Anatomie a fyziologie plic Anatomie a fyziologie plic... 8 Plicní cirkulace Plicní cévy Regulace tlaku v plicnici...

Transkript

1 Plicní hypertenze

2 Plicní hypertenze je onemocnění se závažnými následky, které ovlivňují kvalitu života pacientů. Jde o poruchu, která může postihnout jedince všech věkových skupin a jakékoli rasy, i když v některých případech byla k rozvoji tohoto onemocnění prokázána genetická predispozice. Úvodní symptomy plicní hypertenze jsou relativně nespecifické, což je příčinou obtížného stanovení časné diagnózy. S pokračujícím onemocněním se příznaky, které do té doby umožňovaly při určitých změnách chování přijatelný život, stávají vysoce invalidizujícími. Postupně se ztěžuje vykonávání běžných aktivit, které tvoří součást každodenního života, jako je např. chůze. Prognóza plicní hypertenze je špatná, i když recentní data ukazují, že očekávaná délka života je v současné době větší, než se odhadovalo před lety. V několika posledních letech byl prováděn výzkum s cílem objasnit molekulární procesy týkající se tohoto onemocnění a vývoje nových terapeutických strategií, které umožní další zlepšení prognózy a prodloužení délky života pacientů. 4 Miniatlas

3 OBSAH Anatomie a fyziologie plic Anatomie a fyziologie plic... 8 Plicní cirkulace Plicní cévy Regulace tlaku v plicnici Plicní hypertenze Definice a klasifikace plicní hypertenze Idiopatická plicní hypertenze Patofyziologie I: Mechanismy, které vedou k plicní hypertenzi Patofyziologie II: Zúčastněné molekuly Histologie plicní hypertenze Srdeční selhání v důsledku plicní hypertenze Plicní hypertenze a onemocnění pojiva Plicní hypertenze spojená s vrozenou srdeční vadou Plicní hypertenze při postižení žil nebo kapilár Perzistentní plicní hypertenze novorozenců Plicní hypertenze při onemocnění levého srdce CHOPN jako příčina plicní hypertenze Plicní hypertenze při intersticiálních plicních onemocněních Plicní hypertenze asociovaná s tromboembolickou nemocí Další příčiny plicní hypertenze Diagnóza a léčba Diagnostika plicní hypertenze Vývoj a prognóza Léčebný přístup Režimová opatření Specifická farmakoterapie Význam bosentanu a macitentanu v léčbě plicní hypertenze Macitentan v léčbě plicní hypertenze Diagnostické metody u plicní hypertenze Revidovaná who klasifikace plicní hypertenze Literatura I Referenční meze laboratorních parametrů Referenční meze hemodynamických parametrů Literatura II Plicní hypertenze 5

4

5 Anatomie a fyziologie plic

6 Plíce jsou nezbytnou součástí respiračního systému. Jsou uloženy v hrudní dutině, která je ohraničena pleurou, a se srdcem a tracheou jsou spojeny prostřednictvím plicních hilů a ligamentum pulmonale. Mezi plícemi se nachází mediastinum, což je anatomický prostor obsahující tracheu, bronchy, dále jícen, srdce a velké cévy, brzlík, lymfatické uzliny a brániční a bloudivý nerv. Spodní strana plic leží na brániční klenbě. Na plicích rozlišujeme bazi, dva povrchy a dvě hrany. Na povrchu plic jsou otisky orgánů, které s nimi sousedí. Několik fisur (štěrbin) rozděluje plíce na laloky. Pravá plíce má tři laloky: horní, střední a dolní, které jsou odděleny šikmou a vodorovnou fisurou. Levá plíce je rozdělena šikmou fisurou na dva laloky, horní a dolní. Plicní laloky jsou rozděleny podle morfologie a funkce na bronchopulmonální segmenty; každý z nich obsahuje segmentární bronchus obklopený masou funkčně nezávislé plicní tkáně. Oba laloky levé plíce obsahují pět segmentů, zatímco v pravé plíci obsahuje horní lalok tři, střední dva a dolní pět segmentů. Konečnou částí bronchiálního stromu jsou alveoly, tam probíhá výměna plynů přes alveolární epitel, intersticiální tkáň a kapilární stěnu. Hlavním dýchacím svalem je bránice. Odděluje hrudní a břišní dutinu. Její dolní plocha je konkávní a horní plocha konvexní; po stranách srdeční siluety má dvě kopule, na kterých leží plíce. Její kontrakce vede ke zvětšení hrudní dutiny a zvýšení tlakového gradientu, který umožňuje vstup vzduchu dýchacími cestami do plic. 1,2 8 Miniatlas

7 ANATOMIE A FYZIOLOGIE PLIC Nosní dutina Hrtan Průdušnice Viscerální pleura Plíce Parietální pleura Pravá plíce Levá plíce Bronchoalveolární anatomie Trachea (průdušnice) Pravý hlavní bronchus (průduška) Sekundární bronchus Terciární bronchus Horní lalok Střední lalok Carina tracheae Horní lalok Levý hlavní bronchus Bronchiolus (průdušinka) Terminální bronchioly Terminální bronchiolus Dolní lalok Dolní lalok Alveoly (plicní sklípky) Bronchiolus Terminální bronchioly Alveolární váček Plicní hypertenze 9

8 Plicní oběh můžeme rozdělit na dva okruhy. Jedním okruhem jsou plicní tepny a žíly, jejichž funkcí je transport krve umožňující výměnu plynů. Plicní tepny vedou neokysličenou krev z pravé srdeční komory do plic, kde probíhá při výměně plynů její oxygenace. Poté je okysličená krev sbírána přítoky plicních žil a přiváděna do levé síně. V mediastinu se kmen plicní tepny větví na pravou a levou větev. Poté, co obě větve vstoupí do příslušné plíce, rozvětvují se a jejich větve běží podél segmentárních a subsegmentárních větví bronchů. Po mnoha rozvětveních se vytváří kapilární pleteň. Kapiláry s extrémně tenkými stěnami jsou specializované na výměnu plynů a nachází se mezi stěnami alveolárních váčků. Přítoky plicních žil odvádí krev z kapilárních pletení a postupně se sbíhají do větších větví, dokud nevyústí do levé síně. Druhou komponentu plicní cirkulace tvoří bronchiální tepny, které odstupují z aorty a jsou odpovědné za zásobování parenchymu dýchacích cest krví. Žilní složka tohoto okruhu se dělí na dva odvodné systémy: povrchové a hluboké bronchiální žíly. Hluboké bronchiální žíly jsou propojeny s plicními žilami Miniatlas

9 PLICNÍ CIRKULACE Průdušnice Hlavní průdušky Bronchoalveolární plnění Plicní žíly Plicní tepna (plicnice) Plicní žíla Bronchiolus (průdušinka) Plicní tepna Respirační bronchioly Terminální bronchioly Alveolární chodbičky Alveolus Lymfatická céva Plíce Viscerální pleura Pravá větev plicnice Plicní tepny pro horní lalok Plicní tepny Levá větev plicnice Plicní tepny pro horní lalok Pravá horní plicní žíla a její přítoky Plicní žíly Levá horní plicní žíla a její přítoky Plicní tepny pro střední lalok Lingulární tepna Plicní tepny pro dolní lalok Kmen plicnice Plicní tepny pro dolní lalok Pravá dolní plicní žíla a její přítoky Levá dolní plicní žíla a její přítoky PRAVÁ PLÍCE LEVÁ PLÍCE PRAVÁ PLÍCE LEVÁ PLÍCE Plicní hypertenze 11

10 K výměně plynů je třeba přivést plicními tepnami do plic asi ml neokysličené krve za minutu. Plicní tepny se větví společně s dýchacími cestami a postupně se zmenšuje jejich průměr. Při větvení se délka každé cévy zmenšuje, ve srovnání se systémovými tepnami je jejich průměr větší; výsledkem je velká kapacita plicního řečiště a možnost přenášet velké objemy při nízkém tlaku a rezistenci. Stěnu plicní tepny tvoří tři vrstvy tunica intima, tunica media a tunica adventitia. Tunica intima je složena jen z jedné vrstvy endoteliálních buněk, které hrají podstatnou úlohu v regulaci tlaku v plicním oběhu. Tyto buňky obsahují syntázu oxidu dusnatého, jejíž metabolit oxid dusnatý (NO) je silné vazodilatancium. Na povrchu endoteliálních buněk je také mnoho receptorů, které umožňují regulaci napětí stěn tepen. Patří mezi ně α adrenergní receptory a hlavně endotelinové receptory. Stejně jako systémové tepny se plicní tepny dělí na elastické a svalové tepny podle tloušťky a složení tunica media. Elastické tepny jsou transportní cévy s mnoha elastickými a vysoce roztažitelnými vrstvami. Se zmenšujícím se tepenným průměrem narůstá tloušťka svalové vrstvy a ztenčuje se elastická vrstva. Tepny s průměrem 500 μm jsou svalové tepny. Plicní tepénky mají průměr 100 μm. Mají tenkou intimu a jednoduchou elastickou vrstvu. Alveolární kapiláry mají endoteliální vrstvu, která leží na bazální membráně obklopené pericyty. 2,3 12 Miniatlas

11 PLICNÍ CÉVY Průřez stěnou elastické tepny Adventicie Arteria elastica (elastická tepna) Medie Intima Průřez stěnou svalové tepny Arteria muscularis (svalová tepna) Adventicie Medie Intima Průřez stěnou tepénky Arteriola (tepénka) Arteriola (tepénka) Kapilára (vlásečnice) Buňky hladkého svalstva Buňky hladkého svalstva Pericyty Pericyt Kapilára Plicní hypertenze 13

12 V plicní cirkulaci se nachází stejný objem krve jako v systémovém oběhu. Plicní cévní rezistence je ale mnohem nižší než systémová cévní rezistence. Humorální mediátory, jako jsou adrenergní agonisté, endotelin a prostaglandiny, působí na hladkou svalovinu a endotel a mění průměr cév, a tím cévní rezistenci. Alfa adrenergní receptory plicních cév mají vysokou afinitu ke svým ligandům, dokonce vyšší než v jiných tkáních. Adrenergní stimulace vede k vazokonstrikci a po delší době k proliferaci hladké svaloviny. Endotel hraje významnou úlohu v regulaci plicní cévní rezistence prostřednictvím rovnováhy mezi oxidem dusnatým a endotelinem. Oxid dusnatý má vazodilatační účinek a jeho tvorba endotelem může být snížena při hypoxii. Endotelin naopak působí vazokonstrikčně a mitogenně; způsobuje hypertenzi a remodelaci plicního cévního řečiště. Dalšími působky produkovanými plicním endotelem a ovlivňujícími tlak v plicním řečišti jsou prostaglandiny. Prostacyklin relaxuje hladkou svalovinu a inhibuje agregaci destiček. Hypoxie působí jako fyziologický stimul v regulaci plicního tlaku. Snížení tenze kyslíku vede k vazokonstrikci, jež je součástí adaptivního mechanismu při prevenci tvorby zkratů. Vazokonstrikce odklání proud krve do okysličených oblastí plic, a tím brání jejímu průtoku oblastmi s nižším tlakem kyslíku. Zvýraznění tohoto reflexu vede k plicní hypertenzi. V tomto mechanismu hypoxické plicní vazokonstrikce se účastní draslíkové, chloridové a vápníkové kanály. Časem může vést hypoxie k remodelaci plicních cév a způsobit plicní hypertenzi. 2,3 14 Miniatlas

13 REGULACE TLAKU V PLICNICI Relaxace Endoteliální buňka Prostacyklin Lumen tepny Oxid dusnatý Vazodilatace Vazokonstrikce α-adrenergní agonisté Lumen tepny Endotelin Endoteliální buňka Kontrakce Plicní hypertenze 15

14

15 Plicní hypertenze

16 Plicní hypertenze je definována jako nepřiměřený vzestup tlaku v plicnici. Je konsenzuálně stanoveno, že plicní hypertenze je stav, kdy střední tlak v plicnici (PAMP) je 25 mm Hg v klidu nebo 30 mm Hg při zátěži (tlak při zátěži ale není definován v doporučeních). Klinická klasifikace plicní hypertenze zahrnuje pět kategorií podle příčiny a základního patofyziologického mechanismu. Většina případů patří do první kategorie plicní arteriální hypertenze (PAH). Plicní arteriální hypertenze může být idiopatická nebo přidružená k jiným onemocněním. Mezi onemocnění spojená s PAH patří choroby pojiva, vrozené srdeční vady, portální hypertenze, infekce HIV (virus lidské imunodeficience) a abúzus drog. Tato kategorie také zahrnuje perzistující plicní hypertenzi novorozenců, venookluzivní chorobu a kapilární hemangiomatózu. Další kategorie tvoří plicní hypertenze spojená s onemocněním levého srdce, plicní hypertenze spojená s respiračními onemocněními a hypoxémií a plicní hypertenze způsobená tromboembolickými příhodami. Poslední kategorii tvoří plicní hypertenze z jiných příčin. (Podrobně Revidovaná WHO klasifikace plicní hypertenze na str. 66.) Funkční klasifikace obsahuje čtyři třídy definované podle toho, jak plicní hypertenze ovlivňuje kvalitu života pacientů. První třída (I) zahrnuje pacienty, kteří mají plicní hypertenzi, ale bez jakéhokoli vlivu na každodenní život. Ve II. až IV. třídě je různě vyjádřena změna v denních aktivitách jedinců (od mírného omezení až po manifestaci příznaků v klidu) Miniatlas

17 DEFINICE A KLASIFIKACE PLICNÍ HYPERTENZE Střední tlak v plicnici 25 mm Hg v klidu Plicní arteriola Alveolus Plicní arteriolární vazokonstrikce Vyšší ejekční napětí pravé komory Vysoká rezistence vůči krevnímu toku Selhání a dilatace pravé komory krevní tlak v plicním oběhu Funkční třída I II III IV Funkční klasifikace plicní hypertenze Popis Pacienti s plicní hypertenzí, ale bez výsledného omezení ve fyzické aktivitě. Běžná fyzická aktivita nezpůsobuje vznik dušnosti, únavy, bolesti na hrudi nebo synkopy. Pacienti s plicní hypertenzí vedoucí k mírnému omezení ve fyzické aktivitě. V klidu se symptomy neprojevují, ale běžná fyzická aktivita může způsobovat dušnost, únavu, bolesti na hrudi nebo synkopy. Pacienti s plicní hypertenzí vedoucí k významnému omezení ve fyzické aktivitě. Nemají symptomy v klidu, ale minimální fyzická aktivita způsobuje dušnost, únavu, bolesti na hrudi nebo synkopy. Pacienti s plicní hypertenzí, kteří nejsou schopni zvládat žádnou fyzickou aktivitu. Mají symptomy pravostranného srdečního selhání, dušnost a únavu i v klidu. Plicní hypertenze 19

18 Idiopatická plicní hypertenze je definována nepřítomností jiného základního onemocnění jako její příčiny. Odhaduje se ale, že existuje genetická predispozice, která za účasti určitých stimulů z prostředí vede k rozvoji onemocnění. V 60 % případů je s fami liárními formami plicní hypertenze spojena mutace genu BMPR2. Genetická penetrance je ale nekompletní, a proto není genová mutace považována za dostatečnou pro rozvoj onemocnění. Průměrný věk manifestace příznaků je třetí dekáda života. Začátek onemocnění obvykle probíhá nepozorovaně a diagnóza je většinou stanovena dva roky po začátku symptomů. Symptomy, které se projevují během prvních fází onemocnění, zahrnují dušnost, únavu, synkopy a Raynaudův fenomén. Vzhledem k tomu, že symptomy jsou nespecifické, často bývají přiřazovány jiným příčinám (např. nárůstu hmotnosti) a vyšetření a diagnóza se zpozdí. Bez léčby je plicní hypertenze smrtelné onemocnění. Pacienti většinou umírají, pokud jejich onemocnění dosáhne funkční třídy IV, tedy pokud mají dušnost a únavu i v klidu. Tito pacienti také mívají známky pravostranného srdečního selhání a umírají většinou šest měsíců od manifestace této komplikace. Ve většině případů jde o náhlou srdeční smrt. Příčinou úmrtí mohou být i jiné komplikace, jako jsou pneumopatie a krvácení. 3,6 20 Miniatlas

19 IDIOPATICKÁ PLICNÍ HYPERTENZE Chromosom Mutace genu BMPR2 DNA Symptomy v úvodních fázích onemocnění Ztráta vědomí Synkopa Únava Dušnost Plicní hypertenze 21

20 V patofyziologii plicní hypertenze dochází k mnoha změnám v regulaci tlaku, které způsobují nerovnováhu mezi relaxací a vazokonstrikcí plicních tepen. Přetrvávající zvýšení plicní rezistence vede k remodelaci tepenného systému, která udržuje hypertenzi. Tyto změny jsou příčinou pravostranného srdečního selhání (cor pulmonale). Endoteliální buňka je jedním z hlavních míst regulace napětí hladkého svalstva tepen. Tato buňka má na povrchu endotelinové receptory a produkuje mediátory, jako je oxid dusnatý a prostacyklin, které regulují tonus cév. Odhaduje se, že pacienti s plicní hypertenzí mají abnormální endoteliální funkci; na druhé straně změny v krevním toku plícemi mohou indukovat uvolnění mediátorů z endoteliálních buněk, které regulují tonus cévní svaloviny a přispívají k remodelaci tepen. Přeměna plicního arteriálního stromu zahrnuje mnoho mikroskopických lézí. Nejtypičtější z nich, vedoucí k plicní arteriální hypertenzi, je buď proliferace medie samotné, nebo ve spojení s proliferací intimy. Tyto změny jsou důsledkem působení růstových faktorů, jako je fibroblastický růstový faktor a endoteliální růstový faktor, které mohou vyvolat proliferaci buněk hladkého svalstva a syntézu extracelulární matrix. V patogenezi plicní hypertenze hrají významnou úlohu také krevní destičky. Jejich abnormální aktivace způsobuje uvolnění vazokonstrikčních látek a růstových faktorů uložených v jejich granulech. 3,6 22 Miniatlas

21 PATOFYZIOLOGIE I: MECHANISMY, KTERÉ VEDOU K PLICNÍ HYPERTENZI Vazodilatace Vazokonstrikce Nepoměr mezi relaxací a vazokonstrikcí v plicních cévách Proliferace hladkého svalstva Přetrvávající vzestup plicní cévní rezistence Endoteliální proliferace Remodelace tepenného stromu Plicní hypertenze 23

22 Patofyziologie plicní hypertenze se účastní mnoho mechanismů a chemických mediátorů, které jsou studovány jako možné terapeutické cíle při léčbě tohoto onemocnění. Častým nálezem u plicní hypertenze jsou změny ve fyziologii oxidu dusnatého. Oxid dusnatý (NO) je silný vazodilatátor produkovaný endotelem z aminokyseliny argininu, vstupuje do buněk hladkého svalstva, otevírá draslíkové kanály a inhibuje vápníkové kanály, čímž navozuje relaxaci hladkého svalstva cév. Z dosud nejasných důvodů navíc snížená produkce NO nejen navozuje vazokonstrikci, ale také způsobuje proliferaci cév. V normálním endotelu je produkce NO (zprostředkovaná expresí enzymu NO syntázy) a aktivita endotelinu 1 na endotelinových receptorech v rovnováze. U plicní hypertenze bylo zjištěno, že kromě snížené produkce NO se u nemocných vyskytuje také zvýšená koncentrace endotelinu 1. Endotelin 1 je nadměrně produkován proliferujícím endotelem a působí na receptory cévního hladkého svalstva a plicní endotel. Jeho zvýšená aktivita je spojena s proliferací buněk hladkého svalstva a vazokonstrikcí. Prostacyklin je další silný vazodilatátor produkovaný endoteliál ními buňkami prostřednictvím enzymu prostacyklin syntázy. Aktivita tohoto enzymu je u pacientů s plicní hypertenzí snížena, což opět vede k vazokonstrikci a proliferaci plicních cév. Naopak koncentrace serotoninu, který je považován za faktor spojený s vazokonstrikcí, je v plicních cévách u plicní hypertenze zvýšena. 3,6 24 Miniatlas

23 PATOFYZIOLOGIE II: ZÚČASTNĚNÉ MOLEKULY koncentrace endotelinu Endotel Endotelin Endoteliální buňky Svalové buňky Receptor Vazokonstrikce koncentrace prostacyklinu koncentrace oxidu dusnatého (NO) Prostacyklin Arginin NO NO syntáza O 2 Plicní hypertenze Vazokonstrikce Vazokonstrikce Plicní hypertenze 25

24 V plíci postižené plicní hypertenzí nacházíme změny v tepenném řečišti. Ateromy pozorované v elastických plicních tepnách jsou podobné těm, které nalézáme u systémové aterosklerózy. V muskulárních tepnách je prokázána jak intimální buněčná proliferace, tak proliferace buněk hladkého svalstva, což zmenšuje jejich průsvit. V malých tepnách a tepénkách je pozorována hypertrofie medie. Charakteristické změny při plicní hypertenzi, které jsou souhrnně označovány jako hypertenzní plicní arteriopatie, jsou přítomny u 85 % postižených jedinců. Tento stav je charakterizován hypertrofií medie v tepnách a tepénkách a fibrózní intimální proliferací. Tyto léze se rozvíjí heterogenně v celé šíři plic. Dochází k rozvoji nekrotizující arteriitidy a plexiformních lézí, které jsou složeny z masy dezorganizovaných cév s proliferací endoteliálních buněk, buněk hladkého svalstva, fibroblastů a makrofágů. Jinou lézí typickou pro plicní hypertenzi je trombotická plicní arteriopatie. Tato léze je charakterizována hypertrofií medie s nelaminární intimální fibrózou. Časté jsou rekanalizované tromby, vznikající obvykle in situ, a ne jako výsledek embolizace. Je také možné detekovat difuzní arteriitidu. 3,7 26 Miniatlas

25 HISTOLOGIE PLICNÍ HYPERTENZE Elastické tepny Aterom Svalové tepny Myointimální proliferace Tepny s malým průsvitem Hypertrofie medie Proliferace intimy a fibróza Charakteristické léze při plicní hypertenzi Trombus Buňky hladkého svalstva Lymfocyty Hypertrofie medie Hypertenzní plicní arteriopatie Trombotická plicní arteriopatie Difuzní arteriitida Plicní hypertenze 27

26 V pokročilých stadiích onemocnění už kardiovaskulární systém není schopen kompenzovat zvýšenou plicní cévní rezistenci a dochází k pravostrannému srdečnímu selhání. Tento stav se nazývá cor pulmonale. Chronické tlakové přetížení pravé komory ve spojení s objemovým přetížením vede k hypertrofii a následné dilataci pravé komory a ke snížení její kontraktility. Dochází ke vzniku sekundární trikuspidální regurgitace. Krev, která přitéká do pravé síně z končetin, břišních orgánů a hlavové oblasti, nemůže být pravou komorou adekvátně přečerpána. Zvyšuje se retrográdní žilní tlak, krev stagnuje v oblastech před pravou síní a to způsobuje mimo jiné otoky. Klinicky můžeme pozorovat zvýšenou náplň krčních žil, hepatomegalii a otoky dolních končetin. Anamnesticky pacienti udávají dušnost, bolest na hrudi nebo synkopy. Při auskultaci je možné slyšet třetí srdeční ozvu, časný diastolický šelest z pulmonální regurgitace a také holosystolický šelest z trikuspidální regurgitace. Skiagram hrudníku a elektrokardiogram ukazují známky hypertrofie pravé komory a deviaci srdeční osy doprava. Snížený koronární průtok v tomto stadiu nemoci se může podílet na akutní nebo chronické ischémii myokardu pravé komory. Změny v krevním zásobení pravé komory mohou souviset i se současným vzestupem aortálního tlaku Miniatlas

27 SRDEČNÍ SELHÁNÍ V DŮSLEDKU PLICNÍ HYPERTENZE Vazokonstrikce Plicní hypertenze Hypertrofie pravé komory Pravostranné srdeční selhání Dilatace pravé komory Klinická manifestace Zvýšená náplň krčních žil Hepatomegalie Otoky dolních končetin Plicní hypertenze 29

28 Plicní hypertenze je často spojena s nemocemi pojiva. Mezi nimi je nejčastější příčinou plicní hypertenze sklerodermie; ta je dokonce ještě častější, když je spojena s CREST syndromem. Tento syndrom je charakterizován kalcinózou, Raynaudovým fenoménem, dysfunkcí jícnu, sklerodaktylií a teleangiektaziemi. Méně často souvisí plicní hypertenze s dalšími systémovými onemocněními, jako je systémový lupus erythematodes, polymyozitida a revmatoidní artritida. Klinická manifestace plicní hypertenze je často překryta symptomy onemocnění pojiva. Byly popsány případy, kdy byla u pacientů s onemocněním pojiva diagnostikována anatomicko patologicky plicní hypertenze v subklinickém stadiu. Rozvoj plicní hypertenze může v těchto případech souviset se zánětlivou reakcí a sklerózou plicního intersticia. Plicní léze, které nalézáme u pacientů s plicní hypertenzí asociovanou s nemocemi pojiva, mají stejný charakter jako u primární plicní hypertenze. Prognóza pacientů s onemocněním pojiva, u kterých se rozvine plicní hypertenze, je velmi špatná. 3,6 30 Miniatlas

29 PLICNÍ HYPERTENZE A ONEMOCNĚNÍ POJIVA Teleangiektazie CREST syndrom Kalcinóza Dysfunkce jícnu Sklerodaktylie Raynaudův fenomén Postižení plic Skleróza a intersticiální zánět Plicní hypertenze 31

30 Příčinou plicní hypertenze jsou vrozené vady srdce a velkých tepen. Rozvoj onemocnění způsobují levo pravé zkraty, které zvyšují krevní průtok plicními cévami. U dospělých může být plicní hypertenze přítomna při defektech síňového septa, kdy chronicky zvýšený tok krve v plicních cévách spouští poškození endotelu následované postižením plicních cév. Defekt komorového septa a perzistující ductus arteriosus jsou vysokoprůtokové levo pravé zkraty, které vedou k rozvoji plicní hypertenze již po narození. Fyziologicky dochází v průběhu prvních měsíců života k zániku svalových buněk v plicních tepnách, následnému ztenčení jejich svalové vrstvy a poklesu plicní cévní rezistence. Hypercirkulace v plicním řečišti brání těmto přirozenými pochodům a vede k přetrvávání patologicky zvýšených hodnot plicní cévní rezistence. Plicní hypertenze u vrozených srdečních vad je klasifikována podle závažnosti cévních lézí od prvního do šestého stupně. První stupeň je definován hypertrofií medie v malých svalových tepnách a tepénkách, šestý stupeň pak nekrotizující arteriitidou. Eisenmengerův syndrom charakterizuje tzv. cyanotické vrozené srdeční vady spojené s plicní hypertenzí. Plicní cévní obstrukční nemoc při vysoké plicní cévní rezistenci u těchto vad způsobuje pravo levý zkrat. To vede ke snížené saturaci arteriální krve kyslíkem a příznakům plynoucím z hyposaturace a tkáňové hypoxie. V některých případech může být vrozená srdeční vada chirurgicky korigována s dobrým výsledkem a prognózou. Pokud je kardiovaskulární poškození při vrozené srdeční vadě ireverzibilní, je prognóza špatná Miniatlas

31 PLICNÍ HYPERTENZE SPOJENÁ S VROZENOU SRDEČNÍ VADOU Levo-pravý zkrat Komorový defekt Perzistentní ductus arteriosus Síňový defekt Ductus arteriosus Foramen ovale Zvýšený krevní průtok v plicních cévách Plicní hypertenze Plicní hypertenze 33

32 Nepříliš častou příčinou plicní hypertenze mohou být plicní venookluzivní nemoc a plicní kapilární hemangiomatóza, které dohromady představují 10 % případů. Klinicky se obtížně odlišují a jejich etiologie je neznámá. V obou případech plíce vykazují změny typické pro plicní hypertenzi (intimální fibrózu, mediální hypertrofii a plexiformní léze) a také typické známky plicní žilní hypertenze (hemosiderózu, intersticiální edém a dilataci lymfatických cév). U plicní venookluzivní choroby může být patrné excentrické či koncentrické zúžení průsvitu žil, celulární či fibrózní okluze žilního lumina nebo přesměrování toku do interlobulárních a intraloburálních vén. Hemangiomatózu potvrzuje nález chaotické kapilární proliferace se ztenčením alveolárních stěn. V mnoha případech se mohou nálezy charakteristické pro obě diagnózy vyskytovat společně. Nejčastějšími symptomy jsou progresivní dušnost doprovázená bolestmi na hrudi a hemoptýzou. V pokročilých fázích onemocnění jsou dalšími symptomy periferní cyanóza, slabost a kachexie. Některé studie nasvědčují tomu, že by kapilární hemangiomatóza mohla být angioproliferativní odpovědí na venookluzivní nemoc. 8,9 34 Miniatlas

33 PLICNÍ HYPERTENZE PŘI POSTIŽENÍ ŽIL NEBO KAPILÁR Plicní venookluzivní nemoc Plicní kapilární hemangiomatóza Malé žíly Žíly střední velikosti Kapilární proliferace v bronších Proliferace medie a intimy Kapilární proliferace v alveolárním intersticiu Trombóza Ztenčení alveolární stěny Klinická manifestace Hemoptýza Progresivní dušnost Periferní cyanóza Plicní hypertenze 35

34 V průběhu fetálního života dochází k okysličování krve přes placentu. Zvýšená plicní cévní rezistence, komunikace mezi síněmi a ductus arteriosus odklánějí průtok krve z plic, ve kterých není výměna plynů možná. S prvními nádechy po porodu se alveoly naplňují vzduchem, klesá plicní cévní rezistence, dochází k uzávěru foramen ovale a ductus arteriosus a placentární cirkulace je ukončena. U dvou z každého tisíce živě narozených dětí přetrvává patologicky zvýšená plicní rezistence, což je příčinou takzvané perzistentní plicní hypertenze novorozenců. Toto onemocnění může být idiopatické nebo sekundární při postižení plicního parenchymu, ke kterému dochází např. při aspiraci mekonia, deficienci surfaktantu nebo užíváním inhibitorů prostaglandinů matkou. V průběhu prvních dnů života se u dětí s plicní hypertenzí objevuje cyanóza bez strukturálního srdečního onemocnění nebo hemoglobinopatie. Klinická diagnóza plicní hypertenze bývá stanovena na základě hypoxémie refrakterní k oxygenoterapii. Léčbou volby tohoto onemocnění je inhalace oxidu dusnatého, ačkoli jde o nákladný postup s rizikem vzniku např. methemoglobinémie. Inhibitory fosfodiesterázy zvyšují koncentraci a lokální uvolňování camp, čímž navozují relaxaci hladkého svalstva arteriální stěny, a tím také vedou ke snížení plicní cévní rezistence a zlepšení průtoku plicním řečištěm. 3,10 36 Miniatlas

35 PERZISTENTNÍ PLICNÍ HYPERTENZE NOVOROZENCŮ Změny, ke kterým dochází s prvními nádechy Alveoly se plní vzduchem Klesá plicní rezistence Dochází k uzávěru foramen ovale a ductus arteriosus Aspirace mekonia Deficit surfaktantu Užívání léčiv matkou Klinická manifestace Cyanóza První týden života Perzistentní zvýšení plicní rezistence Plicní hypertenze Diagnóza Hypoxémie refrakterní k oxygenoterapii Plicní hypertenze 37

36 Patofyziologickým podkladem plicní hypertenze při onemocnění levého srdce je zpětná propagace zvýšeného tlaku, jejímž důsledkem je zvýšení plicního žilního tlaku. Přetrvávající zvýšení tlaku vede k rozvoji strukturálních změn i v plicním arteriálním řečišti, které jsou obdobné změnám při idiopatické plicní hypertenzi. Příčinou vzestupu plicního žilního tlaku mohou být levostranné srdeční selhání, aortální a mitrální chlopenní vady, kardiomyopatie, cor triatriatum a perikarditida. Rozvoj plicní hypertenze je závislý na adaptabilitě pravé komory a plicního cévního řečiště (které umožňuje toleranci menších hemodynamických výkyvů zapojením malých cév). Rychlost vývoje onemocnění levé části srdce je parametrem, který ovlivňuje typ reakce pravé komory. Akutní tlakové přetížení bývá zřídkakdy tolerováno z důvodu nedostatečného přizpůsobení myokardu, zatímco pomalu vznikající změny jsou v důsledku hypertrofie pravé komory tolerovány lépe. K histopatologickým změnám charakteristickým pro plicní hypertenzi v důsledku žilní hypertenze patří přítomnost intersti ciálního plicního edému a edému kapilárních endotelií, ztenčení bazální membrány kapilár a oddělování skupin vláken pojivové tkáně. V případě perzistentního edému dochází k proliferaci elastických a retikulárních vláken, a tím k tvorbě husté pojivové tkáně obklopující plicní kapiláry. Defekty bazální membrány kapilár umožňují únik červených krvinek do alveolárního prostoru, a jsou tak příčinou krvácení. V pokročilých stadiích onemocnění dochází k organizaci hematomů, a tím k šíření fibrózy. 3,9 38 Miniatlas

37 PLICNÍ HYPERTENZE PŘI ONEMOCNĚNÍ LEVÉHO SRDCE Chlopenní vady Kardiomyopatie Levostranné srdeční selhání Perikarditida Retrográdně zvýšený plicní žilní tlak Histopatologie Alveolus Intersticiální edém Proliferace elastických a retikulárních vláken Plicní hypertenze 39

38 Příčinou plicní arteriální hypertenze může být i chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Podle výsledků některých studií souvisí výskyt plicní hypertenze se závažností základního onemocnění. Plicní hypertenzi má tedy 66 % jedinců s CHOPN IV. stupně dle klasifikace GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Ačkoli stupeň závažnosti plicní hypertenze je ve většině případů mírný až střední, její přítomnost výrazně ovlivňuje přežívání a zhoršuje prognózu nemocných. Hlavním mechanismem způsobujícím plicní hypertenzi u CHOPN prostřednictvím vazokonstrikce v plicním řečišti je chronická hypoxie. Dalším je ztráta plicních cév v důsledku destrukce plicního parenchymu, která vede ke zvýšení plicní cévní rezistence. Do procesu cévní remodelace, který udržuje plicní arteriální hypertenzi, mohou být zapojeny další, dosud neobjasněné mechanismy. Zhoršení dušnosti, neodpovídající progresi základního onemocnění, může být známkou rozvoje plicní hypertenze. V těchto případech je možné pomocí spirometrie kvantifikovat bronchiální obstrukci, která je charakteristická pro CHOPN. Dalším užitečným parametrem, kterým lze posoudit postižení plicních cév u jedinců s plicním onemocněním, je difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO). V přítomnosti plicní hypertenze je DLCO významně snížena. Výpočetní tomografie (CT) je vyšetřením s nejvyšší senzitivitou a specificitou, jelikož umožňuje stanovení průměru plicních arterií a poměru velikostí segmentárních arterií a bronchů. Invazivní vyšetření, jako je srdeční katetrizace, mají v těchto případech omezený přínos. Inhalace kyslíku je jedním ze základních pilířů léčby CHOPN a potlačuje rozvoj plicní hypertenze omezením vzniku vazokonstrikce navozené hypoxií. 3,11,12 40 Miniatlas

39 CHOPN JAKO PŘÍČINA PLICNÍ HYPERTENZE Ztráta elasticity CHOPN Destrukce interalveolárních sept Snížená oxygenace Vazokonstrikce Plicní hypertenze Plicní hypertenze 41

40 Intersticiální plicní nemoci zahrnují idiopatickou intersticiální fibrózu, systémové kolagenózy, nespecifickou intersticiální pneumonii a další onemocnění postihující plicní intersticium. Základním patogenním mechanismem odpovědným za vznik plicní hypertenze u těchto onemocnění je destrukce cév při zánětlivém postižení a remodelaci plicní tkáně. Nejméně jedna třetina jedinců s idiopatickou plicní fibrózou a čekatelů na transplantaci plic má plicní hypertenzi. Tato komplikace plicní fibrózy má významný vliv na prognózu základního onemocnění. Plicní hypertenze je u těchto pacientů spojena i s prohloubením hypoxémie a snížením difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO). Postižení plicního intersticia je nejčastější plicní manifestací sklerodermie. Progrese je pomalá s nevelkým dopadem na DLCO a symptomy. Při náhlém zhoršení těchto parametrů bychom měli pomýšlet na přidruženou plicní hypertenzi. U sarkoidó zy je postižení plicního intersticia rovněž často sdruženo s plicní hypertenzí. Jedinci s intersticiálním plicním onemocněním mají obecně horší prognózu. Jejich morbidita i mortalita dále stoupá v případě přidružené plicní hypertenze. Odpověď na léčbu je horší než u idiopatické plicní hypertenze. 12,13 42 Miniatlas

41 PLICNÍ HYPERTENZE PŘI INTERSTICIÁLNÍCH PLICNÍCH ONEMOCNĚNÍCH Reaktivní intersticiální zánět Kapiláry Plicní fibróza Fibroblasty Zhoršené okysličení alveolárního vzduchu Denzní fibróza Hypoxémie Vazokonstrikce Plicní hypertenze Zánětlivý infiltrát Zmenšení alveolárního prostoru Intersticiální fibróza Plicní hypertenze 43

42 Plicní embolie se za normálních podmínek obvykle zhojí, aniž by došlo k rozvoji chronické plicní hypertenze. V některých případech ale v malých cévách (včetně cév neokludovaných embolem) dochází ke změnám, které jsou příčinou přestavby plicního řečiště a způsobují sekundární plicní hypertenzi. Pravá komora hypertrofuje, aby kompenzovala zvýšenou plicní cévní rezistenci, ale v důsledku reakce cévního řečiště nakonec dochází k pravostrannému srdečnímu selhání. Mechanismus, jakým nerozpuštěné tromby způsobují vznik plicní arteriální hypertenze, není znám. Studie s populacemi nemocných s plicní hypertenzí v důsledku chronické tromboembolické nemoci prokazují vyšší výskyt plicní hypertenze u pacientů po splenektomii nebo u pacientů s ventrikulo atriálním zkratem, zánětlivým střevním onemocněním nebo osteomyelitidou. Je zvažována i porucha funkce erytrocytů a trombocytů, tento mechanismus vzniku plicní hypertenze ale nebyl zatím zcela objasněn. Stejně jako u plicní hypertenze z jiných příčin, i v tomto případě dochází k projevům dušnosti, únavnosti, hypoxémie a pravostranného srdečního selhání. Postižení cévního systému způsobené tromboembolismem umožňuje zobrazit plicní angiografie a jednou z možností léčby je trombendarterektomie. Přítomnost arteriopatie zhoršuje možnosti chirurgické léčby a prognózu nemocných. 3,14,15 44 Miniatlas

43 PLICNÍ HYPERTENZE ASOCIOVANÁ S TROMBOEMBOLICKOU NEMOCÍ Hluboká žilní trombóza Mobilizace trombu do plicního řečiště Obstrukce a ischémie Plicní tromboembolická nemoc Změny malých tepen Změny plicní hemodynamiky Diagnóza Plicní hypertenze Plicní angiografie Hypertrofie pravé komory Pravostranné srdeční selhání Plicní hypertenze 45

44 K rozvoji plicní hypertenze mohou vést i další patologické procesy nebo poruchy, u nichž může plicní arteriální hypertenze komplikovat průběh základního onemocnění. S plicní hypertenzí jsou často spojeny respirační spánkové poruchy, jako je obstrukční spánková apnoe, ačkoli u těchto pacientů bývá stanovení diagnózy často komplikováno výskytem dalších onemocnění, jako je např. CHOPN, systémová hypertenze nebo obezita. V těchto případech zlepšuje plicní hemodynamiku oxygenoterapie pozitivním přetlakem. Zvýšené riziko rozvoje plicní hypertenze existuje i u pacientů s jaterní cirhózou a portální hypertenzí. Příčiny nebyly zatím objasněny, ale předpokládá se, že portální hypertenze indukuje kaskádu nitrobuněčných změn endotelií a hladké svaloviny cévní stěny, které způsobují vzestup plicní cévní rezistence. Rozvoj plicní hypertenze byl také pozorován u pacientů infikovaných virem HIV. Experimentální studie na zvířatech ukázaly, že infekce podporuje rozvoj arteriopatie podobného charakteru jako u primární plicní hypertenze, ačkoli v buňkách endotelu nebyly nalezeny žádné virové komponenty. Další možnou příčinou vzniku plicní hypertenze, známou jen několik let, je užívání anorektik, jako jsou fenfluramin a amfetaminy. Tyto látky indukují vazokonstrikci inhibicí draslíkových kanálů. 3,6,9 46 Miniatlas

45 DALŠÍ PŘÍČINY PLICNÍ HYPERTENZE Léčba anorektiky Spánková apnoe Portální hypertenze Plicní hypertenze Cirhóza jater Infekce HIV Plicní hypertenze 47

46

47 Diagnóza a léčba

48 Na vyšetření plicní hypertenze bychom se měli zaměřit u rizikové populace, to znamená u nemocných se sklerodermií, portální hypertenzí, chorobami plicní tkáně a infekcí HIV. Podezření na plicní hypertenzi zvyšuje přítomnost námahové dušnosti, synkop a anginy pectoris. Při fyzikálním vyšetření zjišťujeme zvýšenou náplň krčních žil, abnormality v jugulární a karotické pulsaci, akcentaci 2. srdeční ozvy nad plicnicí, šelest z trikuspidální a pulmonální regurgitace, hepatomegalii, otoky dolních končetin, ascites nebo cyanózu. Laboratorní vyšetření může odhalit polycytémii, hyperkoagulační stavy nebo narušenou funkci krevních destiček. Rentgenový snímek hrudníku prokazuje zvětšení plicnice, dilataci jejích větví a městnání v malém oběhu. Elektrokardiografie ukazuje známky hypertrofie pravé komory, jde však o relativně málo senzitivní a málo specifické vyšetření. Dopplerovská echokardiografie je klíčovým screeningovým nástrojem pro detekci plicní arteriální hypertenze (PAH); naměřené hodnoty dobře korelují s měřeními při pravostranné srdeční katetrizaci. Zlatým standardem pro definitivní stanovení diagnózy plicní hypertenze je pravostranná srdeční katetrizace. Pro plicní arteriální hypertenzi je diagnostický střední tlak v plicnici 25 mm Hg při tlaku v zaklínění 15 mm Hg. Součástí hemodynamického vyšetření bývá akutní vazodilatační test, který hodnotíme jako pozitivní v případě poklesu středního tlaku v plicnici na hodnotu 40 mm Hg bez snížení srdečního výdeje. Další diagnostickou metodou u plicní hypertenze je ventilačně perfuzní scintigrafie plic. Slouží zejména k detekci tromboembolické nemoci, pro kterou jsou charakteristické segmentární či větší perfuzní defekty bez korespondujících ventilačních defektů. 3,9 50 Miniatlas

49 DIAGNOSTIKA PLICNÍ HYPERTENZE Fyzikální vyšetření Ventilačně-perfuzní plicní scintigrafie Perfuzní defekty Systolický šelest z trikuspidální regurgitace Zvýraznění pulmonální komponenty 2. srdeční ozvy Abnormality v jugulární a karotické pulzaci Normální ventilace Rentgen hrudníku Diagnóza plicní hypertenze Srdeční katetrizace Katetr Dopplerovská echokardiografie Plicní hypertenze 51

50 Plicní hypertenze byla dlouho onemocněním, pro které nebyla k dispozici žádná účinná léčba. Diagnóza plicní hypertenze znamenala obecně špatnou prognózu s rychlým zhoršováním zdravotního stavu a časným úmrtím. Známkou špatné prognózy je výskyt příznaků pravostranného srdečního selhání. Tato komplikace je nejčastější příčinou úmrtí na primární plicní hypertenzi a objevuje se obvykle u pacientů ve IV. funkční třídě. Nedávné pokroky v porozumění patofyziologickým mechanismům plicní hypertenze vedly k vývoji několika skupin léčiv. Stanovení terapeutických cílů studií hodnotících účinnost léků bylo obtížné. V současnosti jsou k hodnocení účinnosti terapie nejčastěji užívány dva parametry: funkční třída a tzv. šestiminutový test chůzí. Výhodou šestiminutového testu chůzí je větší objektivita a lepší reprodukovatelnost. Při testu hodnotíme vzdálenost, kterou nemocný dokáže ujít za šest minut, měříme tepovou frekvenci, krevní tlak a saturaci krve kyslíkem. Výsledky testu dobře korelují s mírou plicní hypertenze a prognózou onemocnění. Ukázalo se, že určité parametry špatné prognózy souvisejí se zvýšeným rizikem úmrtí. Mezi tyto faktory patří rozvoj pravostranného srdečního selhání a III. IV. funkční třída, stejně jako zvýšený tlak v pravé síni, snížený srdeční výdej, zvýšená plicní rezistence a snížená saturace žilní krve kyslíkem. 3,9,16 52 Miniatlas

51 VÝVOJ A PROGNÓZA Funkční třída* I II III IV Žádné omezení při běžné fyzické zátěži Mírné omezení fyzické zátěže pro výskyt příznaků onemocnění Příznaky onemocnění (dušnost, únava, bolest na hrudi, synkopa) spouštěné minimální fyzickou zátěží Neschopnost fyzické zátěže, symptomy i v klidu Klíčové faktory prognózy Šestiminutový test chůzí Úvodní měření krevního tlaku a kyslíkové saturace 30 m Šestiminutová chůze Měření krevního tlaku a kyslíkové saturace po zátěži * Funkční klasifikace dle New York Heart Association Plicní hypertenze 53

52 Primárním cílem léčby plicní hypertenze je prodloužení délky života. Současná léčba je cílena na úlevu od symptomů, zvýšení tolerance zátěže a zlepšení kvality života nemocných. Léčba zahrnuje režimová opatření, zaměřená na změnu životního stylu, dále podpůrnou léčbu, specifickou farmakoterapii a nefarmakologické postupy, jako jsou balonková atriální septostomie a transplantace plic. Podpůrná léčba zahrnuje léčbu diuretiky při pravostranném srdečním selhání, dlouhodobou oxygenoterapii k zabránění hypoxické plicní vazokonstrikci a perorální antikoagulační léčbu. Specifická léčba je založena na podávání vazodilatačních farmak. Jsou užívány blokátory kalciových kanálů a nové látky, které byly vyvinuty v průběhu posledních dekád. Mezi nové léky patří bosentan (blokátor endotelinových receptorů), který ovlivňuje nerovnováhu mezi oxidem dusnatým a endotelinem, dále epoprostenol a iloprost (analoga prostacyklinu) a sildenafil, který působí na úrovni fosfodiesterázy. Paradigma pro léčbu plicní hypertenze se velmi rychle vyvíjí. Multicentrické randomizované klinické studie poskytly důkazy založené na praxi, a tak byl navržen algoritmus, který se pokouší sumarizovat terapeutický přístup k plicní hypertenzi. Léčebné postupy zahrnuté do tohoto algoritmu byly testovány především na jedincích s idiopatickou plicní hypertenzí nebo s plicní hypertenzí u systémových onemocnění pojiva. Extrapolace na další klinické formy plicní hypertenze musí být prováděna s opatrností. 3,4,9,17 54 Miniatlas

53 LÉČEBNÝ PŘÍSTUP Symptomatická plicní arteriální hypertenze Podpůrná léčba Perorální antikoagulancia (B pro idiopatickou plicní hypertenzi, E/C pro ostatní typy plicní hypertenze) Diuretika Kyslík (E/A) + Blokátor kalciových kanálů Perorální blokátor kalciových kanálů (B pro idiopatickou plicní hypertenzi, E/B pro ostatní typy plicní hypertenze) Dlouhodobá odpověď na léčbu? + Akutní vazodilatační test (A pro idiopatickou plicní hypertenzi, E/C pro ostatní typy plicní hypertenze) Pokračování v léčbě blokátorem kalciových kanálů Funkční třída II Funkční třída III Funkční třída IV Bosentan (A) Bosentan (A) Sildenafil (A) Sildenafil (A) Treprostinil s.c. (C) Inhalační iloprost (A) Treprostinil i.v. (C) Epoprostenol i.v. (A) Macitentan (A) Treprostinil s.c. (B) Treprostinil i.v. (C) Macitentan (A) Epoprostenol i.v. (A) Bosentan (B) Inhalační iloprost (B) Sildenafil (C) Treprostinil s.c. (C) Treprostinil i.v. (C) Macitentan (C) Kombinovaná léčba? Prostanoid Bez odezvy na léčbu Macitentan / Bosentan Sildenafil Atrioseptostomie a/nebo transplantace plic A: Vysoká úroveň doporučení B: Střední úroveň doporučení C: Nízká úroveň doporučení E/A: Vysoká úroveň doporučení založená na názoru expertů E/B: Střední úroveň doporučení založená na názoru expertů E/C: Nízká úroveň doporučení založená na názoru expertů Plicní hypertenze 55

54 Režimová opatření u plicní hypertenze jsou zaměřená na prevenci hemodynamických změn, které mohou mít u některých pacientů ničivé následky. Pokud jde o fyzickou aktivitu, je známo, že izotonická zátěž a výrazná námaha může vyvolat synkopu. Nicméně aerobní zátěž malé intenzity, například chůze, je doporučena podle tolerance nemocného. Důrazně se doporučuje vyhýbat se vysokým nadmořským výškám, protože vazokonstrikce může negativně ovlivnit zdravotní stav pacientů s plicní hypertenzí. V případě nutného cestování letadlem je nezbytná inhalace kyslíku. Dalšími faktory, které obvykle způsobují vazokonstrikci a jimž by se měl nemocný pečlivě vyhýbat, jsou některé léky, jako například anorektika, a studená jídla či nápoje. Vysoké riziko pro pacientky s plicní arteriální hypertenzí znamená také těhotenství. Hemodynamické změny v průběhu těhotenství, zátěž v průběhu porodu a v poporodním období mají na tyto pacientky nepříznivý vliv s výsledným rizikem mortality matky až %. Z těchto důvodů se těhotenství u pacientek s plicní hypertenzí důrazně nedoporučuje. Podobně by měly být u jedinců s plicní arteriální hypertenzí vždy důkladně zvažovány i elektivní chirurgické výkony. Ošetřující lékař by měl zhodnotit poměr rizika a přínosu u každého zákroku. Naopak očkování proti respiračním infekcím, jako jsou chřipka a pneumokoková pneumonie, je doporučeno. 3,9,17 56 Miniatlas

55 REŽIMOVÁ OPATŘENÍ Těhotenství není doporučeno Je doporučena aerobní zátěž malé intenzity (chůze) Není doporučen pobyt ve vysoké nadmořské výšce Není doporučeno požívání studených jídel a nápojů Zvýšené riziko déletrvající operace Očkování je doporučeno Plicní hypertenze 57

56 V současné době existuje několik možností léčby plicní hypertenze. Pokud pacient při srdeční katetrizaci příznivě reaguje na podání blokátoru kalciových kanálů, může být zvážena léčba nifedipinem, amlodipinem nebo diltiazemem. Pokud po určité době nedojde ke zlepšení stavu směrem k nižší funkční třídě, tj. NYHA I nebo II, považujeme tento přístup za neúčinný a zahajujeme alternativní léčbu. Novou skupinu léků pro léčbu plicní hypertenze reprezentují analoga prostacyklinu. U epoprostenolu byl prokázán příznivý vliv na funkční třídu, šestiminutový test chůzí, hemodynamické parametry a přežívání pacientů. Lék by měl být podáván kontinuální intravenózní infuzí pomocí centrálního žilního katetru za ambulantních kontrol. Kontinuální infuze epoprostenolu je léčbou volby u pacientů s plicní arteriální hypertenzí funkčních tříd III a IV. Limitací této léčby však byla termolabilita přípravku při pokojové teplotě. Nová forma epoprostenolu se vyznačuje lepšími skladovacími podmínkami, a tudíž i vyšším komfortem pro pacienta. Dalším analogem prostacyklinu je iloprost, který prokázal zlepšení o nejméně jednu třídu funkční klasifikace a také v šestiminutovém testu chůzí. Jedná se o chemicky stabilní látku, která může být podávána ve formě aerosolu inhalační cestou 6 12 denně. Další léčebné postupy zahrnují inhibitory fosfodiesterázy 5, jako je sildenafil, a antagonisty endotelinových receptorů, jako jsou bosentan a macitentan. Macitentan je nový duální antagonista endotelinových receptorů. Účinnost a bezpečnost této účinné látky byla ověřena ve studii SERAPHIN, v níž užívání antagonisty endotelinových receptorů (ERA) vedlo k zlepšení klinických parametrů. Tato multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie fáze III, která byla provedena u pacientů se středně těžkou až těžkou plicní arteriální hypertenzí (funkční třídy II IV), prokázala, že macitentan v dávce 10 mg denně snižuje morbiditu a mortalitu spojenou s tímto onemocněním o 45 % v porovnání s kontrolní skupinou. Léčba macitentanem vedla též ke zlepšení funkční třídy u pacientů s plicní arteriální hypertenzí a současně zvyšovala toleranci k zátěži. 4, Miniatlas

57 SPECIFICKÁ FARMAKOTERAPIE Antagonisté endotelinových receptorů Endotel Endotelin Buňka hladkého svalu Antagonista endotelinového receptoru Endotelinový receptor Vazokonstrikce Vazodilatace Blokátory kalciových kanálů Ca 2+ Ca 2+ Vtok vápníkových iontů Blokátor kalciového kanálu Ca 2+ Kontrakce hladkého svalu Oslabení kontrakce hladkého svalu Vazodilatace Analog prostacyklinu Inhibitor fosfodiesterázy 5 Fosfodiesteráza Analoga prostacyklinu/ Inhibitory fosfodiesterázy 5 COOH CH 3 OH OH Vazokonstrikce Vazodilatace Plicní hypertenze 59

58 Endotelin 1 (ET 1) je bílkovina, která navozuje vazokonstrikci a proliferaci hladké svaloviny. U pacientů s PAH dochází v plicních arteriích ke zvýšené expresi ET 1. Bosentan je duální antagonista endotelinových receptorů s výraznější afinitou k receptoru ETA. Působí antiproliferačně a vazodilatačně. Jeho vliv na signifikantní zlepšení funkční zdatnosti, hemodynamických parametrů a přežívání nemocných byl prokázán v řadě klinických studií, zejména u idiopatické PAH, u PAH asociované se systémovými onemocněními pojiva a vrozenými srdečními vadami, dále u PAH ve funkčním stadiu NYHA II. Bosentan má jako jediný prokázánou svoji účinnost pro léčbu pacientů s vrozeným levo pravým zkratem a Eisenmengerovým syndromem na základě multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studie. Bosentan má více než deset let klinických zkušeností u více než pacientů celosvětově. Macitentan je nový perorální duální antagonista endotelinových receptorů. Studie fáze III SERAPHIN je největší klinickou studií, která byla u pacientů s PAH provedena. Sledovala 742 pacientů ve věku od 12 do 84 let a ověřovala, zda dlouhodobá léčba macitentanem snižuje riziko morbidity a mortality. Z výsledků vyplývá, že došlo nejen k 38 55% redukci zmíněných rizik, ale macitentan prokázal, že je přínosný i vzhledem k dalším studovaným parametrům k toleranci zátěže, hemodynamickým parametrům a riziku hospitalizace. Proto je macitentan prvním antagonistou endotelinových receptorů, který má prokázaný vliv na morbiditu a mortalitu u PAH jak v monoterapii, tak v kombinaci s dalšími látkami, například inhibitory fosfodiesterázy 5. 17, Miniatlas

59 VÝZNAM BOSENTANU A MACITENTANU V LÉČBĚ PLICNÍ HYPERTENZE Endotel Mechanismus účinku bosentanu a macitentanu Endotelin Buňka hladkého svalu Endotelinový receptor Vazokonstrikce Bosentan či macitentan podaný perorálně Inhibice endotelinového receptoru bosentanem nebo macitentanem Vazodilatace Plicní hypertenze 61

60 Endotelin 1 (ET 1) působí jako tkáňový faktor, který se váže na dva receptory ET A a ET B. Tím, že ET 1 navozuje vazokonstrikci, může způsobit přestavbu struktury tkání, indukuje buněčnou proliferaci, fibrotizaci a zánět. Zablokováním receptorů ET A a ET B je pak zabráněno vazbě ET 1, a v konečném důsledku je inhibována vazokonstrikce, syntéza kolagenu, proliferace buněk hladké svaloviny a tkáňový zánět. Macitentan je antagonistou ET 1, který brání jeho vazbě na oba receptory ET A i ET B, a proto má vyšší inhibiční účinek. Jeho fyzikálně chemické vlastnosti umožňují průnik do tkání a přístup k receptorům ET. Toto léčivo se vyznačuje vysokou penetrací do tkání, na rozdíl od jiných antagonistů endotelinových receptorů blokuje receptory 15 déle. Podává se jednou denně a má dobrou snášenlivost. 23,31,33,34 62 Miniatlas

61 MACITENTAN V LÉČBĚ PLICNÍ HYPERTENZE Perorální podání macitentanu Macitentan Endoteliální buňky Brání působení endotelinu ve spuštění strukturálních změn a remodelaci plicních cév ET-1 Intersticium Buňky hladké svaloviny Vazokonstrikce Svalová buňka Receptor ET A Receptor ET B Vazodilatace Plicní hypertenze 63