SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ropinirole PharmaSwiss 2 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním Ropinirole PharmaSwiss 4 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním Ropinirole PharmaSwiss 8 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 2 mg ropinirolum (ve formě ropiniroli hydrochloridum). Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 4 mg ropinirolum (ve formě ropiniroli hydrochloridum). Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 8 mg ropinirolum (ve formě ropiniroli hydrochloridum). Pomocné látky: Jedna 2 mg tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 1,7100 mg laktózy. Jedna 4 mg tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 0,8100 mg oranžové žluti (E 110). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety s prodlouženým uvolňováním. 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: růžové, kulaté bikonvexní tablety 6,8± 0,1 mm. 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: světle hnědé, oválné bikonvexní tablety 12,5x6,5± 0,1 mm. 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: červené, oválné bikonvexní tablety 19,2x10,2± 0,1 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba Parkinsonovy choroby za následujících podmínek: Počáteční léčba v monoterapii s cílem pozdržet zavádění levodopy. V kombinaci s levodopou v průběhu onemocnění, kdy se účinek levodopy snižuje nebo je kolísavý a dochází k výkyvům léčebného účinku ("konec dávky" nebo "on- off " typ fluktuace). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí Dávkování je vždy individuální. Určuje se postupnou titrací takové dávky, která bude dostatečně účinná a zároveň dobře tolerovaná. Ropinirole PharmaSwiss, tablety s prodlouženým uvolňováním se užívá jedenkrát denně, každý den ve stejnou dobu. Tablety se musí spolknout celé, nesmí se žvýkat, drtit ani dělit. Tablety lze užívat spolu s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). 1

2 Úvodní titrace Zahajovací dávka ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním je 2 mg jedenkrát denně po dobu jednoho týdne. Od druhého týdne léčby pak může být dávka zvyšována na 4 mg jedenkrát denně. Terapeutická odpověď ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním může být pozorována při dávce 4 mg jednou denně. U pacientů, kteří zahájili léčbu dávkou 2 mg / den ropinirolu s prodlouženým uvolňováním a kteří mají nežádoucí účinky, které nemohou tolerovat, mohou být převedeni na léčbu ropinirolem tabletami s okamžitým uvolňováním v nižších denních dávkách, rozdělených na tři stejné dávky. Léčebný režim Pacienti by měli být udržováni na nejnižší dávce ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním, se kterou bylo dosaženo kontroly příznaků. Pokud není dosaženo dostatečné kontroly symptomů při udržovací dávce 4 mg jednou denně ropinirolu s prodlouženým uvolňováním, může být dávka zvýšena o 2 mg v týdenních nebo delších intervalech až do dávky 8 mg ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním jednou denně. Pokud dostatečné kontroly symptomů stále ještě nebylo dosaženo v udržovací dávce 8 mg jednou denně ropinirolu s prodlouženým uvolňováním, může být dávka zvýšena o 2 mg až 4 mg ve dvoutýdenních nebo delších intervalech. Maximální denní dávka ropinirolu tablety s prodlouženým uvolňováním je 24 mg. Doporučuje se, aby pacientům bylo předpisováno takové množství ropinirolu tablety s prodlouženým uvolňováním, které je nezbytné pro dosažení požadované dávky s využitím nejvyšší dostupné síly ropinirolu s prodlouženým uvolňováním. Pokud je léčba přerušena na jeden nebo více dnů, je zapotřebí zvážit re- iniciační titraci dávky (viz výše). Když je přípravek Ropinirole PharmaSwiss tablety s prodlouženým uvolňováním podáván jako doplňková terapie k levodopě, je možné postupně snižovat dávky levodopy v závislosti na klinické odpovědi. V klinických studiích byly souběžné dávky levodopy postupně snižovány o přibližně 30% u pacientů užívajících ropinirol tablety s prodlouženým uvolňováním. U pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou léčených přípravkem Ropinirole PharmaSwiss tablety s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s levodopou se mohou vyskytnout během počáteční titrace dyskineze. V klinických studiích bylo prokázáno, že snížení dávky levodopy může tyto poruchy hybnosti zlepšit (viz bod 4.8). Při přechodu z léčby jinými agonisty dopaminu na ropinirol je třeba dodržovat pokyny držitele rozhodnutí o registraci pro jejich vysazení a pro zahájení léčby ropinirolem. Vysazování ropinirolu se provádí (stejně jako u jiných agonistů dopaminu) tak, že se postupně, vždy po 1 týdnu, snižuje velikost denních dávek. Převedení z potahovaných tablet ropinirolu (s okamžitým uvolňováním) na přípravek Ropinirole PharmaSwiss, tablety s prodlouženým uvolňováním: Pacienti mohou být převedeni z užívání potahovaných tablet ropinirolu (s okamžitým uvolňováním) na užívání tablet ropinirolu s prodlouženým uvolňováním ze dne na den. Dávka přípravku Ropinirole PharmaSwiss, tablety s prodlouženým uvolňováním by měla vycházet z celkové denní dávky předchozího ropinirolu, kterou pacient užíval. V následující tabulce jsou uvedeny doporučené denní dávky přípravku Ropinirole PharmaSwiss, tablety s prodlouženým uvolňováním, na které mají být pacienti převedeni. Převedení z potahovaných tablet ropinirolu (s okamžitým uvolňováním) na Ropinirole PharmaSwiss, tablety s prodlouženým uvolňováním: 2

3 Ropinirol potahované tablety (s okamžitým uvolňováním) Celková denní dávka (mg) Ropinirol tablety s prodlouženým uvolňováním Celková denní dávka (mg) 0,75-2, , , Po převedení na přípravek Ropinirole PharmaSwiss, tablety s prodlouženým uvolňováním se může dávkování upravit v závislosti na terapeutické odpovědi (viz výše Zahájení léčby a Terapeutický režim). Děti a mladiství Podávání přípravku Ropinirole PharmaSwiss se dětem a mladistvým do 18 let nedoporučuje, jelikož nejsou dostupná data o bezpečnosti a účinnosti pro tuto věkovou skupinu. Starší pacienti Clearance ropinirolu je u pacientů ve věku 65 let a starších snížena přibližně o 15 %. Přestože úprava dávkování není vyžadována, je třeba u starších pacientů dávky ropinirolu titrovat s opatrností a se sledováním snášenlivosti vzhledem k optimální klinické odpovědi. U pacientů ve věku 75 let a starších je doporučována pomalejší titrace v průběhu úvodní léčby. Renální insuficience U pacientů, kteří mají mírné nebo středně těžké poškození funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min), nebyla pozorována změna clearance ropinirolu, proto není nutné u těchto pacientů upravovat dávkování. Ve studii s pacienty v konečné fázi renálního onemocnění (hemodialyzovaní pacienti), kteří užívali ropinirol, se ukázalo, že dávkování je třeba upravit následovně: doporučená počáteční dávka přípravku Ropinirole PharmaSwiss je 2 mg jednou denně. Další zvyšování dávky se provádí na základně snášenlivosti a účinnosti. U pacientů, kteří podstupují dialýzu pravidelně, je maximální doporučená dávka 18 mg/den. Po dialýze není třeba dávkování upravovat. Použití ropinirolu u pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min) bez pravidelné dialýzy nebylo hodnoceno. 4.3 Kontraindikace - Hypersensitivita na léčivou látku nebo na pomocné látky přípravku. - Těžká renální insuficience (clearance kreatininu < 30 ml/min) bez pravidelné hemodialýzy - Jaterní insuficience 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití 3

4 Ropinirol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku, zejména u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez předchozích varovných příznaků, byl hlášen méně často. Pacienti o tom musí být informováni a musí jim být doporučena zvýšená pozornost při řízení nebo obsluze strojů během léčby ropinirolem. Pacienti, kteří zaznamenali spavost nebo epizody náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení motorových vozidel nebo obsluhy strojů. V některých případech je vhodné zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Pacienti s těžkými psychiatrickými nebo psychotickými poruchami nebo s těmito poruchami v anamnéze by neměli být léčeni agonisty dopaminu, pokud potenciální přínosy nepřevažují nad riziky. Poruchy kontroly impulzivity, včetně patologického hráčství, hypersexuality a zvýšeného libida byly hlášeny u pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně ropinirolu, hlavně v rámci léčby Parkinsonovy nemoci. Tyto poruchy byly hlášeny zejména při vysokých dávkách a jsou obecně reverzibilní po snížení dávky nebo přerušení léčby. Rizikové faktory, jako je výskyt nutkavého chování, byly také v některých případech zaznamenány (viz bod 4.8). Vzhledem k riziku hypotenze je doporučeno monitorování krevního tlaku, zejména na počátku léčby u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním (zvláště u koronární nedostatečnosti). Ropinirole PharmaSwiss 2mg Tablety obsahují monohydrát laktózy. Pacienti, kteří trpí vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy, nesmí tento léčivý přípravek užívat. Ropinirole PharmaSwiss 4mg: Tablety obsahují oranžovou žluť (E110), která může vyvolávat alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nejsou známy farmakokinetické interakce mezi ropinirolem a L-dopou nebo domperidonem, které by vyžadovaly úpravu dávkování těchto léčivých přípravků. Neuroleptika a jiní centrálně působící antagonisté dopaminu, jako například sulpirid nebo metoklopramid, mohou snižovat účinek ropinirolu, a proto je třeba se vyhnout současnému podávání těchto látek. Zvýšené koncentrace ropinirolu byly pozorovány u pacientů léčených vysokými dávkami estrogenů. U pacientů, kteří již užívají hormonální substituční terapii (HRT), může být zahájena léčba ropinirolem obvyklým způsobem. Může však být nutné upravit dávku ropinirolu v souladu s klinickou odpovědí, pokud HRT je zastavena nebo zavedena během léčby ropinirolem. Ropinirol je metabolizován především izoenzymem CYP1A2 ze systému cytochromu P450. Ve farmakokinetické studii (s ropinirolem 2 mg potahovanými tabletami s okamžitým uvolňováním, podávanými 3 x denně) provedené u pacientů s Parkinsonovou chorobou se zjistilo, že ciprofloxacin zvyšoval hodnoty C max a AUC ropinirolu o 60 %, respektive 84 % s možným rizikem nežádoucích účinků. Z tohoto důvodu může být u pacientů, kteří jsou již léčeni ropinirolem, nutná úprava dávky ropinirolu, pokud jim byly podávány nebo vysazeny léky známé tím, že inhibují CYP1A2, například ciprofloxacin, enoxacin nebo fluvoxamin. Farmakokinetické interakční studie u pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených ropinirolem potahovanými tabletami (s okamžitým uvolňováním) v dávce 2 mg třikrát denně a teofylinem, substrátem CYP1A2, neodhalily žádné změny ve farmakokinetice ropinirolu nebo teofylinu. Kouření je známým induktorem CYP1A2 metabolismu. Proto pokud pacient přestane nebo začne kouřit v průběhu léčby ropinirolem, úprava dávkování je nezbytná. 4

5 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení O použití ropinirolu těhotnými ženami nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jelikož potenciální riziko pro člověka není známé, je doporučeno, aby ropinirol nebyl používán během těhotenství, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží potenciální riziko pro plod. Protože ropinirol může inhibovat laktaci, nesmí být podáván v průběhu kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti léčení ropinirolem, u nichž se objevuje somnolence nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být poučeni, že se musí zdržet řízení motorových vozidel nebo činností, při kterých zhoršená pozornost může přivodit jim samým nebo ostatním riziko vážného zranění nebo smrti (např. obsluha strojů), dokud tyto opakující se epizody a somnolence neustoupí (viz bod 4.4). 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle systému orgánové klasifikace a frekvence výskytu. Frekvence výskytu je klasifikována následovně: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/ až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze četnost určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích zabývajících se Parkinsonovou nemocí za použití přípravku Ropinirole PharmaSwiss tablety s prodlouženým uvolňováním v dávkách až 24 mg/den. Psychiatrické poruchy Použití v monoterapii Časté Halucinace Halucinace Poruchy nervového systému Použití v adjuvantní terapii Velmi časté Somnolence, synkopa Dyskineze U pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou se dyskineze může objevit během iniciální titrace ropinirolu. Klinické studie ukázaly, že snížení dávky levodopy může dyskinezi zabránit (viz bod 4.2). Časté Závrať (včetně vertiga) Somnolence, závrať (včetně vertiga) Cévní poruchy Časté Posturální hypotenze, hypotenze 5

6 Méně časté Posturální hypotenze, hypotenze Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nevolnost Časté Zácpa Nevolnost, zácpa Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Periferní edém Periferní edém Kromě výše uvedených nežádoucích účinků byly následující projevy hlášeny u ropinirolu potahovaných tablet (s okamžitým uvolňováním) u pacientů s Parkinsonovou chorobou v průběhu klinických studií (v dávkách až 24 mg / den) nebo z post-marketingových zpráv. Použití v monoterapii Použití v adjuvantní terapii Poruchy immunitního systému Není známo Hypersensitivní reakce včetně kopřivky, angioedému, vyrážky, svědění Psychiatrické poruchy Časté Zmatenost Méně časté Není známo Psychotické reakce (jiné než halucinace) zahrnující delirium,bludy, paranoiu. Psychotické reakce (jiné než halucinace) zahrnující delirium, bludy, paranoiu. V období po uvedení na trh byly hlášeny impulsivní poruchy kontroly, zahrnující patologické hráčství, zvýšení libida a hypersexualitu (viz bod 4.4). Poruchy nervového systému Velmi časté Synkopa Somnolence Méně časté Náhlý nástup spánku, Nadměrná somnolence v denní dobu Náhlý nástup spánku, Nadměrná somnolence v denní dobu Ropinirol je spojován s výskytem somnolence a méně často také s nadměrnou denní spavostí a epizodami náhlého nástupu spánku. Cévní poruchy Méně časté Posturální hypotenze nebo hypotenze, jen vzácně závažné. Gastrointestinální poruchy Velmi časté Časté Zvracení, pálení žáhy, bolesti břicha Nevolnost Pálení žáhy 6

7 Poruchy jater a žlučových cest Není známo Jaterní reakce, hlavně vzestup jaterních enzymů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Otok nohou 4.9 Předávkování Symptomy předávkování ropinirolem souvisejí s dopaminergní aktivitou přípravku. Tyto symptomy mohou být zmírněny podáváním vhodných antagonistů dopaminu, jako jsou např. neuroleptika nebo metoklopramid. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Agonisté dopaminu, ATC kód N04BC04 Ropinirol patří do skupiny neergolinových agonistů D2/D3 dopaminu, které stimulují striatální dopaminové receptory. Ropinirol zmírňuje nedostatek dopaminu charakteristický pro Parkinsonovu chorobu tím, že stimuluje striatální receptory pro dopamin. Ropinirol působí v hypotalamu a v hypofýze, kde tlumí sekreci prolaktinu. Klinická účinnost 36týdenní, dvojitě zaslepená, zkřížená studie probíhající ve třech obdobích, provedená se 161 pacienty v časné fázi Parkinsonovy choroby, porovnávala účinnost a bezpečnost tablet ropinirolu s prodlouženým uvolňováním a tablet ropinirolu s okamžitým uvolňováním v monoterapii a prokázala non-inferioritu při použití ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním v porovnání s terapií ropinirolem (tablety s okamžitým uvolňováním) při hodnocení primárního koncového parametru účinnosti, tj. léčebného rozdílu ve změně od vstupu do studie na základě skóre motorického vyšetření UPDRS (Unified Parkinson s Disease Rating Scale) (bylo definováno tříbodové rozpětí non-inferiority pro skóre motorického vyšetření UPDRS). Upravený střední rozdíl léčby mezi oběma přípravky v ovlivnění primárního ukazatele účinnosti studie byl - 0,7 bodu (95% IS: [-1,51; 0,10], p=0,0842). Po převedení užívání na ropinirol tablety s prodlouženým uvolňováním ze dne na den se nezměnil profil nežádoucích účinků a méně než 3 % pacientů vyžadovala úpravu dávkování. (Ve všech případech šlo o zvýšení o jednu hladinu v dávkovacím schematu. Ani v jednom případě nebylo třeba snížit dávku.) 24-týdenní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří nebyli optimálně zaléčeni levodopou, prokázal, že přídatná léčba ropinirolu s prodlouženým uvolňováním má za následek klinicky významnou a statisticky významnou převahu nad placebem ve změně oproti vstupním čase awake time off (upravený střední rozdíl v léčbě -1,7 hodiny, [95% IS: [-2,34, -1,09], p<0,0001). To bylo podpořeno sekundárním parametrem účinnosti v podobě změny v čase awake time on (tj. čas strávený ve stavu dobré pohyblivosti); (+1,7 hodin (95 % IS: [1,06; 2,33], p<0,0001) a v celkovém awake time on bez obtěžujících dyskinezí (+1,5 hodin (95 % IS: [0,85; 2,13], 7

8 p<0,0001 ). Důležité je, že od vstupu do studie nebylo zjištěno žádné zvýšení v awake time on s obtěžujícími dyskinezemi, a to ani na základě údajů z denních karet, ani z údajů UPDRS skóre. Studium vlivu ropinirolu na srdeční repolarizaci Podrobné QT studie u mužů a žen zdravých dobrovolníků, kteří dostávali dávky 0,5, 1, 2 a 4 mg ropinirolu tablet s okamžitým uvolňováním jednou denně, ukázaly maximální zvýšení doby trvání QT intervalu 3,46 ms při 1 mg dávce (bodový odhad) ve srovnání s placebem. Horní mez jednostranného 95% intervalu spolehlivosti byl nižší než 7,5 milisekundy. Vliv ropinirolu ve vyšších dávkách nebyl systematicky hodnocen.dostupné klinické údaje z podrobné QT studie nenaznačují riziko prodloužení QT v dávkách ropinirolu až 4 mg / den. Riziko prodloužení QT intervalu nelze vyloučit po dávkách až 24 mg / den, protože takovéto studie dosud nebyly provedeny. 5.1 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Biologická dostupnost ropinirolu je přibližně 50 % (36 % až 57 %). Po perorálním podání přípravku se plazmatické koncentrace zvyšují pomalu, přičemž C se dosáhne průměrně za 6 až 10 hodin. max Ve steady-state studii u 25 pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených 12 mg ropinirolu tabletami s prodlouženým uvolňováním jednou denně zvýšila strava s vysokým obsahem tuku systémovou expozici ropinirolu v průměru o 20 % ve zvýšení AUC a v průměru o 44% ve zvýšení Cmax. Tmax byl opožděn o 3,0 hodiny. Nicméně tyto změny pravděpodobně nejsou klinicky relevantní (např. zvýšený výskyt nežádoucích účinků). Systémová expozice Ropinirolu je srovnatelná u ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním a u ropinirolu potahovaných tablet (s okamžitým uvolňováním) při stejné denní dávce. Distribuce Vazba ropinirolu na plazmatické bílkoviny je nízká (10-40 %). V souladu se svou vysokou lipofilitou vykazuje ropinirol velký distribuční objem (přibližně 7 l/kg). Metabolismus Ropinirol je primárně metabolizován působením izo-enzymu CYP1A2 a jeho metabolity jsou eliminovány zejména močí. Hlavní metabolit je na zvířecích modelech dopaminergní funkce přinejmenším 100krát méně účinný než ropinirol. Eliminace Ropinirol je ze systémové cirkulace eliminován s průměrným eliminačním poločasem přibližně 6 hodin. Zvýšení systémové expozice vůči ropinirolu (C max a AUC) je v rozsahu terapeutických dávek přibližně lineární. Po jednorázovém a opakovaném perorálním podání nebyla pozorována žádná změna v perorální clearance ropinirolu. Byla pozorována široká interindividuální variabilita ve farmakokinetických parametrech. V rovnovážném stavu je individuální variabilita Cmax ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním mezi 30 % až 55% a AUC mezi 40% a 70%. Renální insuficience U pacientů s Parkinsonovou chorobou a s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky ropinirolu. U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin, kteří podstupují pravidelnou hemodialýzu, byla perorální clearance ropinirolu snížena přibližně o 30 %. Perorální clearance metabolitů SKF a SKF byla rovněž snížena přibližně o 80%, resp. 60%. Doporučená maximální dávka je tudíž omezena na 18 mg/den (viz bod 4.2). 5.2 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Reprodukční toxicita 8

9 Podávání ropinirolu březím samicím potkanů v toxických dávkách vedlo ke snížení hmotnosti plodu po dávce 60 mg / kg / den (přibližně ekvivalent AUC maximální dávky u lidí), zvýšenému výskytu úmrtí plodu při 90 mg / kg / den (přibližně 3 násobek AUC maximální dávky u lidí) a k výskytu malformací po dávce 150 mg / kg / den (cca 5ti násobek AUC maximální dávky u lidí). Nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky u potkanů při dávce 120 mg / kg / den (cca 4 -násobek AUC maximální dávky u lidí) a nebyl prokázán vliv na vývoj u králíků. Toxikologie Toxikologický profil je určen hlavně farmakologickou aktivitou ropinirolu: změny chování, hypoprolaktinémie, pokles krevního tlaku a srdeční frekvence, ptóza a slinění. Pouze u bílých potkanů byla pozorována degenerace sítnice v dlouhodobé studii při nejvyšší dávce (50 mg / kg / den), pravděpodobně spojená se zvýšeným vystavením světlu. Genotoxicita Genotoxicita nebyla pozorována při hodnocení v řadě in vitro ani in vivo testů. Kancerogenita Ve dvouletých studiích provedených na myších a potkanech v dávkách až 50 mg/kg nebyl u myší prokázán kancerogenní účinek. U potkanů byly jedinými lézemi souvisejícími s ropinirolem hyperplazie Leydigových buněk a testikulární adenom, které byly vyvolány hypoprolaktinemickým účinkem ropinirolu. Tyto léze se považují za druhově specifický jev a nepředstavují nebezpečí s ohledem na klinické používání ropinirolu. Bezpečnostní farmakologie In vitro studie ukázaly, že ropinirol inhibuje herg zprostředkované proudy. IC50 je 5krát vyšší než předpokládané koncentrace v plazmě pacientů při nejvyšší doporučené dávce (24 mg / den), viz bod FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI 6.1 Pomocné látky Jádra tablet: Granulovaný methakrylátový kopolymer RS Hypromelosa (E464) Natrium-lauryl-sulfát Kopovidon Magnesium-stearát (E572) 2 mg tablety potahová vrstva: Monohydrát laktosy Hypromelosa (E464) Oxid titaničitý (E171) Triacetin Červený oxid železitý (E172) 4 mg tablety potahová vrstva: Oxid titaničitý (E171) Hypromelosa (E464) Makrogol 400 Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Hlinitý lak oranžové žluti (E110) 8 mg tablety potahová vrstva: Oxid titaničitý (E171) Hypromelosa (E464) 9

10 Makrogol 400 Červený oxid železitý (E172) Černý oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 18 měsíců HDPE lékovka: Doba použitelnosti po prvním otevření je 60 dní. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Přípravek je třeba uchovávat při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Ropinirole PharmaSwiss je dodáván v bílých neprůhledných PVC/PCTFE/Al blistrech a v bílých neprůhledných HDPE lékovkách s bílým válcovitým PP uzávěrem se třemi body pro porušení pojistného kroužku a s otvorem pro vysoušedlo. Velikosti balení: Blistr: 21, 28, 42, 56, 84 tablet s prodlouženým uvolňováním Lahvička: 21, 28, 42, 56, 84 tablet s prodlouženým uvolňováním Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PharmaSwiss d.o.o., Ljubljana, Slovinsko 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLA Ropinirole PharmaSwiss 2 mg: 27/350/12-C Ropinirole PharmaSwiss 4 mg: 27/351/12-C Ropinirole PharmaSwiss 8 mg: 27/352/12-C 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU