SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Sp.zn.sukls241581/2010, sukls241585/2010, sukls241586/ NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Ropinirole Orion 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Ropinirole Orion 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Ropinirole Orion 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Ropinirole Orion 2 mg Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropinirolum 2 mg (ve formě hydrochloridu) Pomocná látka: 1,8 mg monohydrátu laktózy Ropinirole Orion 4 mg Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropinirolum 4 mg (ve formě hydrochloridu) Pomocná látka: 0,81 mg oranžové žluti (E 110) Ropinirole Orion 8 mg Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropinirolum 8 mg (ve formě hydrochloridu) Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním. 2 mg tableta s prodlouženým uvolňováním: růžová, kulatá, bikonvexní tableta s prodlouženým uvolňováním o průměru 6,8 ± 0,1 mm 4 mg tableta s prodlouženým uvolňováním: světle hnědá, oválná, bikonvexní tableta s prodlouženým uvolňováním o velikosti 12,6 x 6,6 ± 0,1 mm 8 mg tableta s prodlouženým uvolňováním: červená, oválná, bikonvexní tableta s prodlouženým uvolňováním o velikosti 19,2 x 10,2 ± 0,2 mm 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba Parkinsonovy choroby za těchto podmínek: - Počáteční monoterapie s cílem oddálení léčby levodopou. - Kombinace s levodopou v průběhu onemocnění, kdy se účinek levodopy snižuje nebo se stává nekonzistentní a léčebný účinek kolísá (fluktuace typu end of dose nebo on-off ). 4.2 Dávkování a způsob podání Perorální podání. Dospělí Doporučuje se titrovat individuální dávku podle účinnosti a snášenlivosti. Přípravek Ropinirole Orion tablety s prodlouženým uvolňováním se užívá jednou denně ve stejnou denní dobu. Tablety s prodlouženým uvolňováním se mohou užívat společně s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz bod 5.2). 1/10

2 Ropinirole Orion tablety s prodlouženým uvolňováním se polykají celé, nesmí se žvýkat, drtit ani dělit. Úvodní titrace Počáteční dávka ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, je 2 mg jednou denně v průběhu prvního týdne; od druhého týdne léčby by měla být dávka zvýšena na 4 mg jednou denně. Odpověď na léčbu může být pozorována při dávce 1x denně 4 mg ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním. U pacientů, u nichž byla zahájena léčba denní dávkou 2 mg ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, a u nichž se vyskytnou nežádoucí účinky, které nemohou tolerovat, může být prospěšné změnit léčbu na potahované tablety s okamžitým uvolňováním ropinirolu v nižších denních dávkách, rozdělených do tří dílčích dávek. Terapeutický režim Pacienti by měli být udržováni na nejnižší dávce ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, při které se dosáhne kontroly symptomů. Pokud není dosažena nebo udržována dostatečná kontrola symptomů při dávce 1 x denně 4 mg ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, může být denní dávka zvýšená o 2 mg v týdenních nebo delších intervalech až do dávky 1 x denně 8 mg ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním. Pokud stále není dosažena nebo udržována dostatečná kontrola symptomů ani při dávce 1 x denně 8 mg ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, může být denní dávka zvýšena o 2 mg až 4 mg ve dvoutýdenních nebo delších intervalech. Maximální denní dávka ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, je 24 mg. Doporučuje se předepisovat pacientům minimální počet tablet s prodlouženým uvolňováním ropinirolu, který je nezbytný pro dosažení požadované dávky, s využitím nejvyšších dostupných sil tablet s prodlouženým uvolňováním ropinirolu. Pokud je léčba přerušena po dobu jednoho dne a více, je třeba zvážit novou titraci dávky (viz výše). Pokud se přípravek Ropinirole Orion tablety s prodlouženým uvolňováním používá jako přídatná léčba k levodopě, je možné postupně snižovat dávky levodopy v závislosti na klinické odpovědi. V klinických studiích byly u pacientů současně užívajících přípravek Ropinirole Orion tablety s prodlouženým uvolňováním dávky levodopy postupně snižovány o přibližně 30 %. U pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou užívajících přípravek Ropinirole Orion tablety s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s levodopou, se během úvodní titrace přípravku Ropinirole tablety s prodlouženým uvolňováním mohou objevit dyskinéze. V klinických studiích bylo prokázáno, že snížení dávky levodopy může dyskinéze zlepšit (viz též bod 4.8). Při převádění z jiných agonistů dopaminu na ropinirol je třeba před zahájením léčby ropinirolem dbát doporučení držitele rozhodnutí o registraci týkající se vysazování agonistů dopaminu. Stejně jako u jiných agonistů dopaminu je nezbytné vysazovat ropinirol postupně snižováním denní dávky v týdenních intervalech. Převedení z ropinirolu, tablet s okamžitým uvolňováním, na ropinirol, tablety s prodlouženým uvolňováním. Pacienti mohou být okamžitě převedeni z užívání ropinirolu, potahovaných tablet s okamžitým uvolňováním, na užívání ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním. Dávka ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, by měla vycházet z celkové denní dávky lékové formy s okamžitým uvolňováním, kterou pacient užíval. V následující tabulce jsou uvedeny celkové denní dávky 2/10

3 ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, pro pacienty převáděné z ropinirolu, potahovaných tablet s okamžitým uvolňováním: Ropinirol, potahované tablety s okamžitým uvolňováním Celková denní dávka (mg) 0,75 2, , , Ropinirole Orion tablety s prodlouženým uvolňováním Celková denní dávka (mg) Po převedení na ropinirol, tablety s prodlouženým uvolňováním, se může dávkování upravit v závislosti na terapeutické odpovědi (viz Úvodní titrace a Terapeutický režim výše). Děti a dospívající Podávání ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, dětem a dospívajícím do 18 let věku se nedoporučuje z důvodu nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti. Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let a starších je clearance ropinirolu snížena o přibližně 15 %. Ačkoli není nutná úprava dávky, měla by být dávka ropinirolu individuálně titrována s pečlivým sledováním snášenlivosti a optimální klinické odpovědi. U pacientů ve věku 75 let a starších je třeba zvážit pomalejší titraci při zahájení léčby. Porucha funkce ledvin U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min) nebyla pozorována změna clearance ropinirolu, což signalizuje, že u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Ve studii s pacienty v konečné fázi renálního onemocnění (pacienti na hemodialýze), kteří užívali ropinirol, se ukázalo, že dávkování je třeba upravit následovně: Doporučená počáteční dávka ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, je 2 mg jednou denně. Další zvyšování dávky se provádí na základě snášenlivosti a účinnosti. U pacientů, kteří podstupují dialýzu pravidelně, je maximální doporučená dávka ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, 18 mg/den. Po dialýze nejsou třeba dodatečné dávky (viz bod 5.2). Použití ropinirolu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min) bez pravidelné hemodialýzy nebylo hodnoceno. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. - Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) bez pravidelné hemodialýzy. - Porucha funkce jater. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Ropinirol byl spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku, zvláště u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si ospalosti nebo bez předcházejících varovných příznaků, byl hlášen méně 3/10

4 často. Pacienti musí být o tomto informováni a musí jim být doporučeno, aby, pokud užívají ropinirol, byli při řízení vozidla nebo obsluze strojů opatrní. Pacienti, u nichž se objevila somnolence a/nebo epizoda náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení motorových vozidel nebo obsluhy strojů. Je rovněž třeba zvážit redukci dávky nebo ukončení léčby. Pacienti se závažnými psychotickými poruchami v současnosti nebo v anamnéze by měli být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud prospěch léčby převáží nad možnými riziky. Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD) Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu včetně ropinirolu se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku. Tyto poruchy byly hlášeny zejména při vysokých dávkách a byly obecně reverzibilní po snížení dávky nebo přerušení léčby. V některých případech byly přítomny rizikové faktory, jako je kompulzivní chování v anamnéze (viz bod 4.8). U pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním (především s koronární insuficiencí) se doporučuje pečlivě sledovat krevní tlak, zejména na začátku léčby, kvůli riziku hypotenze. Je známo, že kouření indukuje metabolizmus CYP1A2, proto může být u pacientů, kteří během léčby ropinirolem začali nebo přestali kouřit, potřebná úprava dávky. Přípravek Ropinirole Orion 2 mg obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Přípravek Ropinirole Orion 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním obsahuje azobarvivo oranžovou žluť (E 110), které může způsobit alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Mezi ropinirolem a levodopou nebo domperidonem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce, které by vyžadovaly úpravu dávkování těchto látek. Neuroleptika a jiní centrálně působící antagonisté dopaminu, jako je sulpirid nebo metoklopramid, mohou snižovat účinek ropinirolu, proto je třeba se vyhnout současnému podávání těchto látek. Při podávání vysokých dávek estrogenů byla pozorována zvýšená koncentrace ropinirolu v plazmě. U pacientek, u nichž již byla zahájena hormonální substituční terapie (HRT), může být užívání ropinirolu zahájeno podle doporučeného schématu. Pokud se však HRP přeruší nebo zahájí během užívání ropinirolu, může být nutná úprava dávky podle klinické odpovědi. Ropinirol je metabolizován především izoenzymem CYP1A2 ze systému cytochromu P450. Ve farmakokinetické studii (s ropinirolem, potahovanými tabletami s okamžitým uvolňováním, v dávce 2 mg 3x denně) u pacientů s Parkinsonovou chorobou se zjistilo, že ciprofloxacin zvyšoval Cmax a AUC ropinirolu o 60 % respektive 84 %, s možným rizikem nežádoucích účinků. Z tohoto důvodu může být u pacientů, kteří jsou již léčeni ropinirolem, nutná úprava dávky, pokud jim byly zavedeny nebo vysazeny léky, známé tím, že inhibují CYP1A2, například ciprofloxacin, enoxacin nebo fluvoxamin. Ve studii provedené u pacientů s Parkinsonovou chorobou, zaměřené na farmakokinetickou interakci ropinirolu (potahovaných tablet s okamžitým uvolňováním v dávce 2 mg 3x denně) a theofylinu, substrátu CYP1A2, se zjistilo, že nedošlo ke změnám ve farmakokinetice ropinirolu ani theofylinu. 4/10

5 Je známo, že kouření indukuje metabolizmus CYP1A2, proto může být u pacientů, kteří během léčby ropinirolem začali nebo přestali kouřit, potřebná úprava dávky. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nejsou k dispozici adekvátní údaje o použití ropinirolu u těhotných žen. Studie na zvířatech vykazovaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jelikož potenciální riziko u člověka není známo, nedoporučuje se podávat ropinirol v průběhu těhotenství, pokud potenciální přínos pro matku nepřevýší možné riziko pro plod. Jelikož ropinirol může inhibovat laktaci, neměl by se podávat v průběhu kojení. Nejsou dostupné údaje o vlivu na fertilitu u člověka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti léčení ropinirolem, u nichž se objeví somnolence a/nebo epizoda náhlého nástupu spánku, musí být informováni, aby se zdrželi řízení nebo vykonávání činností, při kterých může zhoršení pozornosti způsobit, že vystaví sebe nebo ostatní riziku vážných zranění nebo úmrtí (např. obsluha strojů), dokud tyto opakující se epizody nebo ospalost neodezní (viz bod 4.4). 4.8 Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a četnosti. Je rozlišeno, zda se tyto nežádoucí účinky vyskytly v klinických studiích v monoterapii nebo v adjuvantní terapii s levodopou. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000% až <1/100); vzácné ( 1/ až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s přípravkem Ropinirole Orion tablety s prodlouženým uvolňováním v dávce do 24 mg/den při léčbě Parkinsonovy choroby Monoterapie Adjuvantní léčba Psychiatrické poruchy Časté Halucinace Halucinace Poruchy nervového systému Velmi časté Somnolence Dyskineze U pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou se mohou během úvodní titrace dávky ropinirolu objevit dyskineze. V klinických studiích bylo prokázáno, že snížením dávky levodopy lze dyskineze zlepšit (viz bod 4.2). Časté Závratě (včetně vertiga) Somnolence, závratě (včetně vertiga) Cévní poruchy Časté Posturální hypotenze, 5/10

6 hypotenze Méně časté Posturální hypotenze, hypotenze Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea Časté Obstipace Nauzea, obstipace Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Periferní otok Periferní otok Během klinických studií (v dávkách do 24 mg/den) a/nebo v postmarketingových hlášeních byly u pacientů s Parkinsonovou chorobou kromě výše uvedených nežádoucích účinků navíc popsány následující nežádoucí účinky po ropinirolu, potahovaných tabletách s okamžitým uvolňováním. Poruchy imunitního systému Není známo Monoterapie 6/10 Adjuvantní léčba Hypersenzitivní reakce (zahrnující kopřivku, angioedém, kožní vyrážku a svědění) Psychiatrické poruchy Časté Zmatenost Méně časté Psychotické reakce (jiné, než Psychotické reakce (jiné, než halucinace) včetně deliria, halucinace) včetně deliria, bludů, paranoie. bludů, paranoie. Poruchy nervového systému Velmi časté Synkopa Somnolence Méně časté Náhlý nástup spánku, nadměrná somnolence ve dne Náhlý nástup spánku, nadměrná somnolence ve dne Ropinirol je spojován se somnolencí a méně často s nadměrnou somnolencí ve dne a s epizodami náhlého nástupu spánku. Cévní poruchy Méně časté Gastrointestinální poruchy Velmi časté Časté Poruchy jater a žlučových cest Není známo Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Otoky nohou Posturální hypotenze nebo vzácně závažná hypotenze Zvracení, pálení žáhy, bolest břicha Nauzea Pálení žáhy Jaterní reakce, zvláště zvýšení jaterních enzymů Impulzivní poruchy U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně ropinirolu se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). 4.9 Předávkování Projevy předávkování ropinirolem souvisí s jeho dopaminergní aktivitou. Tyto symptomy mohou být zmírněny vhodnou léčbou antagonisty dopaminu, jako jsou např. neuroleptika nebo metoklopramid. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: agonisté dopaminu,

7 ATC kód: N04BC04 Mechanismus účinku Ropinirol je neergolinový D2/D3 agonista dopaminu, který stimuluje dopaminové receptory ve striatu. Ropinirol snižuje projevy nedostatku dopaminu, který charakterizuje Parkinsonovu chorobu, stimulací dopaminergních receptorů ve striatu. Ropinirol působením na hypotalamus a hypofýzu inhibuje sekreci prolaktinu. Klinická účinnost a bezpečnost 36týdenní, dvojitě zaslepená, zkřížená studie monoterapie probíhající ve třech obdobích, provedená se 161 pacienty s časnou fází Parkinsonovy choroby prokázala non-inferioritu při použití ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, v porovnání s terapií ropinirolem, potahovanými tabletami s okamžitým uvolňováním, při hodnocení primárního cílového parametru účinnosti, tj. léčebného rozdílu ve změně od vstupu do studie na základě skóre motorického vyšetření UPDRS (Unified Parkinson s Disease Rating Scale) (bylo definováno tříbodové rozpětí non-inferiority pro skóre motorického vyšetření UPDRS). Upravený střední rozdíl léčby mezi ropinirolem, tabletami s prodlouženým uvolňováním, a ropinirolem, potahovanými tabletami s okamžitým uvolňováním, v ovlivnění primárního cílového parametru účinnosti studie byl -0,7 bodu (95% IS: [-1,51; 0,10], p=0,0842). Po převedení na stejnou dávku alternativní tabletové lékové formy ze dne na den nedošlo ke zhoršení profilu nežádoucích účinků a méně než 3 % pacientů vyžadovala úpravu dávkování (všechny úpravy představovaly zvýšení o jednu hladinu v dávkovacím schématu, u žádného pacienta nebylo potřeba snížení dávky). 24týdenní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, paralelní studie používající ropinirol, tablety s prodlouženým uvolňováním, k terapii u pacientů s Parkinsonovou chorobou, jejichž stav nebyl optimálně kontrolován levodopou, prokázala klinicky relevantní a statisticky signifikantní superioritu ve srovnání s placebem při hodnocení primárního cílového parametru, tj. změny od vstupu do studie v awake time off (tj. čas strávený ve stavu špatné pohyblivosti) (upravený střední rozdíl v léčbě byl - 1,7 hodin (95% IS: [-2.34; -1,09], p<0,0001). Toto zjištění bylo podpořeno v sekundárních cílových parametrech účinnosti, tj. změnou od vstupu do studie v celkovém awake time on (tj. čas strávený ve stavu dobré pohyblivosti) (+1,7 hodin (95 % IS: [1,06; 2,33], p<0,0001) a v celkovém awake time on bez obtěžujících dyskinez (+1,5 hodin (95 % IS: [0,85; 2,13], p<0,0001). Důležité je, že od vstupu do studie nebylo zjištěno žádné zvýšení v awake time on s obtěžujícími dyskinezemi, a to ani na základě údajů z denních karet, ani z údajů UPDRS skóre. Studie účinku ropinirolu na srdeční repolarizaci Důkladná studie QT intervalu, prováděná u zdravých dobrovolníků mužského i ženského pohlaví, kteří dostávali dávky 0,5 mg, 1 mg, 2 mg a 4 mg ropinirolu, potahovaných tablet s okamžitým uvolňováním, jednou denně, prokázala maximální prodloužení QT intervalu při dávce 1 mg o 3,46 milisekund (bodový odhad) ve srovnání s placebem. Horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti pro největší průměrný účinek byla méně než 7,5 milisekund. Účinek ropinirolu ve vyšších dávkách nebyl systematicky hodnocen. Dostupné klinické údaje z důkladné QT studie nenaznačují riziko prodloužení QT intervalu u dávek ropinirolu do 4 mg/den. Riziko prodloužení QT nelze vyloučit, protože důkladná QT studie s dávkami do 24 mg/den nebyla provedena. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce 7/10

8 Biologická dostupnost ropinirolu je přibližně 50 % (36 % až 57 %). Po perorálním podání ropinirolu, tablet prodlouženým uvolňováním, se plazmatické koncentrace zvyšují pomalu, přičemž C max se dosáhne průměrně za 6 až 10 hodin. Ve steady-state studii, ve které dostávali pacienti s Parkinsonovou chorobou jedenkrát denně 12 mg ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, zvýšilo jídlo s vysokým obsahem tuků celkovou expozici ropinirolu, což se projevilo průměrně 20% zvýšením AUC a průměrně 44% zvýšením Cmax a prodloužením Tmax o 3 hodiny. Není však pravděpodobné, že by tyto změny měly klinický význam (např. zvýšení incidence nežádoucích účinků). Systémová expozice ropinirolu je srovnatelná pro lékovou formu s prodlouženým uvolňováním a s okamžitým uvolňováním ve stejné denní dávce. Distribuce Vazba ropinirolu na plazmatické bílkoviny je nízká (10-40 %). V souladu se svojí vysokou lipofilitou vykazuje ropinirol velký distribuční objem (přibližně 7 l/kg). Metabolismus Ropinirol je převážně metabolizován působením izoenzymu CYP1A2 a jeho metabolity jsou eliminovány zejména močí. Hlavní metabolit je na zvířecích modelech, ve kterých byla hodnocena dopaminergní funkce, přinejmenším 100krát méně účinný než ropinirol. Eliminace Ropinirol je ze systémové cirkulace eliminován s průměrným eliminačním poločasem přibližně 6 hodin. Zvýšení systémové expozice ropinirolu (Cmax a AUC) je v rozsahu terapeutických dávek přibližně lineární. Po jednorázovém a opakovaném perorálním podání není pozorována žádná změna v perorální clearance ropinirolu. Ve farmakokinetických parametrech byla pozorována velká interindividuální variabilita. Interindividuální variabilita u Cmax byla mezi 30 % - 55 % a u AUC mezi 40 % a 70 % při podání ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním, v ustáleném stavu. Porucha funkce ledvin U pacientů s Parkinsonovou chorobou a s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky ropinirolu. U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin, kteří podstupují pravidelnou hemodialýzu, byla perorální clearance ropinirolu snížena přibližně o 30 %. Perorální clearance metabolitů SKF a SKF byla též snížena o přibližně 80 %, respektive 60 %. Proto je u těchto pacientů s Parkinsonovou chorobou doporučená maximální dávka limitována na 18 mg/den (viz bod 4.2). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Reprodukční toxicita Podávání ropinirolu březím samicím potkanů v dávkách toxických pro samici vedlo ke snížení hmotnosti plodu po dávce 60 mg/kg/den (přibližně dvojnásobná AUC než při maximální dávce u lidí), zvýšení počtu fetálních úmrtí po dávce 90 mg/kg/den (přibližně trojnásobná AUC než při maximální dávce u lidí) a malformací prstů po dávce 150 mg/kg/den (přibližně pětinásobná AUC než při maximální dávce u lidí). Po dávce 120 mg/kg/den (přibližně čtyřnásobná AUC než při maximální dávce u lidí) nebyl prokázán teratogenní účinek u potkanů, ani nebylo zaznamenáno, že by došlo k ovlivnění vývoje u králíků. Toxikologie Toxikologický profil je určen hlavně farmakologickou aktivitou ropinirolu: změny chování, hypoprolaktinémie, snížení krevního tlaku a srdeční frekvence, ptóza a salivace. Pouze u potkanů albínů byla v dlouhodobé studii s podáváním nejvyšších dávek (50 mg/kg/den) pozorována degenerace sítnice, pravděpodobně související se zvýšenou expozicí světlu. Genotoxicita 8/10

9 Genotoxicita nebyla v obvyklém souboru in vitro a in vivo testů pozorována. Kancerogenita Ve dvouletých studiích provedených na myších a potkanech v dávkách až 50 mg/kg/den nebyl u myší prokázán kancerogenní účinek. U potkanů byly jedinými lézemi souvisejícími s ropinirolem hyperplazie Leydigových buněk a testikulární adenom, které byly způsobeny hypoprolaktinemickým účinkem ropinirolu. Tyto léze se považují za druhově specifický jev a z hlediska klinického používání ropinirolu nepředstavují nebezpečí. Bezpečnostní farmakologie Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že ropinirol inhibuje proudy zprostředkované herg. IC50 je 5x vyšší než očekávaná maximální plazmatická koncentrace u pacientů léčených nejvyšší doporučenou dávkou (24 mg/den), viz bod FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: methakrylátový kopolymer typ RS PM hypromelosa natrium-lauryl sulfát kopovidon magnesium-stearát Potah tablety: 2 mg: monohydrát laktózy hypromelosa (E 464) oxid titaničitý (E 171) triacetin červený oxid železitý (E 172) 4 mg: oxid titaničitý (E 171) hypromelosa (E 464) makrogol 400 indigokarmín (E 132) oranžová žluť (E 110) 8 mg: oxid titaničitý (E 171) hypromelosa (E 464) makrogol 400 červený oxid železitý (E 172) černý oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 9/10

10 Po prvním otevření: 168 dnů 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bílý neprůhledný PVC/PCTFE-Al blistr a bílá neprůhledná HDPE lahvička se šroubovacím dětským bezpečnostním uzávěrem s vloženým vysoušedlem. Velikost balení: 21, 28 nebo 84 tablet v blistru a 84 tablet v lahvičce Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orion Corporation Orionintie 1 FI Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA 2 mg: 27/150/13-C 4 mg: 27/151/13-C 8 mg: 27/152/13-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /10