Atestační práce k atestaci z paliativní medicíny na téma: Opioidy a renální selhání.

Transkript

1 Atestační práce k atestaci z paliativní medicíny na téma: Opioidy a renální selhání. V Praze dne MUDr.Mgr.Jiří Hodis,PhD. 1

2 Úvod a popis problému: Renální selhání, tak jako selhání dalších orgánových soustav je u pacientů v poslední fázi života běžným jevem. Jelikož jejich onemocnění současně často vede k bolesti, pak zvláště u pacientů s nádorovým onemocněním je také běžné v této době podávání opioidů k adekvátní analgézii. Přímo se tak nabízí možnost ovlivnění jak distribuce, metabolismu a hlavně eliminace opioidů u těch nemocných, kteří mají současně renální selhání. V roce 2011 byla publikována velmi podrobná a přitom v rámci možnosti objektivní studie literárních zdrojů, která se danou problematikou zabývá. Abych se při sepsání atestační práce neuchýlil ke spekulacím a nesprávným závěrům, rozhodl jsem se po dohodě se školitelem MUDr. Ondřejem Slámou, PhD. přistoupit k sepsání práce tak, že přeložím z anglického jazyka tuto studii a tím co nejobjektivněji přistoupím k dané problematice. Následující text není pouhým mechanickým překladem, neboť mnohé údaje vyžadují znalost problematiky a musí být přeloženy spíše s věcnou přesností než být doslovným překladem. Například: Cancer patient- nelze přeložit jako pacient s rakovinou (jedná se i o jiné typy nádorů než ekto nebo endodermálního původu), proto přeloženo jako pacient s nádorovým onemocněním Renal impairment- nevhodný překlad doslovný- poškození ledvin umožňuje spekulaci ve smyslu mechanického či úrazového poškození- přeloženo jako renální insuficience s důrazem na funkčnost ledvin jako eliminačního orgánu RPN: re pro nata... podání nemá u nás zvyklost, spíše užíváno jako SOS medikace, medikace průlomové bolesti.. A takových příkladů je v textu celá řada. Na konci textu je přiložena část, kterou jsem pro dokreslení problematiky vytvořil z dostupné literatury a to schémata metabolismu vybraných opioidů a známé interakce mezi induktory/inhibitory CAP4503A4 a 2D6. Prohlašuji, že jsem práci vypracoval sám a dávám tímto svolení k jejímu dalšímu citování kopírování a dalšímu užití. Rád bych také ve své práci poděkoval za laskavé vedení školiteli MUDr.O.Slámovi,PhD. stejně jako v průběhu stáží prim.mudr.l.kabelkovi, PhD za možnost stáží a vzdělávání v DLBSH sv.josefa v Rajhradě. 2

3 Systematický přehled léčby střední a těžké nádorové bolesti opioidy při současné renální insuficienci: Projekt souborných doporučení Evropského výzkumu Paliativní péče. Autoři: S King Oddělení Paliativní Mediciny, Universita v Bristolu, Bristol centrum Onkologie a Hematologie, VB K Forbes Oddělení Paliativní Mediciny, Universita v Bristolu, Bristol centrum Onkologie a Hematologie, VB GW Hanks D Oddělení Paliativní Mediciny, Universita v Bristolu, Bristol centrum Onkologie a Hematologie, VB CJ Ferro Universitní nemocnice Birmingham NHS Trust, VB EJ Chambers North Bristol NHS Foundation Trust, VB Palliative Medicine 2011; 25(5); Souhrn: Předmluva: Využití opioidů u pacientů s renální insuficiencí může vést k zvýšení jejich nežádoucích účinků. Opioidy se při renálním selhání od normálního stavu liší jak v účinnosti tak v toleranci. Systematický literární přehled, který předkládáme je podkladem k doporučeným postupům pro užívání opioidů u renální insuficience a nádorové bolesti a je součástí souborného projektu doporučení pro léčbu opioidy Evropského výzkumu Paliativní péče. Cíle studie: Cílem studie bylo získání a zhodnocení dosavadních literárních údajů o bezpečnosti a účinnosti opioidů v léčbě nádorové bolesti u pacientů s renální insuficiencí a následně vytvoření příslušných doporučených postupů. Metodika studie: Ve studii byly použity zdroje jako Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, MedLine, EMBASE a CINAHL stejně jako relevantní časopisecké zdroje. Kriteria výběru: Studie byly vybrány pokud popisovaly klinický výstup ve vztahu k použití vybraných opioidů v léčbě nádorové bolesti a při současné renální insuficienci. Z opioidů byly vybrány: morfin, daimorfin, kodein, dextropropoxyfen, dihydrokodein, oxycodon, hydromorfon, buprenorfin, tramadol, alfentanil, fentanyl, sufentanil, remifentanil, pethidine, methadone. Pro zahrnutí studie do přehledu nebyla požadována jednotná účinná látka pro srovnání. Studie, které hodnotily dlouhodobou efektivitu opioidů při dialýze byly z výběru vyjmuty. Sběr dat a analýza: Tato publikace není meta-analýzou, ale systematickým literárním přehledem. Studie byly, co do kvality hodnoceny pomocí přístupu- The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), stejně bylo postupováno i při formulaci doporučených postupů. Hlavní výsledky: Bylo nalezeno 15 původních prací, z nichž 8 bylo prospektivních a 7 retrospektivních, ale žádné randomizované a kontrolované studie. Nebyly nalezeny publikace týkající se diamorfonu, kodeinu, dihydrokodeinu, buprenorfinu, tramadolu, dextropropoxyfenu, methadonu a remifentanilu. Závěr: Všechny studie mají významné riziko ovlivnění výsledků (bias) spojené s metodikou práce a stejně tak při tvorbě publikace. Celkový důkaz je velmi nízké kvality. Přímá evidence klinických údajů je sice nedostatečná k formulaci doporučených postupů, ale může pomoci rozlišit rizika použití u jednotlivých opioidů. Doporučení: Doporučení pro použití jednotlivých opioidů u nádorové bolesti vycházejí z 3

4 farmakokinetických dat, odvození ze studií léčby nenádorové bolesti a z klinické praxe. Riziko užití jednotlivých opioidů je rozděleno podle aktivity jejich metabolitů, které by se mohly kumulovat a hlášení o jejich výhodách a nežádoucích účincích. Fentanyl, alfentanil a methadon jsou známy, s některými výhradami, jako nejméně poškozující, pokud jsou správně užity, zatímco morfin může u lidí s ledvinným selháním vést k poškození. Nežádoucí účinky morfinu však mohou být dostatečně eliminovány prodloužením dávkovacího intervalu a nebo snížením celkové denní dávky nebo výměnou za jiný opioid. Klíčová slova renální insuficience, selhání ledvin, neoplazma, opioidy, bolest Úvod Asi 60% pacientů s nádorovým onemocněním má clearance kreatininu 90ml/min a méně ale jen 10% z nich bude mít zvýšenou hladinu kreatininu.1 Studie ukazuje, že asi 20% pacientů s nádorovým onemocněním (kromě pacientů s myelomem) mají clearance kreatininu méně jak 60ml/min, tedy 4x s vyšší prevalencí než v obecné populaci. 1,2 Renální funkce je hodnocena nyní obvykle podle kriterií chronické renální insuficience (CKD), která rozdělují stupeň dysfunkce podle poklesu glomerulární filtrace (viz tabulka 1). 3,4 Tato klasifikace není určena pro pacienty s nádorovým onemocněním, přesto je běžně užívána. Glomerulární filtrace stejně jako clearance kreatininu jsou přesnější známky poškození ledvin než hladina kreatininu samotná. Navíc výpočet clearance kreatininu a glomerulární filtrace se stává méně přesný u pacientů s otoky, kachexií, nízkou proteinemií, u stavů akutního renálního selhání, což jsou stavy u nádorových onemocnění běžné. Nežádoucí účinky opioidů mohou mít významný vliv jak na pacienty, tak na jejich rodiny a navíc je zde podezření, že toxicita opioidů může být zaměněna v hodnocení stavu za terminální stav nemoci. V posledních desetiletích se znalost vlivu renální insuficience na opioidy výrazně zlepšila a to tím, že bylo objeveno, jak metabolity nebo původní látky při kumulaci mohou toxicitu vyvolat. Literatura málo kdy popisuje schopnost předepisujících lékařů odhadnout nutnost redukce dávky léčiva u zhoršené renální funkce, přesto existují záznamy a podcenění renální insuficience a nevyužití výběru opioidů stejně jako nesprávné předepsané celkové dávky. 5-7 Přehled podávání opioidů u nefrologů stejně jako lékařů paliativní péče ukázal značený rozptyl jak v dávkování, výběru opioidu, tak odhadu renálních funkcí.5 Lékaři paliativní medicíny spíše odhadovali renální funkce podle hladiny kreatininu než podle glomerulární filtrace. Znalost jaký opioid použít a v jaké dávce by tak rozhodně prospěla k efektivní a bezpečné analgezii u nádorové bolesti. Opioidy zařazené do studie byly: morfin, diamorfin, kodein, detropropoxyfen, dihydrokodein, oxycodone, hydromorfone, buprenorphin, tramadol, alfentanil,, fentanyl, sufentanil, remifentanil, pethidin a methadon. Zařazení se řídilo tím, zda je opioid běžně užíván, jestli byl použit u pacientů s renální insuficiencí a nebo pokud existoval předpoklad, že by mohl u renální insuficience vadit více než ostatní preparáty. Cílem tohoto systematického přehledu je identifikace kritických údajů z literatury týkajících se použití opioidů u renální insuficience při současném nádorovém onemocnění a pokusit se formulovat doporučený postup k jejich užití. 4

5 Tabulka 1: Stupně poškození renálních funkcí dle hladiny glomerulární filtrace Stadium Glomerulární filtrace (GF) Popis a poznámky 1 Nad 90ml/min Normální ledvinné funkce ml/min Mírný stupeň renální insuficience (pokud je známé chronické ren. onemocnění) ml/min Střední stupeň renální insuficience ml/min Těžký stupeň ren. insuficience 5 Pod 15ml/ min Konečné stadium selhání ledvin Metodika: Systematický přehled byl vytvořen na základě předdefinovaných neregistrovaných protokolů. Vstupní kriteria byla liberalizována i proto, že dostupná literatura není velkého rozsahu a má velkou různorodost interpretace, což vytvářelo určitá specifika hledání relevantních studií. Výběr: Zahrnuli jsem studie posuzující klinický výstup nasazení opioidů ve vztahu k renálnímu selhání u nádorové bolesti. Podmínka výběrového souboru definovaného ve studii byla renální selhání se zvýšením kreatininu nebo clearancí kreatininu neb glomerulární filtrací pod 90ml/min. Vyřadili jsem studie hodnotící dlouhodobou efektivitu opioidů během dialýzy a studie, které nebyly v anglickém jazyce. Strategie výběru: Až do data byly pohledány následující databáze: Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, MedLine, EMBASE a CINAHL. Odkazy ve studiích byly ještě ručně zpracovány stejně jako časopisy Paliative Medicine, Journal of Pain and symptom Management, Journal of Palliative medicine, Supportive Care in Cancer, American Journal of Hospice and Palliative Care (od roku 200 do roku 2009). Byla prohlédnuta i tzv šedá literatura, stejně jako disertační práce dostupné na Pro Quest a Thesis database, ručně byly pak probrány výsledky konferencí stejně jako některé časopisy. Metoda hledání v Medline je zobrazena v tabulce 2 a tato medota byla použita i pro další databáze. Strategie používá kombinaci volného textu a MESH termínů. Tabulka 2: Strategie hledání v MedLine ( míšení MESH a volného textu) 1.Opioid*.mp 15. Heroin.mp 29. Sufentanil/ 43. Cancer* 2. Opiate*.mp 16. Diamorphine.mp 30. Sufentanil.mp 44. Tumor* or tumour* 3. Opiate alkaloids/ 17. Fentanyl/ 31. Meperidine/ 45. Malignancy.mp 4. Analgesics opioid/ 18. Fentanyl.mp 32. Meperidine.mp 46. Neoplasms/ 5. Narcotics/ 19. Buprenorphine/ 33. Pethidine.mp 47. Carcinoma/ 6. Morphine/ 20. Buprenorphine.mp or 2 or Neoplasm*.mp 7. Morphine.mp 21. Tramadol/ 35. Renal insufficiency/ or 44 or Oxycodone/ 22. Tramadol.mp 36. Renal impairment.mp 50. Pain/ 5

6 9. Oxycodone.mp 23. Alfentanil/ 37. Renal failure.mp 51. Pain.mp 10. Methadone/ 24. Alfentanil.mp 38. Renal disease.mp or Methadone.mp 25, Codeine/ 39. Acute renal impairment.mp and 42 (opioids and renal disease) 12. Hydromorphone/ 26. Codeine.mp 40. Chronic Kidney disease.mp and 42 and 49 (opioids and renal and cancer) 13. Hydromorphone.mp 27. Dihydrocodeine.mp 41. Kidney failure, Chronic/ and 42 and 49 and 53 (opioids and renal and cancer pain) 14. Heroin/ 27. Remifentanil.mp or 36 or...41 Získávání dat a analýza Názvy a abstrakt zjištěných publikací byly prohlédnuty a pokud nebylo jasné, zda splňují vstupní kriteria, byly získány plné texty. Překrývající se studie byly identifikovány podle detailů studie. Každá studie byla zhodnocena co do kvality a data ze studie byla vyjmuta a doplněna do předem připravených formulářů. Formuláře obsahovaly detaily publikace- intervence, délku studie, výstupní měření a informace k posouzení kvality studie- jako randomizaci a zaslepení. Pokud vznikla pochybnost, zda studii zařadit, pak bylo její zařazení podrobeno diskuzi mezi autory. Výsledky systematického přehledu byly vyjádřeny slovním rozborem protože meta-analýzu nebylo možné ze studií formulovat, Hodnocení kvality: Hodnocení kvality zařazených publikací bylo prováděno s použitím přístupu Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). 8,9 Tato metodika zvažuje vnitřní sílu a slabost metodiky studie stejně jako jakéhokoliv omezení studie. Stejně hodnotí i přímočarost, přesnost, souhrn a posilující faktory pro celý soubor, stejně jako pro každou studii zvlášť. Tato kvalita důkazu je jasně vyjádřena v doporučeném postupu stejně jak je vyjádřeno, jak bylo jejího hodnocení dosaženo. Výsledky: Prohledávání elektronických databází bylo získáno 1780 odkazů s dalšími 187 doplňkovými odkazy, které byly nalezeny v citované literatuře, časopisech z ručního výběru a šedé literatury. Z detailní analýzy bylo získáno 292 publikací v plném znění a z těch 15 splnilo vstupní kriteria. Z těchto 15 studií bylo 8 prospektivních a 7 retrospektivních. Nebyly nalezeny žádné randomizované, kontrolované studie. Detailně ukazuje skríningové metody tabulka č. 3 - Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). 10 6

7 Tabulka 3: Schéma výběru dle PRISMA 1780 odkazů získáno z elekronické databáze Medline (801), Medline in progress (29), Embase (899), CINAHL (46), Cochrane Library (5) 187 dalších odkazů z nichž 179 získáno z citací studií 8 ručním výběrem z časopisů, 0 vybráno z šedé literatury 1976 odkazů celkem není zatím možnost odstranit duplikáty díky problému v softwaru, všechny odkazy prověřeny na důvěryhodnost 1967 odkazů prověřeno 1675 odkazů vyloučeno 261 článků vyloučeno - nebylo nádorové onemocnění ( 52), nebylo renální selhání (73), neobsahovaly informace o vybraných opioidech (7), nejednalo se o dospělé(2), nejednalo se o studie na lidech ( 7), nebyl určený klinický výstup (79), dialýza (3), zneužití léčiv nebo předávkování (9), podobné přehledy (29) 292 plných textů prověřeno zda splňují vstupní kriteria 31 článku zhodnoceno jako vyhovující vstupním kriteriím 15 studií zahrnuto 16 studií vyloučeno ( nebyla jasná spojitost mezi renální insuficiencí a výsledkem studie) 16 studií bylo vyřazeno díky nejasnému spojení mezi výsledkem studie a renálním selháním Vyřazení těchto studií však neovlivňuje nijak výsledek, byly to povětšinou popis jednotlivých událostí. Zahrnuté studie jsou popsány v tabulce 4 7

8 Tabulka 4. Zahrnuté studie Studie a Intervence její design Pacienti Výstupní měření Výsledky Poznámky Wood a kol. 27 ( prospekt ivní studie) Zhodnocení farmakokinetiky a neuropsych. efektu morfinu na pacienty v hospici. Průměrná dávka morfinu byla 100mg/24 h ( od 15 do 600mg p.o. nebo s.c. 18 pacientů, 9 s p.o. formou a 9 s s.c. podáním s délkou podání 3 a více dnů, všichni s neléčitelným nádor. onemocněním, s nasazenou další léčbou National Audit Reading test, Williams Delayed Recall Test, Immediate memory for Digits, Training Making Test, Recall of the Williams Delayed Recall Test a Digit Symbol Substitution Test, dále standardní hlášení nežádoucích účinků 7 pacientů s nauzeou a zvracením nejspíše po morfinu, skupina s nauzeou měla statisticky významně vyšší kreatinémii ( umol/l oproti umol/l. Skupina s nauzeou měla také horší testy neuropsychologické, skupiny s odlišnou formou podání se v kreatinemii nelišily. 7 pacientů s nauzeu mělo vyšší hladinu M3G Podporováno nadací Mary Potter a Universitou v Adelaide, stejná skupina jako je studie Ashby a kol., nejasné označení rozsahu poškození u renální insuficience Ashby a kol. 28 (prospekti vní studie) Zhodnocení hladiny morfinu a metabolitů u 17 hospicových pacientů, kteří dostávali morfin p.o. každé 4 hodiny (průměrná dávka byla 110mg/den v rozsahu mg) 19 z nich dostávalo morfin kontinuální podkožní infuzí (průměrná denní dávka 40mg v rozsahu 20830mg) 36 pacientů (7 z nich mělo biochemický průkaz renální insuficience). Střední hladina kreatininu byla 120umol/l ( v rozsahu umol/l), pacienti hospice všichni s nekurabilním nádorovým onemocněním, ti s těžkým renálním selháním a multiorgánovým selháním byli vyloučeni Žádné formální výstupy studie jen záznam nežádoucích účinků Hladina kreatininu v séru byla významně vyšší u skupiny s nežádoucími účinky p=0,031 ( i v korekci na dávku M3G a M6G p=0,029 a 0,042. Všichni pacienti s vysokým kreatininem měly symptomy nauzey a zvracení nebo organického psychosyndromu. Nebyl zaznamenán rozdíl kreatininu v závislosti na věku a střední hladina kreatininu byla 80+20umol/l u skupiny bezpříznakové (N=17), střední hladina kreatininu byla u skupiny s příznaky umol/l ( N=19) Ani u jednoho pacienta nešlo o hepatorenální selhání, nebyl popsán stupeň poškození ledvin a to jak u renální insuficience tak bez ní 8

9 Studie a její Intervence design Pacienti Výstupní měření Výsledky Poznámky Tiseo a kol.29 (prospektivn í studie) Zhodnocení vztahu mezi koncentrací morfin-6-glucuronidu a nežádoucími účinky opioidů u pacientů s nádorovým onemocněním, celková dávka morfinu za 48 hodin byla 486 mg ( mg) ve skupině s p.o. podáním a 931 mg ( mg) u parenterálního podání Průměrný vzorek 109 pacientů navštěvující algeziologii v New Yorku, pacienti s závažnou renální insuficiencí a multi-organovým selháním byly vyřazeni Výskyt myoklonu nebo poruchy kognitivních funkcí Renální dysfunkce nebyla spojena se závažnou toxicitou (bylo popsáno jen 9 případů závažných nežádoucích účinků) nebyla zjištěna statisticky významná vazba mezi kreatininem a nežádoucími účinky i když střední hladina kreatininu byla mezi 114 a 164 mmol/l jak v symptomatické tak asymptomatické větvi Významný vztah byl zjištěn jen mezi M6G:M a hladinou kreatininu. Šlo však o velká rozptyl hladiny M6G. Přesto čím vyšší M6G tím vyšší nežádoucí účinky. National institute of Health Grant (USA) Somogyi a kol. 30 (prospektivní studie) Zhodnocení jakékoliv spojitosti mezi plazmatickou koncentrací morfinu a jeho metabolitů a score bolesti Dávky se pohybovaly od 10 do 100mg á 4 hodiny 11 pacientů (CrCl ml/ min) dostávalo morfin p.o. každé 4 hodiny po 3 dny. Všichni měli nádorové onemocněné, eticky schváleno Royal Adelaide Hospital, Australia 101 bodový numerický hodnotící dotazník Bez statisticky významného vztahu mezi morfinem a jeho metabolity (M3G a M6G) a clearance kreatininu. Bez statisticky významného vztahu mezi koncentrací látky a škálou bolesti ( jen podle vizuálního hodnocení) vedlejší účinky nebyly hodnoceny ani hlášeny Studie vyloučila pacienty s závažnou renální insuficiencí Dotováno od Fondu proti rakovině Universit Jižní Austrálie a Královským výzkumným fondem nemocnic v Adelaide Klepstad a kol. 31 (Prospektivn í studie) Zhodnocení, zda rutinní monitorování hladiny morfinu a jeho metabolitů dokáže pomoci odhadnout klinický nález u pacientů s nádorovým onemocněním Průměrná doba podáván morfinu byla 1 měsíc. 300 pacientů, 12 nich (3.7%) mělo kreatinin více jak 15 mmol/l Všichni byli přijati do Trondheimské univ. nemocnice pro maligní onem. a dostávali chronickou medikaci morfinu (stabilní dávka alespoň 3 dny před přijetím), průměrná doba od stanovení diagnozy byla 19 měsíců, průměrná kreatinin 77 (39-485) Evropská organizace pro výzkum a léčbu nádorů) dotazník na Kvalitu života (EORTC QLQC30) Krátký inventář bolesti (BPI) Minimental State examination Karnofsky index Nezjištěna korelace mez hladinou morfinu, jeho metabolitů a sílou bolesti. Není korelace mezi hladinou morfinu a jeho metabolity Nebyla hodnocena korelace mezi renální insuficiencí a klinickým stavem Dotováno Norským výzkumným grantem

10 Studie a její Intervence design Pacienti Výstupní měření Výsledky Poznámky Riley a kol ( Retrospek tivní studie) 77 lidí převedených z morfinu 100 kontrol non-respondeři na morfin byli ti, co měli bud nežádoucí účinky neléčitelná koterapeutiky ra nebo s nedostatečnou kontrolou bolesti : jednalo se o subjektivní hodnocení klinikem. Kontroly dostávaly morfin minimálně 3 následné měsíce Nežádoucí účinky se neobjevily, jeden pacient měl terminální renální selhání s kreatininem 849 mmol/l a byl vyloučen ze studie Potřeba převedení z morfinu na jiný preparát při nedostatečné kontrole bolesti nebo nežádoucích účincích Sérový kreatinin se nelišil mezi skupinou responderů a non-responderů Převedení měli kreatinin v průměru 79.5 (37 816) mmol/l Kontroly kreatininu 81 (49 246) mmol/l Výsledky krve převedenýc h lidí 2 týdny po převedení by mohly být matoucí, protože lidé s renální insuficiencí byly vyloučeni Riley a kol.. Hodnocení 33 biochemických a (Prospektivn hematologických í studie) parametrů, které by mohly vést k nutnosti převedení z morfinu na jinou látku Non-respondeři byli převedeni na oxycodon v první linii, v druhé linii na fentanyl nebo methadon. 186 pacientů s užíváním morfinu. Respondeři brali morfin alespoň 4 týdny s dobrým efektem. Nonrespondeři na morfin byli buď ti, co měli nežádoucí účinek po morfinu ať už přímo nebo špatně reagovali na adjuvantní léčbu nebo měli špatně kontrolovanou bolest. Šlo o subjektivní klinické zhodnocení. Pacienti s hladinou kreatininu více jak 1.5 násobnou nad normu byly vyloučeni Průměrná hodnota kreatininu u responderů byla 69 mmol/l (40 170) a u non-responderů 71 mmol/l (44 152) Krátký inventář bolesti a nutnost převést na jiný preparátscore toxicity Hladina kreatininu se u skupiny responderů a nonresponderů statisticky významně nelišila. Je třeba si všimnout vyloučení těch, u nichž hladina kreatininu přesahovala 1,5 násobek normy Pacienti s hladinou kreatininu více jak 1.5 násobnou nad normu byly vyloučeni Kirkham a Retrospektivní Pugh 34 hodnocení používání (Retrospekti alfentanilu vní studie) 4 pacienti netolerovali diamorfin. Popsáno jako poškození ledvin ale stadium renálního selhání nebylo popsáno. Žádné formální zhodnocení výstupů Rozrušení se zlepšilo po Publikováno převedení na alfentanil jako dopis redakci Hodnocení hematologických a biochemických faktorů, které mohou ovlivnit převádění z morfinu pro příznaky nežádoucích účinků

11 Studie a její design Intervence Pacienti Výstupní měření Výsledky Poznámky Urch a kol. 35 Retrospektivní hodnocení (retrospektivní užití alfentanilu studie) 48 (51% s popsanou renální insuficiencí) hospitalizovaní v Royal Marsden Hospital, VB Žádné formální zhodnocení efektivity a nežádoucích účinků Většina pacientů převedena na alfentanil pro opioidní toxicitu. 6 z 16 patientů převedeno zpět na perorální opioidy s vývojem toxicity Přehodnocení doporučenýc h postupů k užívání alfentanilu. Nepřesné označení, kolik pacientů bylo s nádorovým onemocnění m (založeno spíše na předpokladu, že se o takové pacienty mohlo jednat) Kaiko a koll.36 Hodnocení kofaktorů (Prospektivní pethidinové studie) toxicity u pacientů s neurologickým postižením 67 pacientů, 19z nich s nádorovým onemocněním docházející centra nádorové bolesti v New Yorku, všichni dostávali s průměrnou denní dávkou 170 (75 380) mg u asymptomatických pacientů, 350 ( ) mg u pacientů s pocitem třesu 370 ( ) mg u pacientů se záškuby a 420 ( ) mg in u pacinetů s myoklonem nebo tonickoklonickými křečemi. Průměrná hladina Nurey byla12 mg/dl in u12 z 19 asymptomatických pacientů, průměrná hladina N-urey u symptomatických byla 27 mg/dl u 41 z 48 pacientů (14 mělo více jak 20 mg/dl) Žádné formální výstupy kromě popisu nežádoucích účinků Ti se symptomy v CNS měli vyšší plazmatickou hladinu norpethidinu a vyšší poměr hladin norpethidinu vůči pethidinu (p<0.001). 14 z 48 symptomatických pacientů mělo zvýšenou hladinu N-urey Částečně hrazen z fondů US Public Health Service Mazzacato a kol. 37 (Retrospektiv ní studie) 53 pacientů s GFR 60 ml/min a méně Průměr GFR byl 25 ml/min. 62% mělo nádorové onemocnění Tertiary Hospital Palliative Care patients, Switzerland Žádné formální zhodnocení výstupů Plná kontrola bolesti byla u 59% a částečná u 26%. U těch s neurotoxickými projevy před výměnou fentanylu 31% se zcela zlepšilo 26% se zlepšilo částečně Myoklonus trval u 3 pacientů Publikován jako abstrakt do sborníku konference Retrospektivní hodnocení užívání fentanylu u závažně nemocných u renální insuficience

12 Studie a její design Intervence Pacienti Výstupní měření Výsledky Poznámky White a kol. 38 Retrospektivní hodnocení (Retrospektiv užívání sufentanilu při ní studie) komplikacích s jinými opioidy Střední výsledná dávka 130 mg /24 hodin. Střední délka trvání infuze se sufentanilem byla 4 dny (1 14 denní rozptyl) 48 účastníků u většiny s popsanou renální insuficiencí Všichni pacienti s pokročilým nádorovým onemocněním v paliativním oddělení nemocnice Žádné formální zhodnocení výstupů Neformální popis obecně přijatelných výsledků Publikována jako dopis redakci Narabayashi a kol.39 (Prospektivní studie) Hodnocení efektu rotace perorálního morfinu na oxycodon u pacientů s nepřijatelnými nežádoucími účinky. Primárně určeno pro zhodnocení farmakokinetických parametrů 9 s renální insuficiencí (CrCl<60 ml/min) 18 s nádorovým onemocněním bez renální insuficience Sérový kreatinin 6218 mmol/l ve srovnání s mmol/l Pacienti ze 14 léčebných institucí po celém Japonsku Správné hodnocení bolestí stupni škály a neformální měření nežádoucích účinků Výstup v popisu velmi dobré kontroly bolesti v obou skupinách ( normální a abnormální renální funkce). Prezentovaná data popisují velmi dobrou kontrolu bolesti u 84% pacientů ve všech skupinách. Neformální závěr popisuje zlepšení nežádoucích účinků u všech kromě jednoho pacienta, ale nepopisuje o jakou část pacientů se jedná. Hrazeno z Shionogi & Co, Japan Pre-selekce skupiny, která je morfin intolerantní Lee a kol. 40 (Retrospektiv ní studie) Retrospektivní zhodnocení užití hydromorfonu u pacientů s normálním nebo vyšším kreatininem 29 pacientů se zhoršenou renální funkcí ve srovnání s 26 s normální renální funkcí průměrné hodnoty kreatininu byly mmol/l (90 756) a 81.5 mmol/l (53 96) Důvodem rotace na hydromorfon byl kognitivní deficit, ospalost, nauzea. Předešlou léčbou byl morfin (46), coproxamol (3), fentanyl (2) a diamorfin (1). Žádné formální zhodnocení výstupů Bez statisticky významného rozdílu u pacientů s a bez renální insuficience jak v ospalosti, tak halucinacích. Zlepšení nežádoucích účinků až z >80%. Po výměně na hydromorfon se zlepšila zmatenost o 77% (10/13) skupiny s renálním postižením a 90% bez renálního postižení, halucinace se zlepšily o 100% Předem vybraná skupina s intolerancí morfinu Twomey a kol. 41 (Retrospektiv ní studie) Retrospektivní hodnocení výskytu toxicity toxicity u pacientů z hospice s renálním selháním 40 zjištěných pacientů s renální insuficiencí. 34 předepsány opioidy 11 mělo stadium 3, 22 had mělo stadium 4 a 7 mělo stadium 5, 53% dostávali kodein, morfin nebo diamorfin, 26% oxycodon a 21% kombinaci opioidů. Všichni pacienti měli nádorové onemocnění z toho 82.5% ve stadiu metastáz Bez formálních závěrů, jen zhodnocení toxicity z poznámek k jednotlivým případům U 13 z 40 pacientů (33%) detekována toxicita Abstrakt z konference M3G: morfin-3-glucuronid, M6G: morfin-6-glucuronid, CSCI: kontinuální podkožní infuze, CrCl: clearance kreatininu, BPI: stručný inventář bolesti, CNS: centrální nervový systém, GFR: glomerulární filtrace, CKD: chornické renální selhání Pozn: jednotky sérové koncentrace kreatininu byly přepočteny na mmol/l zatímco ve studii byly vyjádřeny v mg/dl (mg/dl vynásoben 88.4). Jednotky byly změněny ve studii Narabayashi a kol. 39 a Tiseo a kol..29

13 Slovní vyjádření výsledků srovnáno podle jednotlivých opioidů: ( vyjádření jednotek mg/dl lze převést na umol/l vynásobením číslem 88,4) Morfin: 5 prospektivních studií a 4 retrospektivní studie byly nalezeny ve spojitosti s popisem terapie morfinem.8 náhodných pacientů s nádorovým onemocněním dostávalo morfin v hospici a bylo popsáno v studii Wooda a kol pacientů popisovalo zvracení, nauzeu, která byla spojována s užíváním morfinu. Tito symptomatiční pacienti měli vyšší hladinu kreatininu než asymptomatiční ( 100 +/= 20umol/l ve srovnání s 80 +/- 20 umol/l, p < 0.05) a měli zvýšenou hladinu metabolitu morfinu- morfin-3-glukuronidu (M3G) ale nikoliv morfin-6-glukuronidu (M6G). Byla také popsána odlišnost v neuropsychologickém chování pacientů a hodnocena formálními měřítky, jako Williams Delayed Recall Test a DigitSymbol Substitution Test Stejní autoři (jako Ashby a kol. 28) předtím již publikovali podobnou studii, kde ze 36 pacientů přijatých do hospice byli právě ti s vysokou hladinou kreatininu nejvíce ohroženi nauzeou, zvracením a delirantními stavy ( hladina kreatininu 160 umol/l ve srovnání s 80 umol/l). Další prospektivní studie Tiseo a kol.29 neukázala statisticky významnou spojitost mezi renální insuficiencí a užitím morfinu. Přesto i zde byl zaznamenán trend zvýšení nežádoucích účinků (9 závažnějších případů) morfinu u pacientů s vyšším kreatininem (164 umol/l )oproti těm s hladinou kreatininu nižší (114umol/l). Rozdíl v hladině morfinových metabolitů M6G a M3G nebyl v této studii zkoumán. Navíc pacienti ve studii Tiseo et al. byli hospitalizováni v onkologickém centru, kdežto pacienti ze studie Ashby a kol. byly nejspíše v závažnějším stavu neboť pocházeli z hospice. Somogy a kol.30 ve své studii vztah zvýšení kreatininu ke zvýšené hladině metabolitů M6G a M3G nenachází a ani nenachází vztah mezi hladinou metabolitů s závažností bolestivých vjemů. Hladiny clearance kreatininu se u pacientu v této studii lišily od 52 do 180ml/min. Nebyla bohužel počítána statistická závislost stupně bolesti na renální insuficienci i když autoři popisují, že vztah nezaznamenali. Klepstad a kolektiv 31 popisuje ve své prospektivní observační studii 300 pacientů s nádorovou bolestí, kde hledal korelaci mezi hladinou metabolitů morfinu a klinickým stavem. Jen 3,7% z jeho pacientů mělo hladinu kreatininu přes 150 umol/l, ale jejich další analýza ve studii chybí. Nebyla nalezena ani korelace mezi hladinou morfinu, M6G a M3G metabolitů ve vztahu k stupni bolesti nebo selhání analgetické léčby. Dvě studie Rileyho a kol., 32,33 které hledaly faktory schopné předpovědět nutnost změny opioidů, nenacházejí riziko v renální insuficienci. Studie však vyloučila ve vstupních kriteriích pacienty s hladinou kreatininu přes 1,5 násobně zvýšenou a jeden pacient, který by mohl vztah mezí renální insuficiencí a nutností změny opioidů ukázat, byl z retrospektivní studie ve stadiu terminálního renálního selhání vyloučen. Přesto, že ze studie byly vyloučeny osoby s 1,5 násobkem a více hladiny kreatininu, dovolili jsme si tuto studii v našem přehledu zmínit, protože mezi zahrnutými pacienty se může skrývat ještě mnoho se sníženou glomerulární filtraci. Jakákoliv informace, která ukazuje, že snížení glomerulární filtrace ovlivňuje riziko toxicity nebo nežádoucích účinků je velmi cenná. Přesto i potenciálně cenná je informace, že mírně nebo středně snížena glomerulární filtrace nemá na snášenlivost a efekt morfinu efekt. Alfentanil ve své studii Kirkham a Pugh 34 popisují retrospektivně čtyři pacienty, kteří při renální insuficienci a kontinuální podkožní infuzi (CSCI) diamorfinu prokazovali známky neklidu. Všichni byli převedeni na alfentanil. Urch a kol. 35 v retrospektivním přehledu užívání alfentanilu v nemocniční paliativní péči, popisuje 41 pacientů s renálním poškozením z celkového počtu 81 uživatelů alfentanilu. Alfentanil byl zde užíván rutinně u těch nemocných, u kterých přesáhla hladina kreatininu 150umol/l. Přibližně polovina z těchto nemocných, kteří byli následně převedeni na orální opioidy vyvinula opioidní toxickou reakci do 48 hodin od nasazení.

14 Pethidine Kaiko a kolektiv 36 popisuje 67 pacientů v prospektivní studii, kteří byli přijati na neurologické pracoviště pro pocit vrávorání, tremor, myoklonus při užívání pethidinu. 19 z nich mělo nádorové onemocnění a všichni měli výše uvedené problémy. 14 z 48 symptomatických nemocných mělo zvýšenou hladinu močoviny. 10 z pacientů s myoklonem a křečemi se zlepšilo po vysazení pethidinu. Není však ze studie jasné, kolik ze zahrnutých osob mělo renální insuficienci. U symptomatických osob byla prokázána vyšší hladina norpethidinu, která byla zvýšena statisticky významně. Fentanyl Retrospektivní studie Mazzacato a kol. 37 popisuje 53 pacientů na oddělení paliativní péče, kteří všichni měli clearance kreatininu pod 60ml/min (v průměru 25ml/min). Všichni byli léčeni podkožně podávaným fentanylem. Podařilo se kontrolovat bolest částečně nebo zcela u 85% osob, zlepšení bylo popsáno u 57% Neurotoxicita spojena s užíváním fentanylu se ukázala u 26 osob. U 3 osob se objevil myoklonus. Sufentanil White a kol.38 navrhl retrospektivní studii se 48 pacienty z hospicu, kteří byly pro bolest léčeni sufentanilem. Většina měla nějaký stupeň ledvinné insuficience, i když toto nebylo předem zahrnuto ve vstupních kriteriích. Celkový výsledek léčby bylo hodnocen jako dobrý, i když byl vyjádřen jen neformálně. Oxycodon Byla publikována prospektivní observační studie Narabayashiho a kol. 39, která ukázala, že u 9 pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu pod 60ml/min), kteří měly problém s užíváním morfinu, bylo převedení na oxycodone následováno velmi dobrou kontrolou bolesti tento termín dále autoři nevysvětlují. Hydromorfon Lee a kol.40 hodnotili retrospektivně dvě skupiny osob 26 s a 29 bez renální insuficience. Lidé s renální insuficiencí byly před nasazením hydromorfonu na terapii morfinem a změna byla indikována pro zhoršení kognitivních funkcí - ospalost nebo nauzeu. Mezi skupinami s ospalostí a a halucinacemi nebyla významná statistická odchylka. Střední hladina Kreatininu byla u skupiny s renální insuficienci kolem 127,6 umol/l (v rozmezí umol/l) Abstrakta z konference autora Twomey a kol.41 popisovali 13 ze 40 pacientů s renálním selháním 3, 4 nebo 5 stupně CKD, kterým byly předepsány opioidy pro nádorovou bolest a u kterých se projevily nežádoucí účinky. Těmto nemocným byly podávány různé opioidy a pro každé podávání nebyly výsledky publikovány zvlášť. Proto z této studie nelze udělat žádný jiný závěr, než že nasazení opioidů může být u renálního selhání rizikové. Nebyly nalezeny žádné studie s diamorfonem, kodeinem, dihydrokodeinem, buprenorfinem, tramadolem, detropropoxyfenem, methadonem a remifentanilem, které by splňovaly vstupní kriteria pro naše zhodnocení. Posouzení kvality: Ve studiích zahrnutých do přehledu je významné riziko ovlivnění výsledků (bias) a to díky metodice studií (nekontrolované, prospektivní nebo retrospektivní). Je zde i riziko konfounderů (ovlivňujících faktorů), jako že renální selhání může samo vytvářet některé symptomy a zhoršovat samotné onemocnění. Dle kriterií GRADE nebyly nalezeny faktory zvyšující kvalitu důkazu. Vybraná populace odpovídala paliativní péči o nádorová onemocnění i když její heterogenita mohla vést k problémům ve srovnávání. Mnoho studií bylo také s velmi malým souborem. Pokud hodnotíme pomocí GRADE kriterií, pak u morfinu, alfentanilu, pethidinu, fentanylu, sufentanilu, oxycodonu a hydromorfonu jsou kvality studií velmi nízké. To vychází z uspořádání studií, rozštěpení dat a

15 vysoké pravděpodobnosti ovlivnění výsledků (bias). I když kvalita důkazu je přibližně stejná pro každý opioid, poněkud více dat je u morfinu než ostatních. To je nejspíše díky vyšší pravděpodobnosti toxicity při používání morfinu u renálního selhání. Diskuze a formulace doporučených postupů: Celková kvalita přímých klinických důkazů u renálního selhání je velmi nedostatečná nebo není pro některé námi vybrané opioidy nejsou důkazy žádné. Studie, která přímo porovnávala relativní riziko toxicity opioidů u pacientů s renálním selháním ve srovnání s kontrolní skupinou neexistuje. Navíc existuje reálné riziko ovlivnění výsledků v rámci přehledných článků a to ve výběru studií. Byl proto uplatněn přístup inkluzivní a ne všechny studie mohly být vybrány. Také omezení jazykové a nezahrnutí názorů známých výzkumných pracovníků a farmaceutických firem může hrát svou roli. Mnohé studie byly vyloučeny v diskuzi na konci hledání a to pro obtíže při identifikaci renálního selhání u zařazených osob nebo pro nepopsaný klinický výstup z léčby. Jednalo se převážně o popisy jednotlivých případů, kde bylo nalezeno hodně druhotných ovlivňujících faktorů (konfounderů) které by mohly vysvětlit klinický výstup. I když vyřazení takových studií bylo jistě subjektivní celkové závěry by neovlivnily. Ani zahrnutí nenádorové bolesti by nejspíš nezměnilo závěry literárního přehledu, jak jsme dle výsledků během hledání zjistili. Převod závěrů do doporučených postupů vyžaduje určitě posouzení záznamů a dalších faktorů, které by mohly ovlivnit výsledné doporučení. Toto je jasně popsáno v návodu na tvorbu doporučených postupů GRADE. Během tvorby doporučených postup jsme taková posouzení dělali opakovaně. Pro tvorbu doporučených postupů musí být jasně určena stupeň důkazu prokázat dodržení stabilního postupu u všech jednotlivých opioidů. Na základě takového posouzení bylo doporučeno vytvořit lehké doporučení proto užívání morfinu u renálního selhání. Přesto připouštíme, že je zde možná ovlivnění výsledků bias a že důkazy jsou velmi nejasné jak do kvality tak do kvantity a tedy, že by jsme spíše neměli dělat doporučení žádné. Díky velmi nízké kvalitě důkazu cítíme, že není možné vytvořit žádná doporučení pro jeden každý opioid, ale to by znamenalo neformulovat žádná doporučení ve výsledku našeho přehledného článku. Aby toho nebylo málo tak s trochou nadsázky lze říci, že není jednotný ani systém hodnocení renální insuficience a tolerance stejně jako hodnocení bolesti ve jmenovaných studiích. Jestliže tedy předkládáme doporučení k užívání opioidů u renálního selhání, je to spíše díky klinické zkušenosti a farmakologickým údajům, které se odrážení v nálezech medicíny založen na důkazech. Víme však, že je nezbytné toto doložit nejlepšími vědeckými důkazy a vyžaduje to další klinické studie.42 Systematický literární přehled farmakologických dat u opioidů při renálním selhání je velmi prospěšný, protože dosud existují v tomto tématu jak nejasnosti, tak nepřesnosti. I když jsem se snažili zahrnout a prodiskutovat rozdílné výsledky, nelze náš literární přehled považovat za systematický farmakologický přehledný článek i pro určité nebezpečí zkreslení. Dosud známé doporučené postupy: Během práce na této přehledné publikaci jsme nalezly množství doporučených postupů ohledně podávání opioidů u pacientů s renální insuficiencí. Tyto postupy se lišily od zcela formálních a to jak od místních organizací po mezinárodní společnosti až po po přehledy expertů a zainteresovaných profesionálů. 5,46-49 Formální doporučené postupy v užití opioidy vyčleňují případy souběžné renální insuficience jako zvláštní téma. Doporučené postupy u nádorové bolesti WHO 1996 se o podávání opioidů při renálním selhání vůbec nezmiňují.70 Evropská asociace paliativní péče vytvořila v roce 2001 doporučené postupy kde je jen poznámka o tom, že metabolity morfinu se mohou hromadit. Zatímco skotské mezi-školská síť doporučených postupů ( SIGN) se již v roce 2008 touto tématikou zabývá podrobněji. 43,44 Doporučené postupy založené na odsouhlasené shodě v použití opioidů u nemocných umírajících na terminální renální selhání stejně jako doporučené postupy Laboratory of Cancer prevention jsou

16 zaměřeny čistě na tuto skupiny nemocných. 55,71 Takové doporučené postupy odrážejí větší zájem o danou problematiku a zmiňují řadu preparátů, které je možné v takových případech použít. Bylo také vytvořeno mnoho farmakologických přehledných článků, které buď s nebo bez doporučených postupů jsou určeny pro klinickou veřejnost. 53, Bohužel je mezi těmito publikacemi výrazný rozdíl jak v posuzování renální insuficience, míry pozornosti, které je třeba tématu věnovat, doporučení pro jednotlivé látky i časový interval dávkování. Liší se i vybraná populace-někteří se soustředí na dialyzované, další na umírající a další specificky na pacienty s nádorovým onemocněním. Mnohdy není ani jasné, jak k závěrům doporučení autoři z citované literatury došly. To se týká hlavně dávkování a důvodů výměny jednoho opioidu za druhý. Ani v jednou odkazu literatury nebylo použito doporučení dávkování založené na důkazech. 6 Přístup k dosažení doporučeného postupu: Analgetický žebříček byl mnohými výzkumnými skupinami upraven pro pacienty s renální insuficiencí.50,61,79 Dvě studie zkoumaly využitelnost těchto doporučení i pro dialyzované pacienty v období 4-6 týdnů, obě ukázaly zlepšení v hodnocení bolesti a to jedna ve srovnání s počáteční hodnotou v jedné kohortě a druhá ve dvou oddělených kohortách to srovnáním jak před, tak po zavedení doporučení do léčby. 50,79 Ani v jedné studii nebyla zmíněna opiátová toxicita a byly jen popsány 3 nežádoucí účinky. Není však zcela možné tyto výsledky extrapolovat na nedialyzované pacienty, navíc se studie lišily ve výsledném doporučení vhodných opioidů. Farmakokinetika opioidů: I kdy jsou některé opioidy příliš nevýrazně rozdílné ve své struktuře, tak jejich farmakokinetické parametry mohou být výrazně jiné a mohou mít při renální insuficienci vliv i na farmakodynamiku. U pacientů s renální insuficiencí může být změna v odpovědi ovlivněna zhoršením eliminace a akumulace, změnou v acidobazické rovnováze, změnou proteinemie, změnou distribučního objemu i změnou v absorpci. Metabolismus opioidů zahrnuje glucuronidaci, N-demethylaci a O-demethylaci. To probíhá hlavně prostřednictvím aktivity uridin-difosfát-glukuronyltransferázy ( UGT), enzymů CYP3A4 a CYP2D6. Jsou zde v menší míře i další enzymy biotransformace. Uplatňují se i nespecifické tkáňové esterázy. Morfin Morfin je téměř zcela absorbován v horní části tenkého střeva, stejně tak je dobře absorbován z oblasti rektální sliznice.80,81 Podléhá extenzivní presystémové eliminaci a to jak v oblasti tenkého střeva tak jater.80 90% morfinu je přeměněno na metabolity a to hlavně M3G a M6G a v menší míře na další metabolity- jako je normorfin a morfin-ethyl-sulfát.73,82 Hlavním místem metabolismu jsou játra i když je znám i metabolismus extrahepatální V posledních letech probíhá diskuze ohledně role M6G ve farmakodynamice stejně jako terapeutickém efektu a i toxicitě u renálního selhání po orální aplikaci morfinu.28,73,86,87 Až do poloviny 80 let probíhal výzkum farmakokinetiky morfinu pomocí zkříženě reagujících protilátek v radioimunoesejích (RIA). V jedné z takových studií 15 zahrnutých osob s terminálním renálním selháním dostalo po transplantaci ledvin jednotlivou dávku morfin sulfátu a ukázalo se, že funkce ledvin má na eliminaci morfinu významný vliv.88 V té době se však ukazuje mnoho odlišných výsledků v jiných studiích Až po získání protilátek v esejích RIA, kde bylo možné odlišit mezi morfinem a jeho metabolity a bylo tak možné ověřit ve studii, že v ledvinách samotných neprobíhá metabolismus morfinu, se objevují studie, které dokazují vliv renální insuficience na hromadění metabolitů.27-29, 86,90, Tyto studie zahrnují pacienty s velmi odlišným stadiem renální insuficience ( hodnoceno podle hladiny kreatininu) a tedy nejen terminální stadium renálního selhání. Somogyi a kol.30 sice nenachází ve své studii výrazný rozdíl v akumulaci metabolitů morfinu a to v rozsahu renální insuficience s clearance ml/min, ale přiznává možné ovlivnění výsledků souběžnou jinou

17 medikací. I když se zdá, že metabolit M6G prostupuje hematoencephalickou barierou pomalu, byly zaznamenány případy jeho hromadění v mozkomíšním moku při renální insuficienci a jeho persistenci v mozkomíšním moku v po delší dobu než v plazmě nebo než morfinu samotného.86,87,94 Některé metabolity morfinu mají analgetickou aktivitu a to hlavně M6G a normorfin.108,109 Někteří autoři uvádějí, že metabolit M3G může analgetický efekt blokovat.110, 111 Jiné studie uvádějí, že metabolit M3G je vůči receptorům morfinu inertní.112,115 Poslední výsledky spíše předpokládají, že M3G nemá na farmakodynamiku morfinu žádný vliv.115,117 Byl popsán i neurostimulační efekt při subarachnoidálním nebo itratékálním podání M3G u hlodavců, 111,118,119 ale u člověka žádná významná toxicita M3G nebyla prokázána. 116,117 M6G metabolit má prokázanou afinitu k opioidním receptorům.112,113,115 Má analgetickou aktivitu u dospělých dobrovolníků a perioperačně a to v randomizované, kontrolované studii, která prokazuje stejnou účinnost jako u morfinu.116, Normorfine vzniká ve velmi malém množství u osob normální renální funkcí. Byl prokázán jeho analgetický efekt u člověka při parenterálním podání, ale dostatečná data chybí.108 Byl popsán jeden případ zvýšení hladiny normorfinu u renální insuficience s následným myoklonem.15 Údaje o hladinách morfinových metabolitů a jejich klinických korelací u renální insuficience jsou rozporuplné. Je množství malých studí nebo hlášení jednotlivých případů zvýšené hladiny metabolitů morfinu, kteří po podání morfinu měly nějaké nežádoucí účinky specifické pro morfnin. Sjogren a kol.126 stejně jako Osborne a kol. 101 popisují případy, kde vysoká hladina metabolitů a nízká hladina vlastního morfinu byla spojena s nežádoucími účinky léčby. Jiná studie prokázaly zvýšenou hladinu M3G a M6G a normorfinu při renální insuficienci spojené myoklonem, útlumem a poklesem dechové frekvence.15,18,93,94,127 Je hlášený i možný vliv zpoždění nástupu a odeznění příznaků, které mohou souviset s hladinou metabolitů bez změn hladiny parentní látky. 93 Větší prospektivní studie však nenacházejí spojení mezi hladinou morfinu, jeho metabolitů a klinickým efektem , I když se zdá, že samotné renální selhání popsané ve studiích by samo o sobě nemělo vést k příznakům jako je nauzea a další, nelze toto zcela vyloučit. I když se údaje často odporují, lze z výsledků studií vytvořit závěry a doporučení pro klinickou praxi. Terapie morfinem je spojena s významně vyšším rizikem nežádoucích účinků u pacientů s renální insuficiencí. Některé aktivní metabolity jako je M6G mohou u těchto pacientů způsobit problémy. M6G u hlodavců prokázal po podání přímo do CNS o 20-45% silnější analgetický efekt než morfin a je zaznamenán jeho analgetický efekt u člověka. M6G se hromadí u osob s renální insuficiencí a prodloužení dávkovacího intervalu se zdá dobrým řešením, jak snížit nežádoucí účinky u významné skupiny osob. Kodein Kodein ( methyl-morfin) má analgetický efekt částečně díky biotransformaci na morfin a to pomocí CPY2D6. Kodein-fosfát se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu a jako hlavní metabolity jsou kodein-6-glucuronid, norcodein, morfin a M3G.123,133 O-demetylace kodeinu na morfin je katalyzována CYP2D6 a podléhá genetickému polymorfismu. Asi 8% Evropské populace jsou špatní metabolizátoři, kteří metabolizují kodein na morfin minimálně s následným sníženým analgetickým efektem.134 I v tomto snížení metabolismu však je velká škála různých stupňů metabolizace, která není vždy pro jednotlivé polymorfismy detailně popsána. Nežádoucí účinky kodeinu byly popsány i u zcela snížené aktivity CYP2D6, což znamená, že morfin není jediný, co se na toxicitě kodeinu podílí Že jsou morfin a jeho metabolity aktivní látky bylo uvedeno výše. Navíc kodein je obvykle podáván v kombinační terapii s peracetamolem a jinými látkami. Dihydrocodein Metabolismu dihydrocodeinu je podobný tomu u morfinu (glukuronidace, O-demethylace, Ndemethylace) s výslednou produkcí nor-dihydrocodeinu, dihydrocodein-6-glukuronidu, dihydromorfinu, dihydromorfin-3-glukuronidu a dihydromorfin-6-glukuronidu.73,138 Mnohé z těchto metabolitů jsou aktivátory morfinového receptoru a jsou vylučovány renální exkrecí.138 Dihydromorfin má afinitu k mí receptoru mí asi 100x vyšší než dihydrocodein a relativní příspěvek

18 jednotlivých metabolitů na analgezii a na potenciálních nežádoucích účincích není znám. Výzkum ukazuje, že hladina dihydrocodeinu zůstává stabilní i při dialýze až 24 hodin, déle než u kontrolních zdravých osob.139,140 Jsou popsány i stavy poklesu dechové frekvence stejně jak zhoršení vědomí u podání dihydrocodeinu u renální insuficience.142,143 Diamorfin Po podání i.v. injekce se 70% dávky diamorfninu dostává do moči a to jako metabolity- morfin, M3G, M6G, normofin-glucuronid, kodein, morfin-3-6-diglukuronid a morfin-3-ethyl sulfát. Diamorfin je rychle metabolizován na 6-monoacetylmorfin ihned po i.v. podání a ten následně na morfin a další metabolity. Tento proces je katalyzován nespecifickými tkáňovými esterázami a probíhá poměrně rychle po podání.144 Jestliže přeměna na morfin probíhá rychle není to rozhodující krok v eliminační rychlosti diamorfinu. I když jsou údaje o toxickém efektu metabolitů a jejich hromadění velmi omezené, lze předpokládat, že odpovídají údajům o morfinu samotném. Dextropropoxyfen Detropropoxyfen je eliminován transformací na norpropoxyfen- jeho hlavní metabolit a to pomocí reakce katalyzované CYP3A4. Norpropoxyfen je aktivní látkou, je vylučován ledvinami a jho zvýšené hladiny jsou pevně svázány s toxickým efektem na CNS a srdeční sval V jedné ze studií bylo srovnáváno 7 zdravých dobrovolníků a 7 dialyzovaných osob a byla měřena jejich plazmatická hladina dextropropoxyfenu.149 U osob dialyzovaných byla naměřena statisticky významně zvýšená hladina dextropropoxyfenu a prodloužený eleminační poločas ve srovnání se zdravými kontrolami.150 Dextropopoxyfen byl stažen agenturou European Medicines Evaluation Agency EMEA z distribuce ve spojitostí s popisovanou toxicitou a to zvláště při předávkování. Pethidin Pethidin se metabolizuje na kyselinu pethidinovou, norpethidinovou a norpethidin. Norpethidin má dle studií jak analgetický tak antikonvulzivní efekt.151,154 Eliminace pethidinu není sice ovivněna renální funkcí, ale norpethidine podléhá renální exkreci a při renální insuficienci se hromadí Mnohé studie byly publikovány jako důkaz toxicity na CNS s průkazem souběžné zvýšené hladiny norpethidinu a to u osob s renální insuficiencí. 154, Nežádoucí účinky zahrnovaly myoklonické křeče, zmatenost, záškuby a smrt. V jedné studii bylo velké části pacientů s nežádoucími účinky po pethidinu na CNS současně prokázána renální insuficience a také vysoká hladina norpethidinu.36 Některé studie popisující toxicitu při renálním selhání nezkoumaly hladiny metabolitů jako ty Hochmana152, Stocka a kol.161 Toxicita norpethidinu se objevila i u osob bez renální insuficience.162 Některé případy spojené s toxicitou norpethidinu byly úspěšně léčeny dialýzou s výsledně sníženou hladinou norpethidinu a vedly ke klinickému zlepšení.155 Toxicita pethidinu/norpethidinu na CNS je totiž relativně resistentní na léčbu Naloxonem.36 Tramadol Tramadol inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu a serotoninu stejně jako disponuje nízkou mírou opioidní aktivitou. To částečně vysvětluje nežádoucí účinky serotoninového typu spolu s nežádoucími účinky opiátového typu ať už u pacientů s renální insuficiencí nebo bez ní. Některé kazuistiky popisují křeče, zmatenost a serotoninový syndrom u osob užívajících tramadol nebo při jeho předávkování. 163 Nezměněný tramadol a jeho metabolity jsou hlavně vylučovány do moči.164 U poškození ledvin byly popsány případy dvojnásobného prodloužení eliminačního poločasu jak u tramadolu, tak jeho hlavního metabolitu O-desmethyl-tramadolu.165 Přesto jediný pacient, který podstoupil dialýzu nakonec neměl poločas eliminace odlišný od zdravých jedinců, ale snížení clearance tramadolu bylo spíše způsobeno sníženým distribučním objemem.166 U jmenovaného pacienta nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky. Jestliže O-demethylace probíhá za účasti CP2D6, pak samozřejmě může být ovlivněna genetickým polymorfismem, stejně jako u kodeinu.167 O-demethyltramadol je aktivní látkou a má vyšší afinitu k mí- receptorům než parentní látka.168 Přeměna probíhá pomalu a i mírná