Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls62763/2010 a příloha ke sp.zn.sukls62783/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls62763/2010 a příloha ke sp.zn.sukls62783/ NÁZEV PŘÍPRAVKU ATORVASTATIN HBF 10 mg ATORVASTATIN HBF 20 mg ATORVASTATIN HBF 40 mg Potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Každá potahovaná tableta obsahuje: atorvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg (jako atorvastatinum calcicum). Úplný seznam pomocných látek viz oddíl LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety 10 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7 mm. 20 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm. 40 mg: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8,2 x 17 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Atorvastatin HBF se používá jako doplňková léčba k dietě ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B nebo triglyceridů u pacientů s primární hypercholesterolemií, heterozygotní familiární hypercholesterolemií nebo s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredericksona), pokud speciální dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku. Atorvastatin HBF je též indikován v kombinační léčbě např. s jinými léčivými přípravky snižujícími LDL-cholesterol nebo v případech, kdy u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií nedošlo k uspokojivému výsledku jinými léčebnými metodami na snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu. 4.2 Dávkování a způsob podání Před zahájením léčby přípravkem Atorvastatin HBF by měl mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atorvastatin HBF. Dávky se stanoví individuálně podle výchozích výsledků LDL-cholesterolu, v porovnání s cílovými hladinami LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu. Běžně se léčba zahajuje 10 mg atorvastatinu 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů a déle. Maximální dávka je 80 mg atorvastatinu 1x denně. Denní dávka léku se podává celá najednou. Užívání není závislé na denní době či příjmu potravy. Pro pacienty s prokázanou ischemickou chorobou srdeční nebo pro ostatní pacienty se zvýšeným rizikem pro vznik ischemických příhod je léčebným cílem LDL-C 3 mmol/l (nebo 115 mg/dl) a celkový cholesterol 5 mmol/l (nebo 190 mg/dl). Primární hypercholesterolemie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidemie Pro většinu pacientů je dávka 10 mg přípravku Atorvastatin HBF 1x denně dostačující. Terapeutický 1

2 účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý. Heterozygotní familiární hypercholesterolemie Léčba přípravkem Atorvastatin HBF se zahajuje dávkou 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg atorvastatinu denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu jednou denně. Homozygotní familiární hypercholesterolemie V jedné klinické studii s 64 pacienty byl u 46 pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií podán atorvastatin v dávce až 80 mg. U těchto 46 pacientů došlo k průměrnému snížení LDLcholesterolu o 21 %. U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávkování atorvastatinu mg denně spolu s další hypolipidemickou terapií (např. další léčivé přípravky na snížení LDLcholesterolu) v případech, kdy nebyly dosaženy uspokojivé výsledky pomocí dalších léčebných opatření. Dávkování u pacientů s renální insuficiencí Onemocnění ledvin neovlivňuje ani plazmatickou koncentraci ani účinek atorvastatinu na krevní lipidy. Není tedy nutné dávkování nijak zvlášť upravovat. Dávkování u starších pacientů Účinnost a bezpečnost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní dospělou populací. Dávkování u dětí a dospívajících Léčba dětí by měla být řízena pouze specialisty. Zkušenosti s léčbou dětí tímto léčivým přípravkem jsou pouze omezené u malého počtu pacientů (ve věku 4-17 let) s těžkou hyperlipidemií, jako je homozygotní familiární hypercholesterolemie. Doporučená zahajovací dávka atorvastatinu u těchto pacientů je 10 mg denně. Dávkování může být zvýšeno až na 80 mg denně podle odpovědi a snášenlivosti. Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly u těchto nemocných sledovány. 4.3 Kontraindikace Atorvastatin HBF je kontraindikován u pacientů: s anamnézou hypersenzitivity na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot s myopatií v těhotenství a v období kojení u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vliv na játra Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby. Jaterní testy mají být provedeny, jestliže se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy poškození jater. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty transamináz, doporučuje se dávku přípravku Atorvastatin HBF snížit nebo terapii vysadit (viz bod 4.8). Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, by měli 2

3 být léčeni přípravkem Atorvastatin HBF s opatrností. Vliv na kosterní svalstvo Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít ve velmi vzácných případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rabdomyolýzy potenciálně smrtelný stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémie a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání. Před zahájením léčby Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu CK v následujících případech: renální insuficience hypotyreóza anamnéza dědičné myopatie anamnéza myopatie v souvislosti s užíváním statinů nebo fibrátů jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu pacienti ve věku 70 let a starší. U těchto osob je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu. V těchto případech je třeba důkladně zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a doporučuje se pečlivé klinické monitorování. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), léčba nemá být zahájena. Stanovení hladiny kreatinkinázy (CK) Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK, protože tyto skutečnosti ztěžují interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), vyšetření je nutné opakovat v rozmezí 5 7 dnů pro potvrzení. Během léčby pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), léčbu je třeba přerušit jsou-li svalové příznaky vážné nebo způsobují každodenní obtíže, je třeba přerušit léčbu, i když hladiny CK jsou nižší než pětinásobek horní hranice normálních hodnot odezní-li symptomy a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další léčbu atorvastatinem nebo jiným statinem, a to nejnižší dávkou a za pečlivého sledování léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot) nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rabdomyolýza. Riziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání atorvastatinu s těmito léky: cyklosporin, erytromycin, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niacin, gemfibrozil, jiné fibráty a inhibitory HIV proteázy (viz body 4.5 a 4.8). Intersticiální plicní onemocnění V souvislosti s užíváním statínů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statíny (viz sekce 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statíny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Riziko myopatie při léčbě inhibitory HMG-CoA reduktázy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, fibrátů, makrolidových antibiotik včetně erytromycinu, antimykotik azolového typu 3

4 nebo derivátů kyseliny nikotinové (niacinu), přičemž se vzácně objevila rabdomyolýza s poruchou funkce ledvin jako následek myoglobinurie. Je třeba důkladně zvážit přínos a riziko souběžné léčby (viz bod 4.4). Inhibitory cytochromu P 450 3A4 Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4. Může dojít k interakci, je-li atorvastatin podáván spolu s inhibitory cytochromu P 450 3A4 (např. cyklosporin, makrolidová antibiotika jako erytromycin a klaritromycin, nefazodon, antimykotika azolového typu jako itrakonazol a inhibitory HIV proteáz). Mimořádná opatrnost je nutná při souběžném podání atorvastatinu s těmito léčivými látkami, protože může vést k zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu (viz rovněž bod 4.4). Erytromycin, klaritromycin Současné užívání 10 mg atorvastatinu 1x denně a erytromycinu (500 mg 4x denně) nebo klaritromycinu (500 mg 2x denně), což jsou známé inhibitory cytochromu P450 3A4, vedlo ke zvýšení plazmatické koncentrace atorvastatinu. Klaritromycin zvyšoval C max atorvastatinu o 56% a AUC atorvastatinu o 80%. Inhibitory P-glykoproteinu Atorvastatin a jeho metabolity jsou substráty P-glykoproteinu. Inhibitory P-glykoproteinu (např. cyklosporin) mohou zvýšit biologickou dostupnost atorvastatinu. Itrakonazol Souběžné podání 40 mg atorvastatinu a 200 mg itrakonazolu denně vedlo k trojnásobnému zvýšení AUC atorvastatinu. Inhibitory proteáz Souběžné podání atorvastatinu a inhibitorů proteáz, což jsou známé inhibitory cytochromu P 450 3A4, vedlo ke zvýšení plazmatických hladin atorvastatinu. Grapefruitová šťáva Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy vedl ke zvýšení AUC atorvastatinu o 37% a snížení AUC účinného ortohydroxy-metabolitu o 20,4%. Větší množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 litru denně během 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x. Během léčby atorvastatinem se proto nedoporučuje pít větší množství grapefruitové šťávy. Induktory cytochromu P 450 3A4 Efekt přípravků, které mají indukční vliv na cytochrom P 450 3A4 (např. rifampicin nebo fenytoin), na atorvastatin není známý. Možné interakce s dalšími substráty tohoto isoenzymu nejsou známy, ale měly by být brány v úvahu při současném podávání léků s úzkým terapeutickým indexem, jako jsou antiarytmika III. třídy včetně amiodaronu. Jiná souběžná léčba Gemfibrozil/fibráty Riziko myopatie vyvolané atorvastatinem může být při současném užívání fibrátů vyšší. Výsledky studií in vitro ukazují, že gemfibrozil inhibuje glukuronidaci atorvastatinu, a může proto zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz rovněž bod 4.4). Digoxin Současné opakované užívání digoxinu a atorvastatinu 10 mg nezměnilo plazmatickou koncentraci digoxinu v ustáleném stavu. Při současném podávání digoxinu a 80 mg atorvastatinu 1x denně se však koncentrace digoxinu zvýšila o cca 20%. Tuto interakci je možné vysvětlit inhibicí membránového transportního proteinu pro P-glykoprotein. Pacienty léčené digoxinem je nutné pečlivě sledovat. 4

5 Perorální kontraceptiva Vedou při společném užívání s atorvastatinem ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu. Při volbě antikoncepce musí být toto zvýšení koncentrace zohledněno. Kolestipol Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25%), přičemž hypolipidemický účinek byl vyšší než u každého přípravku samostatně. Antacida Při současném užívání antacid obsahujících hydroxid hlinitý a hořečnatý s atorvastatinem dochází ke snížení plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů přibližně o 35 %. Účinek na snížení LDL-cholesterolu však zůstal nezměněn. Warfarin Současné užívání atorvastatinu a warfarinu způsobilo v prvních dnech léčby mírné snížení protrombinového času, které se znormalizovalo během 15 dnů. Přesto však je třeba pacienty léčené warfarinem pečlivě sledovat, pokud se k léčbě přidá atorvastatin. Fenazon Současné užívání atorvastatinu a fenazonu po určitou dobu má jen malý nebo žádný účinek na clearanci fenazonu. Cimetidin V interakční studii s cimetidinem a atorvastatinem nebyly pozorovány žádné interakce. Amlodipin Farmakokinetika atorvastatinu v ustáleném stavu nebyla změněna při současném užívání atorvastatinu 80 mg a amlodipinu 10 mg. Další léky Klinické studie neprokázaly významné klinické interakce mezi atorvastatinem antihypertenzivy nebo hypoglykemiky. a 4.6 Těhotenství a kojení Atorvastatin HBF je v těhotenství a v období kojení kontraindikován. Ženy v reprodukčním věku musí během léčby tímto lékem používat vhodné antikoncepční prostředky. Bezpečnost atorvastatinu v období těhotenství a laktace není zatím doložena. Studie na zvířatech nasvědčují, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya nebo plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežívání sníženo, pokud byl atorvastatin podáván samicím potkanů v dávce vyšší než 20 mg/kg/den. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě. Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není znám vliv přípravku Atorvastatin HBF na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí účinky, které lze předpokládat, jsou zažívací symptomy: zácpa, nadýmání, dyspepsie, bolesti břicha, které se obvykle zlepší v průběhu léčby. Méně než 2% pacientů bylo vyřazeno z klinických studií z důvodů nežádoucích účinků souvisejících s léčbou atorvastatinem. Níže uvedený přehled nežádoucích účinků je vytvořen na základě klinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh. 5

6 Uvedeny jsou podle frekvence - časté ( 1/100 a < 1/10), méně časté ( 1/1000 a < 1/100), vzácné ( 1/ a <1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000). Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: trombocytopenie. Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, závrať, parestézie, hypestézie. Méně časté: periferní neuropatie. Ušní poruchy Méně časté: tinitus. Poruchy gastrointestinálního systému Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nausea, průjem. Méně časté: anorexie, zvracení. Poruchy kůže a podkoží Časté: vyrážka, pruritus. Méně časté: kopřivka. Velmi vzácné: angioneurotický edém, bulózní exantém (jako erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza). Poruchy pohybového systému a pojivových tkání Časté: myalgie, artralgie. Méně časté: myopatie. Vzácné: myositis, rabdomyolýza. Endokrinní poruchy Méně časté: alopecie, hyperglykémie, hypoglykémie, pankreatitida. Celkové a jinde nezařazené poruchy Časté: únava, bolest na hrudi, bolest zad, periferní otoky. Méně časté: malátnost, přírůstek váhy. Poruchy imunitního systému Časté: hypersenzitivita. Velmi vzácné: anafylaxe. Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida, cholestatická žloutenka. Poruchy reprodukčního systému Méně časté: impotence. Psychiatrické poruchy Časté: nespavost. Méně časté: amnézie. Laboratorní a funkční vyšetření Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup hladin transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (na více než trojnásobek horní hranice 6

7 normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů odeznělo. Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek průměrných normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinuem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek horní hranice normálních hodnot, se vyskytly u 0,4% pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4). V souvislosti s užíváním některých statínů byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Poruchy spánku, včetně nespavosti a nočních můr Ztráta paměti Sexuální dysfunkce Deprese Výjimené případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statíny 4.9 Předávkování Speciální léčba při předávkování přípravkem Atorvastatin HBF neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení jeho vyloučení význam. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG CoA reduktázy, ATC: C 10 A A 05 Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL (lipoproteiny o velmi nízké hustotě) a uvolňovány do krve pro jejich transport do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory. Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v krvi inhibicí HMG-CoA reduktázy a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech. Atorvastatin zvyšuje též počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL. Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin významně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu. Ve studiích sledujících vliv různých dávek bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a triglyceridů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliární hypercholesterolemií a smíšenou hyperlipidemií včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus. Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko infarktu myokardu a následně i mortality na IM. Studie sledující vliv atorvastatinu na mortalitu a morbiditu dosud probíhají. 7

8 V profylaktické studii MIRACL (Early Recurrent Ischaemic Events in Acute Coronary Syndromes) byla hodnocena léčba atorvastatinem 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem včetně anginy pectoris. Léčba byla zahájena za hodin po přijetí do nemocnice. Riziko opakované hospitalizace pro anginu pectoris s jednoznačnými známkami ischemie myokardu bylo významně sníženo o 26% (p = 0,018). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace (C max ) je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Biologická dostupnost potahovaných tablet s atorvastatinem je v porovnání s roztokem 95-99%. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG- CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearanci v sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolizmu prvního průchodu v játrech. Distribuce Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z 98 % na plazmatické proteiny. Metabolizmus Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Tyto látky jsou dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům. Vylučování Atorvastatin je vylučován převážně žlučí po metabolizaci v játrech i extrahepatálně. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný poločas metabolizmu atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům. Zvláštní skupiny nemocných Starší pacienti Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné. Děti Farmakokinetické údaje u dětí nejsou k dispozici. Pohlaví Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (maximální plazmatická koncentrace je zhruba o 20% vyšší a AUC je asi o 10% nižší) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na krevní lipidy mezi muži a ženami. Renální nedostatečnost Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy v krvi. Jaterní nedostatečnost Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší C max a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh B). 8

9 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní. Maximální použitá dávka byla 63x vyšší než nejvyšší dávka u člověka (80 mg/den), přepočítaná na mg/kg tělesné váhy a 8-16x vyšší, přepočítaná na hodnotu AUC (0-24), kde tvořila základ celková inhibiční aktivita. Ve dvouleté studii na myších vzrostl výskyt hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulárních karcinomů u samic při podávání maximálních dávek, které byly 250x vyšší než maximální dávka u člověka při přepočítání na mg/kg tělesné váhy. Účinek u myší byl 6-11x vyšší podle přepočtu na AUC (0-24). Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní účinky ani malformace reprodukčních orgánů ve čtyřech testech in vitro a v jedné analýze in vivo. Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin žádný účinek v dávkách do 175 mg/kg/den na plodnost samců či v dávkách 225 mg/kg/den na plodnost samic a nevykazoval teratogenní účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Tableta Mannitol (E 421), mikrokrystalická celulosa, uhličitan vápenatý (E 170), povidon K30, sodná sůl kroskarmelosy, natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium stearát. Potahová vrstva tablety Hypromelosa 2910/6 (E464), oxid titaničitý (E 171), makrogol Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistry (OPA-Al-PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (20x10), 500 potahovaných tablet pro všechny síly. Lahvičky (HDPE) se zacvakávacím LDPE uzávěrem: 10, 20, 30, 50, 100, 200 potahovaných tablet pro všechny síly. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Herbacos Recordati s.r.o. Štrossova Pardubice Česká republika Tel.: Fax:

10 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) ATORVASTATIN HBF 10 mg: 31/555/08-C ATORVASTATIN HBF 20 mg: 31/556/08-C ATORVASTATIN HBF 40 mg: 31/557/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU