Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.sukls113024/2008

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.sukls113024/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU VERAHEXAL RR Tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje verapamili hydrochloridum 240 mg. Pomocné látky : monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním. Popis přípravku : Zelené podlouhlé bikonvexní tablety s půlící rýhou na obou stranách. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace 1. K léčbě ischemické choroby srdeční (situace s nedostatečným zásobením myokardu kyslíkem): - chronická stabilní angina pectoris (námahová angina) - nestabilní angina pectoris (crescendo angina, klidová angina) - vazospastická angina (Prinzmetalova angina, variantní angina) - angina pectoris po infarktu myokardu u pacientů bez srdeční insuficience, jestliže betasympatolytika nejsou indikována. 2. K léčbě srdečních arytmií při - paroxysmální supraventrikulární tachykardii, síňové fibrilaci/síňovém flutteru s rychlým AV převodem (nikoli však při WPW-syndromu, viz bod 4.3 Kontraindikace ). 3. K léčbě hypertenze 4.2 Dávkování a způsob podání Verapamil je třeba dávkovat individuálně v závislosti na závažnosti onemocnění. Podle dlouhodobé klinické zkušenosti leží průměrná dávka u všech indikačních oblastí mezi 240 a 360 mg. Denní dávka 480 mg se při dlouhodobé terapii nemá překročit, krátkodobé překročení je možné. U pacientů s poruchou jaterní funkce je účinek verapamilu zvýšen a prodloužen v závislosti na míře zpomalení degradace látky. Proto je třeba v těchto případech dávkování upravit obzvlášť pečlivě a léčbu zahájit nízkými dávkami (např. u pacientů s jaterními dysfunkcemi podávat zpočátku po jedné tabletě přípravku VERAHEXAL 40 dvakrát až třikrát denně. Dospělí a mladiství s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg: Ischemická choroba srdeční, paroxysmální supraventrikulární tachykardie, fibrilace/flutter síní Doporučené dávkování je mg verapamil-hydrochloridu denně, rozděleně do 2 jednotlivých dávek. Podává se 1 tableta s prodlouženým uvolňováním přípravku VERAHEXAL RR 2krát denně (což odpovídá 480 mg verapamil-hydrochloridu denně). 1/9

2 Pro nižší dávkování (např. 240 mg verapamil-hydrochloridu denně) se doporučuje použít přípravky s obsahem vhodnějšího množství léčivé látky. Hypertenze Doporučené dávkování je mg verapamil-hydrochloridu denně, v jedné až dvou jednotlivých dávkách. Podává se 1 tableta s prodlouženým uvolňováním přípravku VERAHEXAL RR jednou denně ráno (což odpovídá 240 mg verapamil-hydrochloridu denně). Jestliže účinnost není dostatečná, přidá se další 1 tableta s prodlouženým uvolňováním přípravku VERAHEXAL RR večer (denní dávka pak odpovídá 480 mg verapamil-hydrochloridu). Způsob a doba podání Tablety s prodlouženým uvolňováním se necucají a nekousají, polykají se celé s dostatečným množstvím tekutiny (např. se sklenicí vody, nikoli s grapefruitovou šťávou), nejlépe při jídle nebo krátce po něm. U pacientů s anginou pectoris po infarktu myokardu se verapamil nesmí užít dříve než za 7 dní po akutním infarktu. Trvání léčby není omezeno. Po dlouhodobé léčbě se má podávání verapamilu zásadně ukončovat pomalu, postupně, nikoli náhle. 4.3 Kontraindikace Verapamil se nesmí podávat v těchto případech: - při známé přecitlivělosti vůči verapamilu nebo některé z dalších složek přípravku - při kardiovaskulárním šoku - při akutním infarktu myokardu s komplikacemi (s bradykardií, hypotenzí, selháním levé komory) - při výrazných poruchách převodu (např. SA nebo AV bloku II. a III. stupně) - při sick sinus syndromu - při manifestní srdeční insuficienci - při fibrilaci/flutteru síní a současném WPW-syndromu (zvýšené riziko vyvolání ventrikulární tachykardie). Obzvlášť pečlivé monitorování je nutné v těchto případech: - při AV bloku I. stupně - při hypotenzi (se systolickým krevním tlakem nižším než 90 mm Hg) - při bradykardii (s tepovou frekvencí nižší než 50 tepů za minutu) - při těžké poruše jaterních funkcí (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání ) - při onemocněních sdružených s poruchami nervosvalové transmise (myasthenia gravis, Lambertův-Eatonův syndrom, progresivní Duchenova svalová dystrofie). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Je třeba mít na mysli možnost těchto interakcí: Acetylsalicylová kyselina Zvýšená možnost hemoragické diatézy Antiarytmika, beta-sympatolytika, inhalační anestetika Vzájemné zvýšení kardiovaskulárních účinků (AV blok vyššího stupně, výraznější snížení tepové frekvence, vznik srdeční insuficience, zesílený pokles krevního tlaku). Antihypertensiva, diuretika, vazodilatátory Zvýšení antihypertenzivního účinku Digoxin 2/9

3 Zvýšení plazmatických koncentrací digoxinu, způsobené sníženým vylučováním ledvinami (aby se této situaci předešlo, je třeba sledovat, zda vznikají příznaky předávkování digoxinu a podle potřeby snížit dávku glykosidu, případně po stanovení koncentrací digoxinu v plazmě) Chinidin Je možné zesílení poklesu krevního tlaku; u pacientů s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií je možný vznik plicního edému, zvýšení plazmatických koncentrací chinidinu Karbamazepin účinek karbamazepinu je zvýšen, zvýšení neurotoxických nežádoucích účinků Cimetidin je možné zvýšení plazmatické koncentrace verapamilu Erythromycin zvýšení plazmatických koncentrací verapamilu a erythromycinu, protože obě látky vzájemně inhibují metabolickou dekompozici Ethylalkohol Zpomalená degradace alkoholu a zvýšení plazmatických hladin alkoholu, proto zvýšený účinek alkoholu způsobený verapamilem Lithium Oslabení terapeutické účinnosti lithia, zesílení neurotoxicity Rifampicin, fenytoin, fenobarbital Snížení plazmatických hladin a oslabený účinek verapamilu Theofylin, prazosin, cyklosporin, midazolam Zvýšení plazmatických hladin theofylinu, prazosinu, cyklosporinu nebo midazolamu Myorelaxancia Je možné zvýšení účinnosti způsobené verapamilem V průběhu terapie verapamilem se nemají intravenózně podávat beta-sympatolytika (výjimka: výkony na jednotce intenzívní péče). V průběhu užívaní přípravků VERAHEXAL je třeba nepožívat pokrmy anebo nápoje obsahující grapefruit. Grapefruit může zvýšit plazmatické koncentrace verapamilu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Verapamil prostupuje placentou. Plazmatická koncentrace v pupečníkové venózní krvi dosahuje % koncentrace v plazmě matky. Jestliže se látka podávala v období blízkém očekávanému datu porodu, nebyly popsány nežádoucí účinky na kojence; počet případů je však příliš malý, než aby mohl bezpečnost takového podávání potvrdit. Zkušenosti o podávání v prvním a druhém trimestru těhotenství nejsou k dispozici. Verapamil se nemá užívat v prvních šesti měsících těhotenství, protože nejsou k dispozici zkušenosti o jeho podávání v těhotenství u člověka. V posledním trimestru těhotenství se verapamil může podávat pouze po pečlivém zvážení očekávaného prospěchu a možného rizika (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti ). Kojení Verapamil přestupuje do mateřského mléka v malých množstvích (koncentrace v mléce dosahuje přibližně 23 % koncentrace v mateřské plazmě). Existují údaje, že v ojedinělých případech verapamil může zvýšit sekreci prolaktinu a vyvolat galaktoreu. Verapamil se nemá užívat v období kojení, protože léčivá látka přestupuje do mateřského mléka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Terapie verapamilem vyžaduje pravidelné lékařské sledování. Protože reaktivita pacientů je interindividuálně rozdílná, může být schopnost rychle a účelně reagovat porušena natolik, že je snížena schopnost řídit motorové vozidlo, obsluhovat stroje anebo pracovat ve výškách. To platí 3/9

4 zvýšenou měrou při začátku terapie, při zvyšování dávek a při přechodu na jiný přípravek, a také při kombinaci s požitím alkoholu. 4.8 Nežádoucí účinky Během léčby Verahexalem RR se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky: Velmi časté: 1/10 Časté: 1/100 až < 1/10 Méně časté: 1/1000 až < 1/100 Vzácné: 1/10000 až < 1/1000 Velmi vzácné: < 1/10000 Není známo: Z dostupných údajů nelze určit Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: pokles tolerance glukosy. Psychiatrické poruchy Časté: únava, nervozita. Poruchy nervového systému Časté: závratě nebo ospalost, somnolence, parestezie, neuropatie a třes. Velmi vzácné: extrapyramidové symptomy (Parkinsonův syndrom, choreoatetóza, dystonický syndrom): podle dosavadních zkušeností jsou tyto projevy reverzibilní a mizí po odnětí léčiva. Při současném užívání verapamilu a colchicinu (léčivá látka pro léčbu dny), byl zaznamenán jeden ojedinělý případ paralýzy: slabost v pažích a nohou (tetraparéza). Současné podávání verapamilu a colchicinu se nedoporučuje. Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus. Srdeční a cévní poruchy Časté: vznik srdeční insuficience nebo exacerbace stávající srdeční insuficience. nadměrný pokles krevního tlaku a/nebo ortostatická dysregulace, sinusová bradykardie, atrioventriculární blok 1. Stupně, oteklý kotník, flush, zčervenání kůže a pocit tepla. Méně časté: palpitace, tachykardie, atrioventriculární blok 2. nebo 3. Stupně. Velmi vzácné: sinusová zástava s asystolií. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: bronchospasmus. Gastrointestinální poruchy Velmi často: nevolnost, nadýmání, zácpa Méně časté: zvracení Velmi vzácné: ileus, gingivální hyperplazie (gingivitida, krvácení): ustává po vysazení Verahexalu RR. Poruchy jater a žlučových cest Meně časté: pravděpodobně alergicky vyvolaná hepatitida s reverzibilním zvýšením specifických jaterních enzymů. 4/9

5 Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: alergické reakce jako erythém, pruritus, urtikarie, makulopapulózní exantém, erythromelalgia, diaforéza Vzácné: purpura Velmi vzácné: angioneurotický edém, Stevens-Johnsonův syndrom, fotodermatitida. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: atralgie, myalgie, myastenie Velmi vzácné: exacerbace myasthenia gravis, Lambert-Eatonova syndromu a Duchennovy progresivní svalové dystrofie. Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: impotence Vzácné: gynekomastie při dlouhodobém podávání starším pacientům: podle dosavadních zkušeností jsou tyto projevy reverzibilní a mizí po odnětí léčiva.velmi vzácné: zvýšení hladiny prolaktinu, galaktorea. Celkové poruchy Časté: bolesti hlavy Poznámka U pacientů s pacemakerem nelze při podávání verapamil-hydrochloridu vyloučit zvýšení prahu stimulace a vnímání. 4.9 Předávkování a) Příznaky předávkování Příznaky intoxikace po předávkování verapamilu závisejí na podaném množství, na době zahájení detoxikačních opatření a na kontrakční kapacitě myokardu (která závisí na věku pacienta). Při těžké intoxikaci verapamilem lze pozorovat tyto příznaky: Poruchy vědomí až kóma, pokles krevního tlaku, bradyarytmie, tachyarytmie, hyperglykémie, hypokalemie, metabolická acidóza, hypoxie, kardiogenní šok s edémem plic. b) Terapeutická opatření při předávkování Terapeutickou prioritu má odstranění škodliviny a stabilizace oběhových podmínek. Terapeutická opatření závisejí na době a způsobu použití stejně jako na charakteru a závažnosti příznaků intoxikace. Při intoxikaci vyššími dávkami přípravků s prolongovaným uvolňováním je třeba vzít v úvahu, že látka se může ve střevě uvolňovat a absorbovat po dobu delší než 48 hodin po požití. Doporučuje se laváž žaludku, a to i později než za 12 hodin po požití verapamilu, jestliže nelze prokázat pohyby trávicího ústrojí (škroukání ve střevech). Při podezření na intoxikaci přípravky s prodlouženým uvolňováním jsou indikována další opatření k eliminaci látky, např. navodit emezi, odstranit žaludeční obsah a obsah tenkého střeva sukcí za endoskopického monitorování, střevní laváž, projímadla, vysoké klyzma. Hemodialýza nemá význam, protože verapamil není dialyzovatelný; doporučuje se však hemofiltrace a případně plazmaferéza (blokátory vápníkových kanálů se z vysoké části vážou na plazmatické proteiny). V případě potřeby běžné resuscitační postupy intenzívní péče, např. extratorakální masáž srdce, řízené dýchání, defibrilace, pacemaker. 5/9

6 Zvláštní opatření Odstranění kardiodepresivních účinků, hypotenze a bradykardie. Bradyarytmie je třeba léčit symptomaticky atropinem a/nebo beta-sympatomimetiky (isoprenalinem, orciprenalinem); alarmující případy bradyarytmií vyžadují dočasnou pacemakerovou terapii. Specifické antidotum je kalcium, např ml 10% roztoku glukonanu vápenatého intravenózně (2,25-4,5 mmol), podle potřeby opakovaně anebo v kontinuální infuzi (např, 5 mmol/h). Hypotenzi vyvolanou kardiogenním šokem a arteriální vazodilatací je třeba léčit dopaminem (až 25 mikrogramů na 1 kg tělesné hmotnosti za minutu), dobutaminem (až 15 mikrogramů na 1 kg tělesné hmotnosti za minutu), adrenalinem nebo noradrenalinem. Dávkování těchto léčiv se řídí jedině podle dosaženého účinku. Koncentraci vápníku v séru je třeba udržovat na vyšší hranici normy anebo mírně zvýšenou. Protože jsou arterie dilatovány, je třeba v časné fázi podat náhradní roztoky ke zvýšení objemu (Ringerův roztok anebo izotonický roztok chloridu sodného). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina : blokátor vápníkového kanálu. ATC kód C08DA01. Verapamil patří do skupiny antagonistů vápníku. Tyto látky inhibují vstup vápníku buněčnými membránami ve svalech. Verapamil také působí jako antagonista vápníku v hladkém svalstvu, zejména v oblasti cév a trávicího ústrojí. Účinky na hladkou svalovinu cév se projevují vazodilatací. Verapamil jako antagonista vápníku má také výrazný účinek na myokard. Účinek na AV uzel se projevuje prodloužením doby převodu. Na aktivní myokard může verapamil působit negativně inotropně. U člověka vyvolá následkem vazodilatace verapamil snížení celkové periferní rezistence; reflexní zvýšení srdečního výdeje se neobjeví. Výsledkem je odpovídající pokles krevního tlaku. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se % verapamilu rychle absorbuje z tenkého střeva. Biologická dostupnost nezměněné léčivé látky je jen asi 20 %, protože metabolismus prvního průchodu je výrazný. Maximální koncentrace v plazmě (C max )verapamilu je dosaženo za 1-2 hodiny po perorálním podání. Přibližně 90 % verapamilu se váže na proteiny krevní plazmy. Vysoký podíl verapamilu se metabolizuje na značné množství metabolitů. Pouze jeden z těchto metabolitů, a to norverapamil, se vyznačuje mírnou účinností, dosahující asi 20 % ve srovnání s mateřskou látkou. Eliminační poločas verapamilu je 3-7 hodin. U pacientů s poruchou jaterních funkcí je třeba očekávat zpomalenou eliminaci. Asi 70 % verapamilu se vylučuje přednostně ve formě metabolitů močí, podíl nezměněné látky je 3-4 %. Insuficience ledvin proto farmakokinetiku verapamilu neovlivní. Až 16 % podané dávky se vyloučí stolicí. Biologická dostupnost VERAHEXAL RR Studie biologické dostupnosti byla provedena r na 25 zdravých dobrovolnících mužského pohlaví srovnávala hodnoty po každodenním podávání jedné tablety s prodlouženým uvolňováním, ekvivalentní 240 mg verapamil-hydrochloridu a referenčního přípravku, rovněž každodenně po dobu pěti dnů podávaném v tabletě s prodlouženým uvolňováním, ekvivalentní 240 mg verapamilhydrochloridu; studie ukázala tyto výsledky: 6/9

7 Verapamil: Testovaný Referenční Přípravek přípravek C max (ng/ml) 220,81 ± 112,62 211,70 ± 97,01 maximální koncentrace v séru t max (h) 4,84 ± 0,85 4,92 ± 1,32 čas dosažení C max AUC SS (ng*h/ml) 2155,58 ± 1037, ,57 ± 830,17 plocha pod křivkou koncentrace-čas PTF (%) 209,79 ± 46,14 213,63 ± 54,72 rozsah kolísání mezi maximem a minimem Jsou uvedeny průměrné hodnoty a směrodatné odchylky. Sérové koncentrace byly stanovovány po dobu 24 hodin, za podmínek rovnovážného stavu. Norverapamil: Testovaný Referenční přípravek přípravek C max (ng/ml) 164,74 ± 55,02 164,31 ± 48,95 maximální koncentrace v séru t max (h) 5,84 ± 1,11 5,84 ± 1,38 čas dosažení C max AUC SS (ng*h/ml) 2324,50 ± 763, ,08 ± 601,39 plocha pod křivkou koncentrace-čas PTF (%) 120,3 ± 26,90 125,82 ± 30,64 rozsah kolísání mezi maximem a minimem Jsou uvedeny průměrné hodnoty a směrodatné odchylky. Sérové koncentrace byly stanovovány po dobu 24 hodin, za podmínek rovnovážného stavu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti a) Akutní toxicita Akutní toxicitní studie verapamilu byly provedeny na různých živočišných druzích: Průměrné hodnoty akutní toxicity byly (LD 50 v mg/kg tělesné hmotnosti): i.v. i.p. s.c. p.o. potkan myš morče /9

8 b) Chronická toxicita Studie subchronické a chronické toxicity byly provedeny na potkanech a psech. Ve vyšších dávkových rozsazích (30 mg/kg tělesné hmotnosti a výše) verapamil vyvolal u psů plemene Beagle změny lentikulární a/nebo změny v raphe a kataraktu. Tyto změny se neobjevily u žádného jiného živočišného druhu. Neexistují údaje o vzniku katarakty u lidí, kteří dostávali verapamil. c) Mutagenní a tumorigenní potenciál Studie in vitro a in vivo nepřinesly náznaky, že by verapamil měl mutagenní účinky. Dlouhodobá studie na potkanech nepřinesla náznak, že by verapamil měl tumorigenní potenciál. d) Reprodukční toxikologie Studie embryotoxicity u dvou živočišných druhů nepřineslo náznaky teratogenního potenciálu za použití denních dávek až 15 mg/kg (u králíků) a 60 mg/kg (u potkanů). U potkanů se však embryotoxické účinky (úmrtí embryí, retardace růstu) objevily teprve po dávkách toxických pro mateřský organismus. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Natrium-alginát, povidon 25, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, potah: hlinitý lak zeleně S, chinolinová žluť, monohydrát laktosy, hydroxypropylmethylcelulosa, makrogol 4000, oxid titaničitý. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 4 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Obal: blistr Al/PP, krabička. Balení: 30, 50 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI HEXAL AG, Industriestrasse 25, D Holzkirchen, Německo Tel Fax medwiss@hexal-de 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 13/117/99-C 8/9

9 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /9