PŘÍBALOVÁ INFORMACE. Informace pro použití, čtěte pozorně. Název přípravku Sodium Chromate( 51 Cr) Solution

Transkript

1 Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls225132/2010 Informace pro použití, čtěte pozorně. Název přípravku Sodium Chromate( 51 Cr) Solution PŘÍBALOVÁ INFORMACE Popis Sterilní vodný roztok chromanu ( 51 Cr) sodného pro použití jako prekurzoru pro radioaktivní značení in vitro. Radioaktivní koncentrace je 37 MBq/ml Roztok obsahuje 3,1-31 g/ml chromanu sodného a chlorid sodný (9 mg/ml) pro izotonizaci, dále vodu na injekci. ph roztoku je 6-8,5. Produkt je prekurzorem pro diagnostické radiofarmakum a dodává se ve vícedávkové injekční lahvičce; velikosti balení: 37 MBq, 74 MBq a 185 MBq. Všechny aktivity jsou uváděné k referenčnímu datu uvedenému na štítku. Držitel rozhodnutí o registraci GE Healthcare Limited Amersham Place Little Chalfont Buckinghamshire Velká Britanie Výrobce GE Healthcare Limited The Grove Centre Amersham Buckinghamshire Velká Britanie Indikace Chroman sodný( 51 Cr) se používá pro in vitro/ex vivo značení červených krvinek a je určen pouze pro diagnostické použití. Radioaktivní značení erytrocytů usnadňuje stanovení objemu červených krvinek, např. při diagnóze polycytémií, anémií spojených se splenomegálií a pseudoanémií druhotně ke zvětšenému objemu plazmy. Podobně se mohou provádět studie přežívání červených krvinek u nemocných s hemoglobinopatiemi, hemolytickýni anémiemi a u nemocných, kde je potřeba po reakcích na krevní inkompatibility posoudit požadavky transfúze. Buňky značené 51 Cr se dále mohou použít k určení místa sekvestrace buněk (játra, slezina), obzvláště uvažuje-li se o splenektomii u nemocných s chromovou hemolýzou nebo idiopatickou trombocytopenickou purpurou. 1/9

2 Erytrocyty značené 51 Cr se mohou používat pro kvantifikaci chronického krvácení do gastrointestinálního traktu. Kontraindikace Výslovné kontraindikace nejsou známy Bezpečnostní opatření při použití Tento produkt není určen k přímému podání pacientovi. Obsah lahvičky je určen pouze k in vitro značení červených krvinek pro následné intravenózní podání. Radiofarmaka mohou být používána pouze kvalifikovanými osobami s příslušným povolením státní autority pro používání a manipulaci s radionuklidy. Tato radiofarmaka mohou být dodávána, používána a podávána pouze oprávněnými osobami v určeném klinickém zařízení. Jejich příjem, skladování, používání, přeprava a zacházení jsou předmětem předpisů a/nebo příslušných povolení místních kompetentních oficiálních organizací. Radiofarmaka mají být připravována uživatelem takovým způsobem, který vyhovuje požadavkům radiační bezpečnosti a farmaceutické kvality. Zachovávají se pravidla aseptické přípravy odpovídající požadavkům Správné výrobní praxe pro radiofarmaka Materiál související s přípravou a podáním radiofarmak včetně nepoužitého produktu a jeho obalu se po použití dekontaminuje nebo se s ním zachází jako s radioaktivním odpadem. V souladu s podmínkami specifikovanými místní kompetentní autoritou se kontaminovaný materiál odstraňuje jako radioaktivní odpad schváleným postupem. Produkt neobsahuje antimikrobiální přísadu a je určen pro vícedávkové použití, všechny jednotlivé dávky by se měly odebírat z lahvičky v průběhu jednoho pracovního dne a lahvička by se po odebrání první dávky měla uchovávat při 2-8 o C. Musí se dodržovat opatření pro zacházení s radioaktivními látkami. Informace s instrukcí specifikující zacházení, použití, skladování a nakládání s radiofarmaky je přiložena k produktu. Interakce Výslovné interakce nebyly popsány. Varování Při zacházení s krevními vzorky, které se budou značit tímto produktem, se musí dávat pozor, neboť i když látka byla zkoušena, žádná metoda nezajišťuje, že nejsou přítomny virus hepatitidy, virus HIV nebo ostatní infekční látky. Všechny vzorky lidské krve se musí považovat za potenciálně infekční. Bezpečnostní opatření pro zacházení jsou stejná, jako pro zacházení s radioaktivními látkami. Tento produkt je určen pro farmaceutické použití. Kromě radioaktivní povahy rekonstituovaného produktu je vzhledem k nízké hmotnosti přítomných chemických látek riziko pro osoby zacházející nebo podávající tuto látku nepatrné. Podávání radiofarmak je spojeno s rizikem vnějšího ozáření jiných osob kontaminací z moči, zvratků atd. V souladu s národními předpisy se musí dodržovat bezpečnostní opatření radiační ochrany. S odpadem se zachází v souladu s národními předpisy. Těhotenství a kojení 2/9

3 Ženy s možným těhotenstvím: Je-li nezbytné podat radioaktivní léčivo ženě, která může být těhotná, vždy je nutné se o tom přesvědčit. Každá žena, které vynechala perioda má být považována za těhotnou, dokud se neprokáže opak. V případě nejistoty je důležité, aby vystavení radiaci bylo minimální a dosáhlo se žádoucí klinické informace. Měly by se zvažovat alternativní metody bez ionizujícího záření. Chrom-51 má fyzikální poločas přeměny 28 dní. Ve formě chromanu se rychle vylučuje močí, avšak je-li vázán na krvinky, jeho efektivní poločas je podobný fyzikálnímu. Z hlediska maximálních chemických koncentrací a radioaktivit podávaných v souvislosti s popsanými hematologickými vyšetřeními a pevnou vazbou radionuklidu in vivo nelze podávat látku v těhotenství a do počátku příštího menstruačního cyklu. Těhotenství: Vyšetřovací postupy pomocí radionuklidů představují u těhotných žen radiační dávku na plod. Zvláště aktivity poskytující dávky 0,5 mgy na dělohu se považují za nebezpečné. V případě nutnosti by se mělo provádět během těhotenství pouze takové vyšetření, kdy je pravděpodobné, že jeho prospěšnost převyšuje riziko způsobené matce a plodu. Absorbovaná dávka na dělohu po podání 4 MBq chromanu( 51 Cr) se odhaduje na 0,4 mgy, i když se mohou používat i aktivity nižší. Uvádějí se také teratogenní účinky popsané po opakovaném podávání chromitých solí při studiích na zvířatech. Kojení: Před podáním radioaktivního léku kojící matce je třeba zvážit, nemá-li se vyšetření odložit, až matka kojení přeruší, a je-li výběr radiofarmaka s ohledem na sekreci radioaktivity do mléka vhodný. Údaje o vylučování chromu-51 z označených krvinek do mléka nejsou k dispozici. Je-li vyšetření nutné, měla by se radioaktivita mléka sledovat. Kojící dítě nemá přijímat potravou aktivity vedoucí k úhrnné expozici převyšující 1 msv (EDE). Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vliv na schopnost řízení vozidel nebo obsluhu strojů nebyl popsán a ani se při podávaných malých chemických dávkách nepředpokládá. Dávkování a způsob podání Roztok chromanu( 51 Cr) sodného je určen pouze pro značení červených krvinek in vitro, které jsou následně pacientovi znovu podány. Pro stanovení objemu erytrocytů, nebo doby jejich přežívání se odebere venesekcí ml krve, odstředěním se oddělí červené krvinky, které se inkubují s radioaktivním roztokem. Aby se poškození červených krvinek minimalizovalo, musí se použitím příslušných pomocných látek zachovat ph krve. Přebytek nenavázaného radionuklidu se odstraní promytím erytrocytů izotonickým roztokem chloridu sodného nebo plazmou. Krvinky se pak před zpětným podáním pacientovi resuspendují v izotonickém roztoku chloridu sodného. Potom je možné odebírat postupně krevní vzorky, měřit a vypočítat kinetiku radioaktivně značených krvinek. Externím měřením se zjišťuje místo destrukce erytrocytů v organismu. Při chronickém krvácení do gastrointestinálního traktu se porovnává aktivita venózní krve s aktivitou ve stolici. Mezinárodní komise pro standardizaci v hematologii (ICSH) doporučuje pro podání pacientům červené krvinky s těmito aktivitami: 3/9

4 Stanovení objemu červených krvinek (objem erytrocytů): 3,7-7,4 kbq/kg tělesné hmotnosti tj. : kbq/70 kg člověk Stanovení přežívání erytrocytů (přežívání erytrocytů): tj.: 18,5 kbq/kg tělesné hmotnosti kbq/70kg člověk Přežívání krvinek a zjišťování místa jejich sekvestrace: 50 kbq/kg tělesné hmotnosti tj.: < 4 MBq/70 kg tělesné hmotnosti Detekce krvácení do gastrointestinálního traktu: 0,74-4 MBq/kg člověka Dávkování pro děti: Podrobné údaje o biodistribuci u dětí nejsou k dispozici. Podle běžné praxe se aktivity pro děti odvozují jako zlomky dávek dospělým. Počítají se podle hmotnosti a tělesného povrchu. Níže navrhované aktivity jsou založeny na průměrných údajích a mají sloužit jako vodítko. Doporučené hodnoty pro děti vyjádřené v poměru k aktivitám podávaným dospělým Tělesný faktor Novorozenec 1 rok 5 let 10 let 15 let 18 let hmotnost x 0,06 x 0,30 x 0,30 x 0,51 x 0,94 x 1,0 povrch x 0,14 x 0,33 x 0,43 x 0,59 x 0,91 x 1,0 Všeobecné korekční faktory byly doporučeny (viz. níže). 3 kg 10 kg 20 kg 30 kg kg 68 kg věk cca. novorozenec 1 rok 5 let 10 let 15 let 17 let+ dávka pro dospělého x 0,1 x 0,27 x 0,46 x 0,62 x 0,76-0,88 x 0,99 Postup značení autologních červených krvinek pacienta Metoda popisuje použití 25 ml krve. Při zkušenosti je možné upravit tento postup v bodě 2 řádově na poloviční objem krve. 1. Do heparinizované injekční stříkačky se odebere 25 ml krve pacienta. 5ml se přenese do zkumavky pro měření aktivity, přidá se malé množství práškovaného saponinu a obsah se promíchá, aby buňky hemolyzovaly. Tento vzorek (označený jako vzorek 1) se použije ke změření pozadí radioaktivity. 2. Zbylá krev (20 ml) se přemístí do sterilní lahvičky obsahující 4 ml standardního roztoku ACD. 3. Krev se smísí s ACD roztokem, přidá se pomalu za stálého mírného míchání ,11 MBq chromanu ( 51 Cr) sodného. Zjišťuje-li se současně i doba přežívání červených krvinek, přidává se 3,7 MBq chromanu ( 51 Cr) sodného viz níže 4. Ponechat 30 min při teplotě místností 5. Přidá se 30 mg kyseliny askorbové (ve formě sterilního injekčního roztoku), aby se nenavázaný chroman redukoval do třívalenčního stavu. 4/9

5 6. Přidá se 40 ml sterilního izotonického roztoku chloridu sodného. Lahvička se jemně 10 až 12 krát převrací. 7. Centrifuguje se 5 10 min. při maximálně 1000 otáčkách. 8. Supernatantní tekutina se odstraní a vyřadí, potom se vzorek rekonstituuje do 20 ml sterilním izotonickým roztokem chloridu sodného. 9. 1ml alikvot resuspendovaných značených buněk se naředí na 1000 ml destilovanou vodou nebo izotonickým roztokem chloridu sodného obsahující saponin (pro hemolýzu buněk). Měří se 5 ml alikvot tohoto roztoku, který slouží jako standard (vzorek 2). 10. Intravenózně se injikuje alikvot neředěných, resuspendovaných značených buněk obsahujících požadované množství aktivity. Objem (V) tohoto alikvotu se přesně určí zvážením injekční stříkačky a jehly před a po injekci. 11. Čeká se 10 min, až se značené buňky promíchají v cévním systému. Při polycytemii a splenomegalii se tato doba zvyšuje na min. 12. Z opačné paže, než se značené buňky aplikovaly, se bez stáze vybere do heparinizované injekční stříkačky 8 ml krve. 5 ml se přenese do zkumavky pro měření aktivity a smíchá se s malým množstvím práškovaného saponinu, aby buňky hemolyzovaly. (vzorek 3) 13. Zbytek z 8 ml získané krve se použije pro dvojité odečtení hematokritu (H). 14. Změří se aktivita (imp/min) vzorků 1 3 a prázdné lahvičky (vzorek 4) pro pozadí radioaktivity v okolí. 15. Celkový objem červených krvinek se vypočítá podle vzorce: 1000( S B) V H F R ( P A) 100 kde R = celkový objem červených krvinek (ml) A = počet impulsů/min vzorku 1 (pozadí pacienta) S = počet impulsů/min vzorku 2 (standard) P = počet impulsů/min vzorku 3 (vzorek po injekci) B = počet impulsů/min vzorku 4 (pozadí prostředí) V = objem aplikovaný injekcí (ml) v bodě 10 H = hematokrit (%) F = korekční faktor (přibližně 0,95) korigující hodnotu hematokritu na plasmu zachycených na červených krvinkách. Použije-li se mikrohematokrit, korekční faktor se nevyžaduje. 16. V případě potřeby se příslušný celkový objem krve (T) vypočítá podle vzorce: R 100 T H F 0,91 Korigovaný hematokrit se násobí hodnotou 0,91 jako kompenzace nehomogenity distribuce červených krvinek v cirkulaci. U mnoha onemocnění je však tento faktor 0,91 nepřesný, rovněž v těhotenství (vlivem změny cirkulujícího objemu), a hodnota T získaná touto metodou je tudíž pouze přibližná. Postup pro určení doby přežívání červených krvinek 5/9

6 Níže uvedený postup vyplývá z Metody C ve zprávě Recommended Methods for Radioisotope Red Cell Survival Studies, kterou vydala International Committee for Standardisation in Hematology (Brit. J. Haemat vol. 21, s ). Použít se může i metoda A nebo B uvedená v této zprávě. Určuje-li se současně i objem červených krvinek, postupuje se podle bodů 1-5 v postupu popsaném výše s těmito odchylkami: i. převyšuje-li počet leukocytů 25000/ml, směs krve s ACD roztokem se centrifuguje, separovaná plasma se oddělí od vrstvy leukocytů a krevních destiček a do vzorku se vrátí. ii. Přidá se 3,7 MBq chromanu ( 51 Cr) sodného podle bodu 3 iii. Suspenze značených buněk se rozdělí podle dokončení v bodě 5 Jestliže se určuje pouze doba přežívání červených krvinek, postupuje se podle bodů 2-5 viz výše, ale smíchá se 10 ml pacientovi krve s 2 ml ACD roztoku a přidá se 1,48-1,85 MBq roztoku chromanu ( 51 Cr) sodného. Nepromývá se. Po přidání kyseliny askorbové podle bodu 5 se nechá vzorek 3 min. stát, potom se pokračuje 6. Požadovaný objem značené krevní směsi se intravenózně injikuje. 7. Za 10 min se odebere, z jiné žíly než do které se injekce aplikovala, 7-10 ml krve do heparinizované injekční stříkačky. (V případě podezření, že promíchání krve v oběhu je v 10 min neúplné, odebírá se vzorek za 60 min ml tohoto vzorku se centrifugují a určí se aktivita plasmy. 9. Další vzorek se odebere za 24 hod, 3 vzorky mezi 2-7 dnem a potom nejméně 2 vzorky během týdne po dobu trvání studie. 10. V části z každého vzorku se změří hemoglobin (g/100 ml) hemoglobinkyanidovou metodou nebo metodou PCV. 11. Do každého vzorku se přidá malé množství saponinu, dobře se promíchá, aby vzorek hemolyzoval a potom se pipetují 1-3 ml do zkumavky pro měření. Vzorky se uchovávají při 2-4 o C. 12. Poslední den studie se změří aktivita každého vzorku a také plasmy z 10 minuty (nebo 60 minuty) a prázdná zkumavka pro odečet pozadí. Získané hodnoty se vyjadřují jako imp/min/ml červených krvinek. 13. Hodnoty impulzů/min se korigují na fyzikální přeměnu a data se pak vynesou podle požadavků na str International Committee on Radioisotope Red Cell Studies. Podávají podrobnou analýzu údajů o přežívání červených krvinek a tabulku středního přežívání Cr a korekční faktory. Čas udávaný jako poločas značené látky zůstávající v cirkulaci (T 1/2 nebo T 50 Cr) se běžně používal jako jednoduchý index. Zpráva Mezinárodní komise zdůrazňuje, že T 50 Cr není v jednoduchém vztahu ke střední délce života červených krvinek, který je parametrem požadovaným v klinické praxi. Radioaktivita 6/9

7 Radioaktivní koncentrace roztoku chromanu ( 51 Cr) sodného ke 12:00 SEČ v den podání se vypočítá vynásobením radioaktivní koncentrace k referenčnímu datu uvedému na štítku lahvičky faktorem uvedeným v tabulce: Den + Faktor Den + Faktor Den + Faktor -28 2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,223 + Dny před (-) nebo dny po referenčním datu uvedeném na štítku kontejneru Předávkování Tuto látku má podávat kvalifikovaná osoba v klinických zařízeních k tomu určených. Možnost předávkování, jako taková, je vysoce nepravděpodobná. V případě, že k předávkování dojde, např. vlivem použití vysoké radioaktivity při značení červených krvinek, jsou nutné po dobu několika měsíců hematologické kontroly. Urychlit vylučování 51 Cr- značených krvinek není možné. Dosud nebyly uvedeny žádné případy předávkování. Nežádoucí účinky I když se chromem-51cr značené krevní buňky klinicky používají několik desetiletí, nebyly popsány žádné nežádoucí účinky. Pro případ nežádoucího účinku po podání radiofarmaka musí uživatel zajistit dostupnost příslušného lékařského ošetření. Uživatel má oznámit výrobci, nebo dodavateli každý případ podezření na nežádoucí reakci nebo vedlejší účinek v souvislosti s použitím tohoto produktu. Vystavení každého pacienta ionizujícímu záření musí být opodstatněné na základě jeho pravděpodobného přínosu. Aplikovaná aktivita musí být taková, aby výsledná dávka záření byla co nejnižší a přitom bylo dosaženo požadovaného diagnostického nebo terapeutického výsledku. Vystavení ionizujícímu záření je spojeno se vznikem rakoviny a s možným vývojem dědičných vad. Při vyšetřování v nukleární medicíně se ukazuje, že tyto nežádoucí účinky se vyskytují vzhledem k nízkým radiačním dávkám zřídka. Při většině diagnostických vyšetření v nukleární medicíně je efektivní dávkový ekvivalent (EDE) nižší než 20 msv. U tohoto diagnostika se předpokládá pouze velmi nízká radiační dávka (EDE 1 msv). Farmakodynamické vlastnosti 7/9

8 Chrom je potenciálně toxická látka. Při vyšších dávkách tlumí glykolýzu ( 10 g/ml) a glutathion reduktasu ( 5 g/ml). V dávkách používaných pro značení buněk ( 2 g/ml izolovaných erytrocytů) nemá roztok chromanu( 51 Cr) sodného vliv na krvinky, do kterých je vázán, ani nevykazuje u člověka jiný významný farmakodynamický účinek. Farmakokinetické vlastnosti Pro značení erytrocytů se normálně používá šestimocná forma chromanu( 51 Cr) sodného. Na trojmocnou formu se redukuje promytím s látkami, jako např. kyselinou askorbovou, která umožňuje jeho pevnou vazbu na beta řetězec hemoglobinu. 51 Cr se tak uvolňuje pouze po odumření červené krvinky. Jiné způsoby vázání do erytrocytů způsobují méně stabilní vazbu a denně se může z krvinek vymýt a dostat do krevního oběhu asi 1% aktivity. Kumulativní ztráta vymýváním může být během životnosti erytrocytů až 40 %. Uvolněný chrom se vylučuje převážně ledvinami (96 %) a není zpětně vychytáván jinými buňkami. Radioaktivita zanesená do gastrointestinálního traktu následkem intraluminálního krvácení se do systémového oběhu zpětně nevstřebává. Předklinická data vztahující se k bezpečnosti přípravku I když jsou popsány toxické účinky vysokých chemických dávek sloučenin chromu, jeho relativně malá množství využívaná pro značení buněk (méně než 10,8 g chromanu při 4 MBq) a také pevná vazba 51 Cr na hemoglobin vedou při všech diagnostických postupech k nízké systémové expozici. Dozimetrické údaje Odhadované radiační dávky na orgány, které může normální zdravý subjekt po intravenózním podání 1 MBq chromem-51 značených erytrocytů obdržet, jsou v následující tabulce. Údaje převzaty z publikace Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals, ICRP č. 53 Orgán Absorbovaná dávka na jednotku podané aktivity (mgy/mbq) dospělý 15 let 10 let 5 let 1 rok nadledviny 2,2 e-01 2,7 e-01 4,2 e-01 6,5 e-01 1,2 e+00 močový měchýř - stěna 7,5 e-02 7,9 e-02 1,4 e-01 2,2 e-01 3,7 e-01 Povrch kostí 1,1 e-01 2,5 e-01 4,0 e-01 6,2 e-01 1,3 e+00 Prsa 9,9 e-02 1,0 e-01 1,7 e e e-01 GI trakt žaludek - stěna tenké střevo tlusté střevo - stěna horní část - stěna dolní část Srdce 1,4 e-01 9,5 e-02 9,4 e-02 1,6 e-01 1,2 e-01 1,2 e-01 2,4 e-01 1,8 e-01 1,7 e-01 3,5 e-01 2,8 e-01 2,8 e-01 6,0 e-01 5,0 e-01 4,9 e-01 8,1 e-01 5,1 e-01 1,0 e-01 6,1 e-01 1,6 e-01 9,1 e-01 2,3 e-01 1,4 e+00 4,2 e-01 2,4 e+00 Ledviny 2,2 e-01 2,6 e-01 4,1 e-01 6,4 e-01 1,2 e+00 Játra 2,4 e-01 2,9 e-01 4,6 e-01 6,9 e-01 1,3 e+00 Plíce 3,2 e-01 1,4 e-01 6,5 e-01 1,0 e+00 2,0 e+00 Vaječníky 8,2 e-02 1,1 e-01 1,6 e-01 2,5 e-01 4,5 e-01 Pankreas 1,9 e-01 2,2 e-01 3,4 e-01 5,0 e-01 8,5 e-01 8/9

9 Červená dřeň Slezina 1,4 e-01 1,6 e+00 1,7 e-01 2,1 e+00 2,6 e-01 3,3 e+00 4,1 e-01 5,1 e+00 7,6 e-01 9,3 e+00 Varlata 6,3 e-02 7,7 e-02 1,1 e-01 1,7 e-01 3,3 e-01 Štítná žláza 1,2 e-01 1,6 e-01 2,6 e-01 4,2 e-01 7,9 e-01 Děloha 8,5 e-02 1,1 e-01 1,6 e-01 2,5 e-01 4,5 e-01 Ostatní tkáň 8,5 e-02 1,0 e-01 1,5 e-01 2,3 e-01 2,2 e-01 Efektivní dávkový ekvivalent (msv/mbq 2,6 e-01 3,3 e-01 5,2 e-01 8,0 e-01 1,5 e+00 Efektivní dávkový ekvivalent z podané aktivity 4 MBq této látky je obvykle 1 msv (vztaženo na 70 kg člověka). Efektivní dávka (E) pro zdravého dospělého člověka je 0,17 msv/mbq. Jaderné údaje o chromu-51 Chrom-51 se přeměňuje záchytem elektronů s poločasem 27,7 dní na stabilní vanad-51. Nejvýznamnější emise fotonů gama má energii 0,32 MeV. Dávkový příkon 4 MBq chromu-51 stíněného 4 mm olova je ze vzdálenosti 5 m 0,03 µsv/hod Doba použitelnosti 60 dní od referenčního data, maximálně 75 dní od propuštění přípravku z výroby Doba použitelnosti během používání přípravku: 8 hod od prvního odběru. Uchovávání Uchovávejte při teplotě 15 C 25 C. Chraňte před mrazem. Po prvním odběru z lahvičky uchovávejte v chladničce (2 C - 8 o C). Registrační číslo 88/009/93-C Datum registrace/prodloužení registrace / Datum revize textu /9