblasti. Nálezy patologické infiltrace na MRI mohou dlouho předcházet vzniku jednoznačného osteolytického ložiska, zřetelného na rentgenovém snímku. Změny v kostní dřeni po léčbě je však obtížnější interpretovat, proto se MRI skeletu standardně nepoužívá k vyhodnocování úspěchu léčby, ale dominantně k určování rozsahu kostního a mimokostního postižení, a to jak při vstupním stanovení diagnózy, tak v průběhu nemoci při podezření na její progresi. Jednoznačné indikace MRI lze shrnout do následujících bodů: akutně provedené MR-zobrazení je metodou volby při podezření na míšní kompresi MRI celé páteře je nutné provést u pacientů se solitárním plazmocytomem, protože toto vyšetření může najít další ložiska, změnit klasifikaci i léčebný postup MRI-vyšetření je vhodné cílit na oblasti podezřelé z poškození myelomem, které mají nejasný nebo negativní nález na klasickém radiografickém či CT-zobrazení, neboť tato vyšetření dávají komplementární informace CT-zobrazení CT (computed tomography/výpočetní tomografie) zobrazuje přesněji minerální struktury hydroxyapatitu než MRI, nemá však potenciál tak dobře prokázat patologickou měkkotkáňovou infiltraci kosti, jak to je schopno MRI, extramedulární propagaci myelomu však znázorní. Díky vysoké rozlišovací schopnosti lze s pomocí CT dobře zobrazit malá lytická ložiska, která nejsou zřetelná na klasickém rentgenovém snímku. Pro tuto vysokou rozlišovací schopnost je CT vhodná pro objasnění nejasných změn na klasickém rentgenovém snímku. Také v případě bolesti určité části skeletu bez zřetelné patologie na běžném rentgenovém snímku může být CT přínosem. CT je vhodné také jako metoda volby pro zobrazení těch částí skeletu, které nelze dobře zviditelnit klasickým rentgenovým snímkem: lopatky, žebra, sternum. CT umožňuje také provést cílenou perkutánní punkci kostní dřeně z obratlů či jiných struktur a stanovit tak diagnózu. Tento postup je optimální v případech, kdy je jednoznačný patologický nález v jednom či ve více obratlích a kdy trepanobiopsie lopaty kosti kyčelní neprokáže 190 ÈES GER REV 2007; 5(4):

12 REPRESEN TATION OF HYDROXYAPATITE STRUCTURES IN CT EXAMINATION. PATHOLOGICAL INFILTRATION OF THE SKELETON IN MR IMAGING a b CT-vyšetření, transverzální rovina: a) osteolytické ložisko obratlového těla při zákl. onem. b) ložisko v mediálním konci žebra není v CT-obraze dobře patrné není totiž postižení kortikalis MRI-vyšetření, koronární rovina: nádorová aktivita mediálních konců žeber bez postižení kortikalis. Naproti tomu postižení či nepostižení kortikalis se ve srovnání s CT-obrazem hůře posuzuje. Obr. 4. Znázornění hydroxyapatitových struktur při CT-vyšetření. Patologická infiltrace skeletu při MRI-vyšetření. maligní infiltraci a pacient/ka nemá zřetelný tumor plic či prsu. Včasné odebrání histologického vzorku z patologického ložiska je postup lege artis, zatímco opakované pátrání po takzvaném origu znamená jen ztrátu času [28]. Velmi ilustrativní je týž den provedené MRIa CT-vyšetření páteře a sterna u pacienta s bolestmi hrudníku a hrudní páteře. Tento nemocný neměl na klasických rentgenových snímcích zřetelnou žádnou patologii, která by odpovídala mnohočetnému myelomu. Z obrázků je zřetelné, co lze očekávat od CT vyšetření přesné znázornění hydroxyapatitových struktur a od MRI-vyšetření prokázání patologické infiltrace ve skeletu (obr. 4 a 5). MRI umožňuje také rozpoznat, zda osteoporóza, která je zřetelná na rentgenovém snímku a je následně prokázána kostní denzitometrií, je prostou osteoporózou, nebo zda je její příčinou patologická infiltrace spongiózy obratlů. Zobrazení osteoporotické páteře MRI umožňuje detegovat patologické infiltráty, jak ukazuje obr. 6. Indikace CT lze shrnout následovně: podezření na míšní kompresi v případě, že nelze provést MR vyšetření (magnetický kov v těle či klaustrofobie pacienta) CT páteře pro objasnění, zda je či není destrukce obratlů v případě bolestivosti, a to i v případě, že MRI této oblasti je negativní nejasné nálezy na klasické radiografii, suspektní ložiska v těch částech skeletu, které nelze dobře zobrazit klasickou radiografií podezření na měkkotkáňovou infiltraci, určení jejího rozsahu a CT navigovaná biopsie této tkáně [28]. Scintigrafie skeletu Tc pyrofosfátem Klasická scintigrafie skeletu má velmi nízkou senzitivitu u mnohočetného myelomu vzhledem k minimální či žádné osteoblastické aktivitě v oblasti osteolytických ložisek. Klasická scintigrafie skeletu technecium-pyrofosfátem může být u velkého myelomového ložiska někdy negativní. Scintigrafie skeletu pomocí technecium-pyrofosfátu nepatří tedy do standardního postupu. Má potenciál detegovat ložiska s probíhající reparativní novotvorbou kosti. Pokud však myelomové buňky inhibují novotvorbu kosti zcela, nemusí klasická scintigrafie skeletu rentgenologicky zřetelné ložisko vůbec znázornit. Proto senzitivita tohoto vyšetření je podstatně nižší než senzitivita klasické radiografie. Scintigrafie někdy umožnila znázornit ložiska v oblasti žeber, skapuly či sterna, kde jsou špatně znázornitelná klasickou radiografií, indikace CT ÈES GER REV 2007; 5(4):

13 REPRESEN TATION OF HYDROXYAPATITE STRUCTURES IN CT EXAMINATION. PATHOLOGICAL INFILTRATION OF THE SKELETON IN MR IMAGING CT-vyšetření: osteolytická ložiska sterna s okrajovou usurací kortikalis MRI-vyšetření: patrna nádorová aktivita a infiltrace celého sterna Obr. 5. Znázornění hydroxyapatitových struktur při CT-vyšetření. Patologická infiltrace skeletu při MRI-vyšetření. TUMOUR OSTEOLYSIS WITH COMPRESSIVE VERTEBRAL FRACTURES nádorová infiltrace, osteolýza, komprese kompresívní fraktury při osteoporóze Nádorová osteolýza s kompresívními frakturami obratlů v terénu těžké osteoporosy. Při MR-vyšetření vyniká rozdíl mezi nádorem postiženími obratli a prostou kompresí při osteoporóze. Zřetelná infiltrace pediklu obratle. Obr. 6. Nádorová osteolýza s kompresivními frakturami obratlů. ale CT je více senzitivní. Proto se dnes scintigrafie skeletu u pacientů s myelomem nedoporučuje [28]. Pozitronová emisní tomografie pomocí fluorodeoxyglukózy Velkým přínosem pro stanovení rozsahu postižení je pozitronová emisní tomografie pomocí fluorodeoxyglukózy (FDG-PET), případně PET-CT. Pomocí FDG-PET je možné získat informaci o rozsahu skeletálního postižení a zároveň informaci o případných extramedulárních (měkkotkáňových) ložiscích. Při progresi nemoci dochází totiž ke zvyšování agresivity myelomových buněk, které se stávají nezávislé na struktuře kostní dřeně a mohou tvořit infiltráty kdekoliv mimo kost. Zjištění extramedulárního ložiska je velmi nepříznivý prognostický faktor. Překvapením někdy bývá zjištění duplicitní malignity. 192 ÈES GER REV 2007; 5(4):

14 Popisovaným limitem FDG-PET je špatné znázorňování subcentrimetrových ložisek myelomových buněk. FDG-PET zobrazení je možné použít k vyhodnocení účinnosti radioterapie v případě velkých solitárních plazmocytomů. Přetrvávání aktivity po léčbě signalizuje nepříznivou prognózu a nedostatečně účinnou léčbu. Někteří autoři popsali vyhodnocení efektu cytostatické léčby a příznivou prognózu u nemocných s normalizací původně patologického nálezu na FDG-PET. Tento postup však nedoznal standardního rozšíření. Ačkoliv FDG-PET zobrazení u myelomu se již několik let používá, jeho indikace nejsou ještě pevně definovány. Za jednoznačně přínosný považujeme FDG- PET v následujících indikacích: solitární plazmocytom nález dalších ložisek změní klasifikaci a léčebný postup podezření na extramedulární propagaci myelomových hmot podle našich zkušeností je FDG-PET přínosná po radiochemoterapii ložiskových plazmocytomů velkých rozměrů > 5 10 cm průměru, které jsou často radiorezistentní na běžné dávky záření vyhodnocení léčebné odpovědi u nesekrečních myelomů podezření na souběh mnohočetného myelomu s další maligní či infekční nemocí nejasné lokalizace Při plánování FDG-PET je vhodné respektovat doporučený odstup 4 týdnů od poslední chemoterapie a 3 měsíců od poslední radioterapie, jak je uvádí British guidelines for the use of imaging in the management of myeloma z roku U nádorů nevykazujících intenzivní PET aktivitu, mezi něž patří i mnohočetný myelom, je vhodný odstup od operačního zákroku, neboť při hojení tkání může docházet k falešně pozitivním výsledkům [3,28]. Radioizotopové zobrazení pomocí 99 Tc-sestamibi (MIBI) Druhou běžně používanou radioizotopovou vyšetřovací metodou je zobrazení pomocí látky zvané sestamibi, ve zkratce MIBI, značené radioaktivním techneciem. Sestamibi je látka, která se mimo jiné kumuluje v mitochondriích, kterých je v myelomových buňkách více než v okolních strukturách. Proto lze pomocí MIBI také zobrazit rozsah mnohočetného myelomu a zjistit případná extramedulární ložiska. Při srovnání MIBI s MR zobrazením páteře bylo zjištěno, že rozsah postižení páteře na MIBI zobrazení je menší než při MR zobrazení. Indikace MIBI se kryjí se znázorněním pomocí FDG-PET. Při interpretaci je vhodné přihlédnout ke skutečnosti, že MIBI znázorňuje přítomnost myelomových ložisek zatímco FDG-PET znázorňuje aktivitu buněk těchto ložisek. Stanovení hustoty kostní tkáně metodou DEXA (dual energy X-ray absorbtion scanning) Dexa je klasický postup pro měření míry osteoporózy. Nízká denzita bederních obratlů zvyšuje riziko vzniku patologických fraktur. Nicméně zjištěná denzita závisí na spondylóze, osteofytech a kompresivních frakturách obratlů. Proto je vyhodnocení výsledku u pacientů s myelomem obtížnější [28,44]. LÉÈBA MNOHOÈETNÉHO MYELOMU Mnohočetný myelom je chorobou léčitelnou, ale jen výjimečně vyléčitelnou. Obvykle je další osud nemocného složen z remisí a relapsů, přičemž každá další remise je obvykle kratší než předchozí a jednou při relapsu již nemoc přestane být na léčbu citlivá, jak ilustruje schéma 4. Léčbu osob nevhodných k autologní transplantaci ilustruje schéma 5 z pozice roku Léčbu všech nemocných, tedy i mladších, ilustruje schéma 6. Intenzita léčby mnohočetného myelomu musí odpovídat toleranci pacienta. Dovolujeme si uvést, že některou z forem léčby je schopen podstoupit téměř každý orientovaný a spolupracující nemocný bez závažných komorbidit. Intenzita léčby však musí odpovídat jeho toleranci. V roce 2007 lze definovat 2 základní léčebné směry. Pacienti mladší 65 let jsou obvykle léčeni léčebnými protokoly, které obsahují vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací. Pacienti starší 65 let, jejichž biologický stav již neumožňuje absolvovat tuto léčbu, jsou léčeni méně agresivní léčbou bez vysokodávkované chemoterapie. Na konci minulého století byla prokázána schopnost thalidomidu docílit léčebné odezvy nejméně u 30 % relabujících nebo primárně rezistentních forem mnohočetného myelomu. Vyšší počet léčebných odpovědí (50 70 %) byl pozorován při kombinaci thalidomidu s dexametazonem. Antimyelomový účinek thalidomidu nezpůsobuje přitom myelosupresi jako běžně používaná cytostatika. Má však přirozeně také svoje nežá- DEXA indikace FDG-PET MIBI ÈES GER REV 2007; 5(4):

15 TIME COURSE OF MULTIPLE MYELOMA TREATMENT masa maligních buněk klin. příznaky iniciální chemoterapie 1. remise 1. relaps léčba 1. relapsu 2. remise 2. relaps čas Schéma 4. Časový průběh léčby mnohočetného myelomu. Protinádorová a podpůrná léčba při aktivní nemoci a kontroly v době remisí představují pro nemocného nový životní styl, který musí respektovat i rodina nemocného. Délka remisí závisí dominantně na míře agresivity nemoci, ale také na způsobu léčby. PAST AND PRESENT OPTI MAL TREATMENT OF PATIENTS UNSUITABLE FOR AUTOLO GOUS TRANS PLANTATION IN 2007 osoby s mnohočetným myelomem, které jsou nevhodné pro vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací optimální iniciální léčba před rokem 2006 optimální iniciální léčba po roce 2006 melfalan + prednison dexametazon v monoterapii cyklofosfamid + prednison VAD thalidomid + dexametazon studiemi prověřený nový standard: melfalan + prednison + thalidomid (MPT), příp. cyklofosfamid + prednison + thalidomid (CTD) další nadějné režimy testované v klinických studiích: melfalan + prednison + bortezomib melfalan + prednison + lenalidomid v případě komorbidity či komplikací o něco méně intenzivní postupy (viz text) Schéma 5. Minulá a současná optimální léčba nemocných nevhodných pro autologní transplantaci v roce kritéria pro léčbu seniorů doucí účinky. Dominantním nežádoucím účinkem je neurotoxicita, postihující senzitivní, ale i motorické nervy, způsobující parestezie, svalovou slabost a zácpu. Vyznačuje se také výrazným prokoagulačním (protrombotickým) působením. Nemocní léčení thalidomidem v kombinaci s jinými prokoagulačně působícími léky (glukokortikoidy, antracykliny) mají signifikantně zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Výsledky 2 velkých klinických studií fáze III způsobily v roce 2006 změnu pohledu na optimální léčbu pacientů nevhodných k vysokodávkované chemoterapii (schéma 5). Pro tuto skupinu je na základě uvedených studií považována kombinace melfalanu, prednizonu a thalidomidu za mnohem výhodnější než melfalan a prednizon jak dokumentuje schéma 6. LÉÈBA MYELOMU U GERIATRICKÝCH PACIENTÙ ANEB KDY PACIENTOVI S NOVÌ DIAGNOSTIKOVANÝM MYELOMEM JEŠTÌ PODÁVAT PROTIMYELOMOVOU LÉÈBU A KDY JI JEN LÉÈBU SYMPTOMATICKOU? Na tuto otázku nelze dát jednoznačnou odpověď. Podle našich zkušeností není věk zásadním kritériem. Není jím ani současná fyzická zdatnost, která může být vinou poškození skeletu myelomem velmi malá. Zásadní kritéria, k nimž přihlížíme při léčbě starších lidí, jsou: 1. schopnost jejich spolupráce či spolupráce celé rodiny. Jedná o léčbu komplikovanou, dlouhodobou, obvykle založenou na mnoha lécích, a proto je nutné, aby byla zaručena spolupráce buď díky dobrým kognitivním funkcím nemocného, nebo díky podpoře pacienta 194 ÈES GER REV 2007; 5(4):

16 TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA IN 2007 doutnající myelom dlouhodobě bisfosfonáty + komplexní podpůrná léčba. MGUS myelom nad 65 let chemoterapie do 65 let iniciální léčba alkylačním cytostatikem, prednisonem a thalidomidem v kombinaci či pouze cytostatiky režim s vysokodávkovaným dexametazonem, bez většího poškození kmenových buněk, umožňující úspěšný sběr hemopoetických buněk pro autologní transplantaci. vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací v rámci standardní léčby. 1. remise, fáze plató Udržovací léčba. V této indikaci byl dříve podáván interferon alfa a nověji je prokázán přínos thalidomidu také v této roli. S vyšším věkem se tolerance udržovací léčby zhoršuje. 1. relaps Léčba relapsu musí odpovídat stavu pacienta a toleranci další léčby. V rámci léčby relapsu lze použít klasické chemoterapeutické postupy nebo nové necytostatické léky (thalidomid, bortezomib, revlimidu), raději v rámci kombinované léčby než v rámci monoterapie. Indukční léčbu relapsu lze ukončit druhou vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací (je-li štěp krvetvorné tkáně) s 200 nebo pouze 100 mg/m 2 melfalanu. U fulminantních relapsů je vhodné přikročit ihned k vysokodávkované chemoterapii bez neúčinné indukční léčby. U nepříznivých forem s časným relapsem po I. autologní transplantaci je jednou z možností alogenní přístup. 2. remise Pro druhou a další remisi není definována standardní udržovací léčba. Po dobu druhé remise lze podávat udržovací dávky thalidomidu (maximálně 100 mg/den, nebo zkoumat dostupné léčebné možnosti v rámci klinických studií. 2. relaps či rezistence na II. léčebnou linii použití preparátu bortezomibu v kombinovaném režimu. Rezistentní relaps na veškerou dostupnou a pro pacienta vhodnou léčbu Pokud nemoc neodpovídá na cytostatickou léčbu, glukokortikoidy a nové dostupné léky, lze uzavřít jako refrakterní a dále podávat pouze symptomatickou léčbu. Schéma 6. Léčba mnohočetného myelomu v roce a kontrole jeho adherence k léčbě celou rodinou 2. Další přidružené nemoci. I u starších a starých lidí je možná léčba založená na pacientem tolerovatelných dávkách cytostatik, glukokortikoidů a případně thalidomidu. Podrobnosti jsou uvedeny například v doporučeních pro léčbu mnohočetného myelomu, které lze také nalézt na adrese proto na ně zde jen odkazujeme. Tyto neagresivní léčebné postupy, vhodné pro polymorbidní starší nemocné, mají pomalu nastupující léčebný účinek, ale mohou u nemocného po delší době navodit remisi. Příkladem takového režimu pro velmi staré nemocné je kombinace tabletového cyklofosfamidu s prednizonem, doplněná někdy o thalidomid. Podrobnosti o léčbě 196 ÈES GER REV 2007; 5(4):

17 této nemoci lze najít v mnoha článcích české literatury [6,11 14,18 23,36 38,44]. LÉÈBA RELAPSU Pokud nemoc relabuje v intervalu kratším než 1 rok, signalizuje to velmi agresivní nemoc a nepříznivou prognózu a je třeba použít jiné léky, než byly použity v rámci iniciální léčby. Pokud nemoc relabuje později, musí intenzita léčby relapsu nemoci odpovídat míře agresivity nemoci. U velmi agresivních relapsů je možno přistoupit ihned k aplikaci vysoké dávky melfalanu (100 až 200 mg/m 2 ) s podporou autologní transplantace, pokud má nemocný kryokonzervované autologní krvetvorné buňky. V roce 2007 se pro léčbu relapsu používají režimy založené na kombinaci nových léků (thalidomidu, bortezomibu), vysokých dávek dexametazonu a alkylačního cytostatika, případně antracyklinu. Obzvláště, pokud je relaps spojen se zhoršením funkce ledvin, je důležité co nejrychleji zmenšit nádorovou masu a v této indikaci se osvědčily kombinované režimy obsahující bortezomib [20 21,23,36 38]. PODPÙRNÁ LÉÈBA A LÉÈBA KOMPLIKACÍ Bisfosfonáty (klodronát, zoledronát, pamidronát, ibandronát) Tyto léky zpomalují odbourávání kosti a mírní bolest. Na rozdíl od protimyelomové léčby, jejíž zahájení je indikováno ihned při zjištění diagnózy symptomatického myelomu, jsou bisfosfonáty indikovány již od zjištění asymptomatického myelomu. Důležité je zahájit podávání těchto léků ihned při zjištění nemoci a podávat je dlouhodobě, po dobu aktivity nemoci. U nemocných, kteří tyto léky dlouhodobě dostávají, probíhá patologická osteolýza podstatně pomaleji, takže tito nemocní mají signifikantně méně patologických fraktur, míšních kompresí a menší spotřebu analgetik než nemocní, kteří tyto léky vůbec nedostávají. K dispozici je 1 preparát ze skupiny bezdusíkatých bisfosfonátů (klodronát) a několik preparátů novějších, jejichž molekula obsahuje dusík (pamidronát, ibandronát a zoledronát). Uvedené léky se shodují v antiosteolytickém působení, ale dosahují jej odlišnými farmakodynamickými účinky a liší se tedy i v nežádoucích účincích, což je nutné respektovat při volbě preparátů. Podrobně jsou tyto informace rozvedeny v knize Kostní nádorová choroba [4,5,9]. Léčba bolesti Rozrušování kosti chorobou velmi bolí a tomu musí odpovídat léčba bolesti. Bolesti u mnohočetného myelomu mají charakter somatických bolestí, proto se zde používá kombinace analgetik ze skupiny klasických blokátorů cyklooxygenázy (paracetamol, diklofenak, ibuprofen) nebo ze skupiny preferenčních blokátorů cyklooxygenázy II (meloxikam, nimesulid), případně nárazově metamizol. Tato analgetika antiflogistika je vhodné kombinovat s léky ze skupiny opioidů, tramadol, morfin (Sevredol a retardované formy morfinu), oxykodon, hydromorfon nebo s náplasťovými aplikačními formami: buprenorfin (Transtec) a fentanyl (Durogesic). Pro lékaře předepisujícího tyto léky je důležité, aby si byl vědom nežádoucího účinku nesteroidních analgetik na ledviny, žaludek a kostní dřeň a dále aby si byl vědom, že morfin se při selhání ledvin kumuluje, o něco méně se kumuluje i oxykodon (Oxycontin) a hydromorfon (Palladone). Naproti tomu fentanyl (Durogesic) a buprenorfin (Transtec) jsou dominantně metabolizovány v játrech, a proto není nutná redukce při renálním selhání. Zásadní informací, kterou nesmíme zapomenout, je absence horního limitu dávky silných opioidů při dlouhodobém podávání. Jediným limitem při zvyšování dávky silných opioidů je intenzita nežádoucích účinků. Dávku opioidů je obvykle nutno postupně zvyšovat. Důvodem může být jak zvyšující se intenzita bolesti, tak postupný rozvoj tolerance. Neexistencí horního limitu dávky pro dlouhodobé podávání se opioidy zcela liší od léků za skupiny analgetik antiflogistik, která mají jednak svůj stropový efekt a také horní limit pro dávku, který se nemá překračovat. Pro zvyšování dávky opioidních analgetik platí, že je vždy možné, pokud vyšší dávka nezpůsobuje závažné nežádoucí účinky, při nedostatečném efektu se zvyšuje o 1/3 až 1/2 denní dávky Podrobně o léčbě bolesti pojednává kniha Nádorová kostní choroba a další [5,8,10]. Radioterapie Je pravidelnou součást léčby mnohočetného myelomu. Radioterapie v kurativní dávce (30 40 Gy) má potenciál zničit myelomové buňky v ozařovaném ložisku. To způsobí zastavení osteolýzy a někdy může převážit novotvorba kosti po záření. Projeví se to jako osteosklerotické ohraničení myelomového ložiska. Kurativní záření považujeme nežádoucí účinky léčby dávkování opioidů ÈES GER REV 2007; 5(4):

18 vertebroplatiska za vhodné pro všechna velká ložiska potenciálně ohrožující nosnost skeletu. V případě, že ložisko již uzuruje corticalis, by měl být před zahájením radioterapie konzultován ortoped, zda není vhodná preventivní operační fixace. Pokud stav pacienta nedovolí použít kurativní záření, je vhodné paliativní či analgetickou dávkou (10 15 Gy při aplikaci 2 3 Gy na frakci) snížit intenzitu bolesti. Nižší dávky záření sice nemají tumoricidní efekt, ale výrazně zmenšují intenzitu bolesti v ozařovaném místě. Dále se uvádí, že jednorázové ozáření v dávce 8 Gy má podobný efekt jako výše uvedené analgetické ozáření. Operační léčba patologických fraktur Každou patologickou frakturu obratle musí posoudit ortoped. Každá fraktura dlouhé kosti se obvykle léčí vnitřní fixací, nikoli fixací zevní, jak je obvyklé u běžné fraktury. V případě, že se objeví velké lytické ložisko v nosném skeletu tibie, femory které výrazně snižuje nosnost skeletu, doporučují ortopedové preventivní vnitřní operační fixaci před vznikem zlomeniny. Domluva s ortopedy na řešení velkých osteolytických ložisek s rizikem fraktury a na řešení patologických fraktur patří do komplexní péče o tyto nemocné. Po provedení vnitřní fixace je po zhojení operační rány vhodná radioterapie v kurativní dávce na patologické ložisko. Lokální zničení myelomových buněk v místě patologické fraktury zářením umožní její hojení [15 17, 29 34,39]. Bolesti páteře způsobené narušením obratlů mnohočetným myelomem Každou patologickou frakturu páteře by měl vidět ortoped či neurochirurg, aby rozhodl, zda se jedná o stabilní patologickou frakturu, kde postačí zevní fixace ortézou, nebo zda je nutný operační zákrok s vnitřní fixací. V případě, že není nutný operační zákrok, pomůže ortéza a následná radioterapie cílená na komprimovaný obratel. Novými alternativami je vertebroplastika, což je perkutánní injekce polymetakrylátu či podobné rychle tuhnoucí látky do obratle. Tato injekce zpevní obratel, zmenší bolestivost, ale neobnoví původní výšku obratle. Metoda kyfoplastiky je založena také na perkutánní punkci pod CT-kontrolou. Do těla komprimovaného obratle se jehlou vpraví malý naplnitelný balonek. Naplněním balónku se vytvoří dutina a obnoví se původní výška komprimovaného obratle. Po odstranění balonku se vyplní dutina rychle tvrdnoucím materiálem. Nejedná se o jednoduchou a levnou metodou, ale podle našich dosavadních zkušeností můžeme potvrdit, že zákrok vede k okamžité úlevě od bolestí a ke zlepšení hybnosti. Vertebroplastiku a kyfoplastiku provádějí intervenční radiologové či ortopedi pod CT-kontrolou [30 34]. Léčba míšní komprese Míšní komprese může být způsobena kostními strukturami při patologické fraktuře anebo extramedulární propagací mnohočetného myelomu. Základním vyšetřením pro rozhodování je MRI. Pokud se u pacienta s monoklonální gamapatií objeví nová bolest v oblasti páteře spojená s poruchou senzitivity či hybnosti, je nutné akutní MRI. V případě, že míšní komprese vznikla následkem nestabilní fraktury a je způsobena kostní tkání, může pomoci jedině rychlá operace, provedená do 24 hod od vzniku neurologických příznaků. V případě, že míšní komprese vznikne extramedulární expanzí myelomových hmot do páteřního kanálu, uvádí britské doporučení pro léčbu mnohočetného myelomu z roku 2005 podání dexametazonu a radioterapii (případně konkomitantní radioterapii a chemoterapii). Tato léčba se musí zahájit do 24 hod od zjištění míšní komprese. Operační zákrok se doporučuje pouze v případě nestability páteře. U nemocného s dosud nezjištěnou maligní chorobou, u něhož byla náhle zjištěna míšní komprese patologickou tkání, je na místě operační zákrok, který alespoň částečně dekomprimuje míchu a zároveň umožní odebrání vzorku na histologické vyšetření. Léčba infekcí Mnohočetný myelom a jeho léčba výrazně tlumí obranu proti infekcím. Proto je nutná intenzivní léčba každé infekce, která tuto nemoc komplikuje. Na tomto místě chceme pouze připomenout, že infekce u oslabeného člověka má svoje specifika. Může se projevit pouze teplotou a závažnost této infekce se obvykle shoduje s mírou narušení vyšší nervové činnosti (kognitivních funkcí), aniž by se objevily příznaky jiného orgánového poškození. Signálem závažné infekce může být tedy jen teplota, která nemusí být vysoká, pocení a zhoršená funkce mozku, která se může projevit prohloubením malátnosti, apatií a nakonec dokonce 198 ÈES GER REV 2007; 5(4):

19 halucinacemi. Vážnou infekci potvrdí vysoká hodnota CRP. Pro závažnou, život ohrožující infekci svědčí vzestup tepové frekvence nad 100 a závažný pokles (alespoň o 20 mm Hg) krevního tlaku a/nebo zrychlení dechové frekvence, signalizující obvykle rychle se rozvíjející patologický proces na plicích. Velmi častým problémem jsou zcela náhle vzniklé bolesti pásovitě vystřelující z páteře ventrálně, aniž by na kůži byla jasná erupce pásového oparu. Vzhledem k tomu, že tito nemocní mívají četné komprese obratlů, nabízí se jako vysvětlení další progrese kostního poškození, následuje tedy rentgenový snímek páteře a zvýšení dávky analgetik. Příčina se ujasní teprve za 1 2 dny, kdy pacienti přicházejí s typickým výsevem pásového oparu. Britské doporučení pro léčbu mnohočetného myelomu z roku 2005 zahrnuje očkování proti chřipce a dále pak očkování proti Haemophilus influenzae a Streptococcus pneumoniae ačkoliv zároveň uvádí, že účinnost očkování není garantována. Toto doporučení je založeno na menších studiích vyhodnocující tvorbu protilátek po očkování, žádné klinické studie fáze III se úlohou vakcinace nezabývaly. V případě velmi častých bakteriálních infekcí lze zvážit profylaktické nitrožilní podávání koncentrátů imunoglobulinů. Vzhledem k nákladnosti profylaktické aplikace je nutno vždy zvážit rizika a náklady. V případě závažné bakteriální infekce je u těchto pacientů vhodné podat nitrožilně imunoglobulin obvykle v dávce 0,4 g/kg hmotnosti. Léčba renálního selhání Principem léčby renálního selhání je jednak symptomatická léčba dialýza, jednak protinádorová léčba s rychlým nástupem účinku a rychlým potlačením tvorby monoklonálního imunoglobulinu. Dříve se v této indikaci používala léčba VAD jejíž dávky není třeba redukovat při retenci dusíkatých látek, nyní se nám osvědčila léčba BDD (bortezomib, dexametazon a doxorubicin). V případně renální insuficience je nutno vždy respektovat farmakokinetické vlastnosti léčiv a doporučení pro jejich aplikaci u nemocných s retencí dusíkatých látek. Důležité je, aby pacienti s mnohočetným myelomem a obzvláště pacienti s monoklonálním imunoglobulinem v moči udržovali denní diurézu nad 2 litry, v případě retence dusíkatých látek se doporučuje dokonce denní diuréza 3 litry. Je nutno upravit další léčbu tak, aby pacient pokud možno nedostával neurotoxické léky. PROGNÓZA A DÙLE ITOST VÈASNÉHO STANOVENÍ DIAGNÓZY Gregory (2002) [49] uvádí, že klasická chemoterapie prodloužila medián přežití z 8 11 měsíců (medián přežití pacientů bez cytostatické léčby) na 3 4 roky. Dále uvádí, že při klasické chemoterapii žije 10 % pacientů déle než 10 let. Přínos vysokodávkované chemoterapie znamená v průměru další prodloužení mediánu přežití o 1,5 roku a zvýšení počtu nemocných, žijících déle než 10 let na 20 %. Proto se vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací stala zlatým standardem léčby pro nemocné, kteří jsou schopni tuto léčbu podstoupit. Předpokládá se, že plné zavedení léků nové generace (thalidomid, lenalidomid, bortezomib) do léčebných postupů dále prodlouží průměrné přežití a počet osob, které budou žít déle než 10 let od zjištění diagnózy, se zvýší na 30 %. Nicméně přes všechny pokroky v léčbě platí pravidlo, že orgánové poškození, konkrétně poškození skeletu, poškození ledvin či jiné budou nemocného trápit až do konce jeho života, protože jsou nevratná. A to i v případě, že léčba navodí kompletní remisi. Jedině včasně stanovená diagnóza a včasné zahájení léčby mohou zastavit poškozování skeletu, neboli vést ke zlepšené kvalitě života. Proto vznikla akce CRAB České myelomové skupiny, která má na tuto nemoc upozorňovat a vést k včasnějšímu rozpoznávání této nemoci. ZÁVÌRY PRO KA DODENNÍ PRAXI Cílem našeho sdělení bylo poukázat na příznaky mnohočetného myelomu a racionální diagnostické postupy vedoucí k časné diagnostice. Myslíme, že vše sdělené lze shrnout do 4 bodů: 1. Žádný nemocný nebude léčen pro nově vzniklé nebo akutně zhoršené bolesti páteře déle než 1 měsíc aniž by byla provedena základní screeningová vyšetření, uvedená v tab. 2 a schématu Každý nemocný, který bude mít některé z uvedených screeningových vyšetření mimo normální rozmezí, bude odeslán k dalšímu podrobnějšímu vyšetření na pracoviště, která mohou provést další (po stránce technické i ekonomické) náročnější vyšetření. 3. Žádný nemocný nebude dostávat od svého lékaře léky na osteoporózu, aniž by podstoupil základní screeningové vyšetření. časté bakteriální infekce CRAB postupy vedoucí k časné diagnostice ÈES GER REV 2007; 5(4):

20 4. Každý nemocný s nově vzniklou renální insuficiencí či s nefrotickým syndromem bude mít provedeno imunofixační vyšetření a při jeho pozitivitě pak další podrobnější vyšetření. Pokud by se tato pravidla dodržovala, měl by se snížit počet pozdě rozpoznaných vzácných diagnóz, v našem případě mnohočetného myelomu. Důsledkem dodržování těchto pravidel mohou být však diagnostikovány i jiné vzácné nemoci postihující skelet (histiocytóza z Langerhansových buněk, kostní forma hemangiomatózy, metastázy do skeletu, primární lymfomy kostí atd). Práce vznikla v rámci VZ MSM LITERATURA 1. Adam Z, Bednařík J, Neubauer J et al. Mnohočetný myelom a diferenciální diagnostika bolestí páteře. Prakt Lék 2006; 86(7): Adam Z, Bednařík J, Neubauer J et al. Doporučení pro časné rozpoznání postižení skeletu maligním procesem a pro časnou diagnostiku mnohočetného myelomu. Vnitř Lék 2006; 52(Suppl 2): Adam Z, Bolčák K, Staníček J et al. Přínos fluorodeoxyglukózové pozitronové emisní tomografie (FDG-PET) u mnohočetného myelomu. Vnitř Lék 2006; 52(3): Adam Z, Kozumplíková M, Pour L et al. Osteonekróza čelisti v průběhu léčby mnohočetného myelomu. Vnitř Lék 2006; 52(2): Adam Z, Ševčík P, Vorlíček J et al. Kostní nádorová choroba. Praha: Grada 2004: Adam Z, Bačovský J, Hájek R et al. Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu. Doporučení vytvoření Českou myelomovou skupinou, Myelomovou sekcí České hematologické společnosti a experty Slovenské republiky pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu. Transfuz Hemat Dnes 2005; 11(1): Adam Z, Ščudla V. Klinické projevy a diagnostika AL amyloidózy a některých dalších typů amyloidóz. Vnitř Lék 2001; 47(1): Adam Z, Fojtík Z. Neopioidní analgetika farmakologie a léčebné využití. Postgrad Med 2006; 8(3): Adam Z, Pour L, Vorlíček J et al. Bisfosfonáty je v této lékové skupině něco nového? Postgrad Med 2006; 8(4): Adam Z, Ševčík P. Opioidní analgetika. Postgrad Med 2006; 8(4): Adam Z, Vorlíček J, Koříštek Z et al. Zlepšování výsledků léčby vybraných krevních chorob a změny nákladů na tuto léčbu. Vnitř Lék 2007; 53(6): Hájek R, Maisnar V, Krejčí M. Thalidomid. Klin Farmakol Farm 2005; 19(1): Hájek R, Pour L. Bertezomib. Farmakoterapie 2005; 1: Hájek R, Maisnar V, Krejčí M. Thalidomid. Klin Farmakol Farm 2005; 19(1): Chaloupka R, Grosman R. Zásady operačního ošetření maligních nádorů páteře. Acta spondylologica 2002; 1: Chaloupka R, Vlach O, Grosman R. Dlouhodobé výsledky po operační léčbě maligních nádorů krční páteře. Scripta Medica. Brno: Univ. Masarykiana 1998; 71(Suppl 5): Kalvodová L. Bojový duch jako psychologický fenomén onkologických pacientů. Onkol Péče 2006; 10(1): Kmoníček M, Jebavý L, Lánská M, Žák P. Léčba mnohočetného myelomu alogenní transplantací periferních kmenových buněk po nemyeloablativním přípravném režimu Vnitř Lék 2000; 46(7): Kohoutová D, Špaček J, Papík Z et al. Dysphagia, sicca syndrome, chronic non infectious diarrhoea dominant symptoms of systemic AL amyloidosis. Folia Gastroenter Hepatol 2006; 4(2): Krejčí M, Vacková B, Krejčová H et al. Autologní transplantace u 495 pacientů s mnohočetným myelomem. Analýza dat z Národního registru transplantací krvetvorných buněk České republiky. Transfuz Hemat Dnes 2007; 13: Krejčí M, Hájek R, Ščudla V et al. Autolotní transplance periferních kmenových buněk hemopoetických a následná udržovací terapie interferonem alfa nebo interferonem alfa a dexametazonem Výsledky klinické studie 4W České myelomové skupiny. Vnitř Lék 2001; 47(1): Kuglík P, Filková H, Oltová A et al. Význam a současné možnosti diagnostiky cytogenetických změn u mnohočetného myelomu. Vnitř Lék 2006; 52 (Suppl 2): Maisnar V, Kmoníček M, Žák P et al. Výsledky léčby mnohočetného myelomu ve východočeském regionu v období Klin Onkol 2002; 15: Maisnar V, Tichý M, Hájek R et al. Standardizace biochemických laboratorních vyšetření u mnohočetného myelomu. Transfuz Hemat Dnes 2006; 12(3): Maisnar V, Tichý M, Řeháček V et al. Monoclonal gammopathies in a series of 1743 plasma donors. Acta Medica 2006; 49(2): Maisnar V, Toušková M, Malý J et al. Význam laboratorních ukazatelů pro diferenciální diagnostiku a sledování aktivity mnohočetného myelomu.vnitř Lék 2002; 48(2): Maisnar V, Toušková M, Tichý M et al. The significance of soluble CD138 in diagnosis of monoclonal gammopathies. Neoplasma 2006; 53(1): Nekula J. Zobrazovací metody páteře a páteřního kanálu. Hradec Králové: Nukleus 2005: Radocha J, Maisnar V. Nízkodávkovaný thalidomid u refrakterního a relabujícího mnohočetného myelomu. Vnitř Lék 2007; 53(2): Repko M, Chaloupka R, Grosman R et al. Možnosti operačního řešení myelomového postižení páteře. Vnitř Lék 2006; 52(Suppl 2): Ryška P, Řehák S, Odrážka K et al. Postavení perkutánní vertebroplastiky a kyfoplastiky v léčbě onkologického onemocnění páteře. Čas Lék Čes 2006; 10: ÈES GER REV 2007; 5(4):