SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls147275/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LUCRIN DEPOT 3,75 mg 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Leuprorelini acetas 3,75 mg v 1 lahvičce lyofilizátu 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekční suspenze s rozpouštědlem Popis přípravku: a) bílý, lyofilizovaný prášek b) čirý bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Karcinom prostaty Přípravek je indikován k paliativní léčbě pokročilého karcinomu prostaty. Nabízí se tak alternativní možnost léčby karcinomu prostaty, není-li léčba estrogeny či orchiektomie indikována či je pro pacienta neúnosná. Klinické testy dokázaly, že účinnost a bezpečnost přípravku LUCRIN DEPOT je stejná, jako u denních subkutánních injekcí. Děložní myomatóza LUCRIN DEPOT je indikován k léčbě děložního leiomyomu (děložního fibromyomu) po dobu 6 měsíců. Léčba může být indikována předoperačně, před myomektomií či hysterektomií, nebo může sloužit jako symptomatická léčba pro ženy v perimenopauze, které si nepřejí být léčeny chirurgicky. Endometrióza U žen je přípravek LUCRIN DEPOT indikován k terapii endometriózy po dobu 6 měsíců a to v monoterapii nebo jako doplněk k chirurgické léčbě. Karcinom prsu Přípravek je indikován k léčbě karcinomu prsu u žen v premenopauzálním a perimenopauzálním období, u kterých je určena hormonální léčba. Pubertas Praecox Centralis LUCRIN DEPOT je indikován k léčbě dětí s pubertas praecox centralis (PPC). Dětí se vybírají k léčbě podle těchto kritérií: 1. Klinická diagnóza PPC (idiopatická nebo neurogenní) s nástupem sekundárních pohlavních znaků dříve než v 8 letech věku u dívek a 9 letech u chlapců 2. Klinickou diagnózu je nutno potvrdit ještě před zahájením terapie: a. potvrzení diagnózy pubertální odpovědí na GnRH stimulační test. Je nutné porozumět senzitivitě a metodologii této analýzy. b. kostní věk musí být vyšší o 1 rok než kalendářní věk. 3. Výchozí vyšetření musí obsahovat rovněž: a. změření výšky a váhy b. vyšetření hladin pohlavních steroidů c. vyšetření hladin nadledvinkových steroidů k vyloučení kongenitální hyperplasie nadledvin d. vyšetření hladiny beta humánního choriového gonadotropinu k vyloučení tumoru secernujícího choriový gonadotropin e. ultrazvukové vyšetření pánve/nadledvin/varlat k vyloučení tumoru secernujícího steroidy Stránka 1 z 23

2 f. vyšetření hlavy počítačovou tomografií k vyloučení tumoru hlavy 4.2. Dávkování a způsob podání Děložní myomatóza/endometrióza/karcinom prsu Doporučená dávka přípravku LUCRIN DEPOT je 3,75 mg 1 x měsíčně podaná v jedné intramuskulární nebo subkutánní injekci. Léčbu je vhodné začít v průběhu prvních pěti dnů menstruačního cyklu. U žen užívajících GnRH analoga k léčbě endometriózy se doporučuje i přídavná léčba hormonální substitucí (HRT hormone replacement therapy), zejména kombinace estrogenu s progesteronem, z důvodu snížení nežádoucích účinků spojených s navozením hypoestrogenního stavu, jako je úbytek kostní denzity, vazomotorické projevy (návaly horka) a ostatní menopauzální symptomy. Z tohoto důvodu je vhodné, pokud možno, podávat přípravek LUCRIN DEPOT současně s HRT, přičemž je třeba vzít v úvahu možná rizika a přínos obou přípravků. Karcinom prostaty Doporučená dávka přípravku LUCRIN DEPOT je 3,75 mg 1 x měsíčně podaná v jedné intramuskulární nebo subkutánní injekci. Pubertas Praecox Centralis Obecně LUCRIN DEPOT se smí podávat pouze pod dohledem lékaře. Podobně jako u ostatních léků podávaných injekčně, místa vpichu se musí pravidelně střídat. Přestože bylo prokázáno, že suspenze je stabilní 24 hodin po rekonstituci, musí být znehodnocena, pokud nebude ihned použita, protože přípravek neobsahuje konzervativní činidlo. Dávka přípravku LUCRIN DEPOT se musí pro každé dítě určit individuálně. Dávka je založena na poměru mg/kg léku k tělesné váze. U mladších dětí jsou nutné vyšší dávky v poměru mg/kg. U každé dávkovací formy se po 1 až 2 měsících po zahájení léčby nebo po změně dávky se dítě musí monitorovat pomocí GnRH stimulačního testu, pohlavních steroidů a Tannerova dělení k potvrzení downregulace. Stanovení kostního věku pro další vývoj se musí monitorovat každých 6 až 12 měsíců. Dávka se musí titrovat směrem nahoru do doby než je zjištěno zastavení progrese stavu, a to klinicky a/nebo podle laboratorních parametrů. První dávka, u které se zjistilo, že vede k příslušné downregulaci, může pravděpodobně představovat pro většinu dětí udržovací dávku po celou dobu léčby. Dosud však není k dispozici dostatek dat k uvedení návodu, jak upravit dávkování léku, když pacienti dospějí do vyšší váhové kategorie poté, co zahájili léčbu ve velmi mladém věku a s nízkými dávkami. Doporučuje se, aby příslušná downregulace byla prověřena u těch pacientů, jejichž váha se během léčby významně zvýšila. Ukončení léčby přípravkem LUCRIN DEPOT se má zvážit u dívek před dovršením 11 let a u chlapců před dovršením 12 let. Doporučení pro dávkování Počáteční dávka: Doporučená zahajovací dávka přípravku LUCRIN DEPOT je 0,3 mg/kg po dobu 4 týdnů (minimálně 7,5 mg), která se podává buď intramuskulárně nebo subkutánně. Zahajovací dávka je stanovena podle tělesné váhy dítěte. Hmotnost dítěte Dávka Počet injekcí Celková měsíční dávka 25 kg >25-37,5 kg 3,75 mg x 2 3,75 mg x ,5 mg 11,25 mg Stránka 2 z 23

3 >37,5 kg 3,75 mg x ,0 mg Poznámka: pokud pro dodržení celkové dávky budou potřebné dvě injekce, pak musí být podány ve stejnou dobu. Udržovací dávka: Jestliže není dosaženo celkové downregulace, pak musí být dávka titrována se zvýšením 3,75 mg každé 4 týdny. Tato dávka pak bude považována za udržovací dávku. U většiny dětí lze udržovat stejnou dávku, jako byla první účinná dávka, jež navodila adekvátní hormonální supresi. Nicméně adekvátní údaje k určení správné úpravy dávkování s ohledem na růst pacientů a jejich přesun do vyšších váhových kategorií nejsou k dispozici; u většiny pacientů byla léčba zahájena ve velmi nízkém věku a v době, kdy spadali do nižších váhových kategorií. U pacientů, jejichž hmotnost během terapie významně narůstá, je zapotřebí přehodnotit dávkování a účinek hormonální suprese. 4.3 Kontraindikace Přípravek je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na leuprorelin-acetát nebo podobné nonapeptidy a ostatní složky přípravku. Jsou známy ojedinělé případy anafylaxe po podání depotního přípravku leuprorelin-acetátu pro podání 1x měsíčně. Přípravek nesmí být podán těhotným a kojícím ženám a musí být vyloučena možnost početí v průběhu léčby. Leuprorelin-acetát nesmí být podáván pacientkám s nediagnostikovaným vaginálním krvácením. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Křeče V období po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených leuprorelin-acetátem pozorovány případy křečí. Tyto případy se vyskytovaly i u ženské a pediatrické populace, u pacientů s anamnézou záchvatů, trpících epilepsií, cerebrovaskulárními poruchami, anomáliemi nebo tumory centrální nervové soustavy a u pacientů užívajících současně jiné léčivé přípravky, které mohou zvyšovat pohotovost ke křečím, jako je bupropion nebo SSRI. Výskyt křečí byl také hlášen u pacientů bez přítomnosti některé z výše uvedených podmínek. Karcinom prostaty Během prvních týdnů léčby leuprorelin-acetátem v depotní suspenzi se může příležitostně vyskytnout přechodné zhoršení symptomů, případně výskyt dalších příznaků a projevů karcinomu prostaty. U malého počtu pacientů se může vyskytnout dočasné zhoršení bolestí kostí, které lze léčit symptomaticky. Podobně jako u ostatních agonistů LH-RH, byly pozorovány ojedinělé případy obstrukce ureteru a komprese míchy, které se mohou podílet na ochrnutí i s fatálními komplikacemi. U rizikových pacientů je možné uvažovat o zahájení léčby denními injekcemi leuprorelin-acetátu v prvních dvou týdnech léčby, aby se zjednodušilo vysazení léčby. Pacienty s metastatickými lézemi v páteři nebo s obstrukcí močových cest je nutné v prvních týdnech léčby pečlivě sledovat. Laboratorní testy Odpověď na podání leuprorelin-acetátu by měla být kontrolována měřením sérových hladin testosteronu a PSA. U většiny pacientů dochází v prvním týdnu ke zvýšení hladiny testosteronu s jeho návratem k výchozím nebo i nižším hodnotám ke konci druhého týdne. Hodnot naměřených u pacientů po kastraci bylo dosaženo po dvou až čtyřech týdnech. Tyto hodnoty jsou udrženy po dobu trvání podávání přípravku. Endometrióza, děložní myomatóza V časné fázi léčby dochází z důvodů fyziologického účinku léku k přechodnému vzestupu pohlavních steroidů nad výchozí hodnoty. Proto je možné pozorovat v úvodních dnech léčby vzestup klinických příznaků a projevů, avšak při pokračování léčby v přiměřených dávkách tyto obtíže ustoupí. Při terapii submukózního děložního leiomyomu byly hlášeny případy Stránka 3 z 23

4 závažného vaginálního krvácení vyžadujícího konzervativní nebo chirurgický zásah. Léčba leuprorelin-acetátem nemusela být přerušena. Bezpečné užití přípravku v těhotenství nebylo klinicky ověřené. Před zahájením léčby leuprorelin-acetátem se doporučuje zjistit, jestli není pacientka těhotná. Leuprorelin-acetát není určen pro antikoncepci. Pokud je antikoncepce vyžadována, měly by být užity nehormonální metody. Jelikož jako součást přirozené menopauzy lze předpokládat ztrátu kostní hmoty, lze ji také očekávat během klinicky navozeného hypoestrogenního stavu. Bylo zjištěno, že ztráta kostní hmoty je reverzibilní po ukončení šestiměsíční léčby leuprorelin-acetátem. Nejsou k dispozici žádná data u žen léčených tímto lékem po delší dobu. Kostní denzita Během hypoestrogenního stavu se mohou vyskytnout změny kostní denzity. Snížení kostní denzity může být po vysazení leuprorelin-acetátu reverzibilní. Ukázalo se, že u žen užívajících GnRH analoga k léčbě endometriózy, vedlo nasazení přídavné hormonální léčby HRT (v kombinaci estrogenu s progesteronem) ke snížení úbytku kostní hmoty a vasomotorických symptomů. Pubertas Praecox Centralis Vlivem přirozeného stimulačního účinku léku se může během počáteční fáze léčby zvýšit dočasně hladina gonadotropinů a pohlavních steroidů. Proto může dojít k vzestupu klinických projevů a příznaků (viz bod 5.1). Nespolupráce s lékovým režimem nebo nesprávné dávkování může vést k nesprávné úpravě pubertálního procesu. Důsledkem špatné úpravy může být návrat pubertálních příznaků, jako jsou menstruace, růst prsů a růst varlat. Dlouhodobé důsledky nesprávné úpravy sekrece gonadálních steroidů nejsou známy, může se však jednat o další ohrožení velikosti vzrůstu v dospělosti. Bezpečnost leuprorelin-acetátu v těhotenství nebyla klinicky stanovena. Před zahájením léčby leuprorelin-acetátem se doporučuje zjistit, zda je pacientka těhotná. Leuprorelin-acetát není kontraceptivum. Pokud je nutná antikoncepce, má se použít nehormonální metoda. Laboratorní testy Odpověď na podání leuprorelin-acetátu se má za 1 až 2 měsíce po zahájení léčby zkontrolovat stimulačním testem GnRH a stanovením hladin pohlavních steroidů. Každých 6 až 12 měsíců se má stanovit kostní věk, zda dochází k jeho dalšímu vývoji. Pokud se podává nepřiměřená dávka léku, mohou se zvyšovat se pohlavní steroidy zvyšovat nad předpubertální hladiny. Jakmile byla stanovena terapeutická dávka, hladiny gonadotropinu a pohlavních steroidů poklesnou na předpubertální úroveň. Informace pro rodiče Před zahájením léčby přípravkem LUCRIN DEPOT 3,75 mg si musí být rodič nebo zástupce dítěte být vědom důležitosti nepřetržité léčby. Aby byla léčba úspěšná, musí být akceptováno dodržování podávání léku každé 4 týdny. Během prvních dvou měsíců léčby mohou mít dívky menstruaci nebo špinění. Pokud pokračuje krvácení i po druhém měsíci, uvědomte o této skutečnosti lékaře. Jakékoliv dráždění v místě podání injekce je nutné ihned oznámit lékaři. Je nutno oznámit lékaři jakékoliv neobvyklé příznaky nebo projevy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce S leuprorelin-acetátem pro depotní suspenzi nebyly prováděny žádné farmakokinetické interakční lékové studie. Jelikož však leuprorelin-acetát je bílkovina, která se primárně odbourává peptidázou a nikoliv enzymy cytochromového systému P-450 (jak bylo zjištěno specifickými studiemi) a lék se váže na plazmatické proteiny pouze ze 46%, nepředpokládá se, že by se vyskytly lékové interakce. Lékové/laboratorní interakce Stránka 4 z 23

5 Podání leuprorelin-acetátu ženám vyvolává útlum hypofýzo-gonádového systému. K obnovení normální funkce dochází obvykle během 3 měsíců po skončení léčby depotním leuprorelin-acetátem. Z těchto důvodů mohou být zkreslené výsledky diagnostických testů hypofýzo-gonadotropních a gonádových funkcí, prováděných během léčby leuprorelinacetátem a do uplynutí 3 měsíců po jejím ukončení. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Podání testovací dávky 0,00024; 0,0024 a 0,024 mg/kg (1/600 až 1/6 dávky u člověka) králíkům 6. den jejich březosti vedlo ke zvýšení na dávce závislého výskytu fetálních abnormalit. V podobných studiích prováděných u potkanů nebyl zvýšený počet malformací pozorován. Zvýšená fetální mortalita a snížená váha plodu se vyskytly u králíků při podání dvou vyšších dávek leuprorelin-acetátu pro podání 1 x měsíčně a u potkanů při podání nejvyšší dávky. Fetální mortalita je logickým důsledkem změn hormonálních hladin způsobených tímto přípravkem. Existuje tedy možnost spontánního potratu, jestliže je přípravek podáván během těhotenství. Kojení Jelikož není známo, zda je depotní leuprorelin-acetát vylučován do mateřského mléka, měl by být podáván kojícím ženám s opatrností 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly zjištěny 4.8 Nežádoucí účinky A. MUŽI Karcinom prostaty U většiny pacientů dochází během prvního týdne léčby ke zvýšení hladin testosteronu nad výchozí hodnoty, které se do konce druhého týdne vrátí zpět k výchozím či nižším hodnotám. V prvních týdnech léčby může dojít k exacerbaci příznaků a projevů onemocnění u pacientů s metastázami v páteři a/nebo s obstrukcí močových cest a hematurií. Zhoršení stavu může vést k neurologickým obtížím jako je dočasná slabost a/nebo parestezie dolních končetin či zhoršení urologických symptomů (viz bod 4.4). V klinické studii s leuprorelin-acetátem pro depotní suspenzi byly hlášeny níže uvedené nežádoucí reakce s možným nebo pravděpodobným vztahem k léku podle hodnocení ošetřujícím lékařem u 5 % pacientů léčených tímto lékem. Často je těžké hodnotit kauzální souvislost nežádoucích účinků s léčbou u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty. Reakce, které nebyly považovány za související s lékem, byly z hodnocení vyřazeny. Tabulka 1 NEJČASTĚJŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY* Leuprorelin-acetát pro depotní suspenzi n = 56 (%) Kardiovaskulární systém Otoky 7 (12,5) Gastrointestinální systém Nausea/zvracení 3 (5,4) Endokrinní systém Zmenšená velikost varlat* 3 (5,4) Návaly/pocení* 33 (58,9) Impotence* (erektilní dysfunkce) 3 (5,4) Centrální/periferní nervový systém Obecné bolesti 4 (7,1) Stránka 5 z 23

6 Dýchací systém Dušnost 3 (5,4) Různé Astenie 3 (5,4) *Fyziologický účinek snížené hladiny testosteronu Ve stejné studii byly u pacientů léčených leuprorelin-acetátem pro depotní suspenzi níže uvedené nežádoucí reakce hlášeny ve frekvenci menší než 5%: Kardiovaskulární systém angina pectoris, arytmie Gastrointestinální systém anorexie, průjmy Endokrinní systém gynekomastie, pokles libida Pohybový systém bolesti kostí, myalgie Centrální/periferní nervový systém parestézie, nespavost Dýchací systém hemoptýza Kůže a adnexa dermatitis, lokální kožní reakce, růst ochlupení Urogenitální systém dysurie, frekvence či urgence, hematurie, bolesti varlat Různé diabetes mellitus, horečka, zimnice, tvrdý uzel v krku, zvýšená hladina kalcia, váhový přírůstek, zvýšená hladina kyseliny močové. Pacienti s dlouhou expozicí (6 až 12 měsíců): diabetes mellitus, porucha glukózové tolerance, zvýšení celkového cholesterolu, zvýšení LDL, zvýšení triglyceridů, osteoporóza. Tabulka 2 Tabulka 2 uvádí další nežádoucí účinky u mužů s uvedením četnosti: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1,000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit), hlášené z klinických studií léčby karcinomu prostaty a z postmarketingového sledování. Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Infekce a infestace Rinitida Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému Infekce obecně, infekce močových cest, faryngitida, pneumonie Novotvary Karcinom kůže Anémie Poruchy imunitního systému Anafylaktická reakce Endokrinní poruchy Struma, krvácení do hypofýzy Poruchy metabolismu a výživy Hyperglykémie Psychiatrické poruchy Zvýšení chuti k jídlu, hypoglykémie, dehydratace, hyperlipidémie, hyperfosfatémie, hypoproteinémie Deprese, nespavost, poruchy spánku Výkyvy nálady, nervozita, zvýšení libida, úzkost, bludy, sebevraždné myšlenky, pokus o sebevraždu Stránka 6 z 23

7 Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Stránka 7 z 23 Bolesti hlavy, letargie, porucha paměti, dysgeusie, hypestézie Závratě, somnolence Synkopa, periferní neuropatie, cévní mozková příhoda, ztráta vědomí, transitorní ischemická ataka, paralýza, neuropatie, křeče Rozmazané vidění Amblyopie Poruchy oka, zhoršení zraku, suchost očí Tinnitus, bolest ucha Porucha sluchu Městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu Komorové extrasystoly Tachykardie, bradykardie, náhlá kardiální smrt Vazodilatace Angiopatie, hypertenze Lymfedém, flebitida, trombóza, hypotenze, žilní varixy, zhoršení periferní cirkulace Pleurální šelest, plicní fibróza Epistaxe, emfyzém Kašel, pleurální výpotek, infiltrace plic, respirační poruchy, kongesce v sinech, plicní embolie Zácpa, nevolnost, zvracení, gastrointestinální krvácení, distenze břicha Dysfagie, sucho v ústech, duodenální vřed, gastrointestinální poruchy, peptický vřed, rektální polyp Dysfunkce jater, žloutenka Erytém, ekchymózy, pruritus Alopecie, vyrážka, makulopapulární vyrážka,

8 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Velmi časté Velmi časté Stránka 8 z 23 poruchy ochlupení, noční pocení Suchá kůže, fotosenzitivní reakce, kopřivka, porucha pigmentace, poškození kůže Zduření kostí, artralgie Svalová slabost, bolest v končetinách Artropatie, ankylozující spondylitida, tendosynovitida Hematurie, retence moči, polyurie Močová inkontinence, spasmus močového měchýře, porucha močových cest, obstrukce močových cest Citlivost prsou, puchýř na penisu Zvětšení prsou Bolest prsou, poruchy varlat, zduření penisu, poruchy penisu, bolest prostaty Periferní otoky Únava, bolest v místě vpichu Bolesti na hrudi, zánět v místě vpichu, erytém v místě vpichu, podráždění místa vpichu, třesavka Reakce v místě vpichu, indurace v místě vpichu, sterilní absces v místě vpichu, hematom v místě vpichu, tvorba uzlíků, žízeň, zánět obecně, pánevní fibróza Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi Snížení hematokritu, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), zvýšení gamaglutamyltransferázy Snížení hemoglobinu,

9 Poranění, otravy a procedurální komplikace zvýšení urey v krvi, zvýšení kyseliny močové v krvi, zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), snížení počtu trombocytů, zvýšení počtu leukocytů, přítomnost bílkoviny v moči, zvýšení počtu retikulocytů Abnormální EKG, známky ischémie myokardu na EKG, abnormální jaterní testy, snížení draslíku v krvi, zvýšení počtu erytrocytů, snížení počtu leukocytů, prodloužení protrombinového času, prodloužení parciálního aktivovaného tromboplastinového času, srdeční šelest, zvýšení LDL, zvýšení triacylglycerolů v krvi, zvýšení krevního bilirubinu Fraktura obratlů B. ŽENY Endometrióza, děložní myomatóza V prvních několika týdnech po úvodní injekci se mohou zvýšit hladiny estradiolu, poté však klesají na menopauzální hladiny. Tento přechodný vzestup hladiny estradiolu může být příčinou dočasného zhoršení příznaků a projevů onemocnění (viz bod 4.4). Endometrióza Ve dvou klinických studiích s léčbou endometriózy jedna porovnávající leuprorelin-acetát pro depotní suspenzi s danazolem a druhá tento lék s placebem byly hlášeny níže uvedené nežádoucí reakce s možným nebo pravděpodobným vztahem k léku podle hodnocení ošetřujícím lékařem u 5% pacientek léčených tímto lékem. Reakce, které nebyly považovány za související s lékem, byly z hodnocení vyřazeny. Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s léčbou endometriózy Leuprorelin-acetát pro depotní suspenzi Danazol Placebo n = 166 (%)*** n = 136 (%)** n = 31 (%) Kardiovaskulární systém Otoky 12 (7) 17 (13) 1 (3) Gastrointestinální systém Nausea/zvracení 21 (13) 17 (13) 1 (3) GI poruchy* 11 (7) 8 (6) 1 (3) Endokrinní systém Návaly/pocení* 139 (84) 77 (57) 9 (29) Změny prsů, citlivost na dotek, bolest* 10 (6) 12 (9) 0 (0) Stránka 9 z 23

10 Snížení libida* 19 (11) 6 (4) 0 (0) Androgenní účinky 22 (13) 44 (32)** 1 (3) Virilismus 0 (0) 1 (1) 0 (0) Akné 17 (10) 27 (20) 0 (0) Seborrhoea 2 (1) 5 (4) 0 (0) Hirsutismus 2 (1) 9 (7) 1 (3) Změna hlasu 1 (1) 2 (1) 0 (0) Pohybový systém Myalgie* 1 (1) 7 (5) 0 (0) Kloubní porucha* 14 (8) 11 (8) 0 (0) Centrální/periferní nervový systém Deprese/emoční labilita* 36 (22) 27 (20) 1 (3) Bolesti hlavy* 53 (32) 30 (22) 2 (6) Závratě 19 (11) 4 (3) 0 (0) Nespavost/poruchy spánku* 2 (1) 4 (3) 0 (0) Obecné bolesti 31 (19) 22 (16) 1 (3) Neuromuskulární poruchy* 11 (7) 17 (13) 0 (0) Nervozita* 8 (5) 11 (8) 0 (0) Parestézie 12 (7) 11 (8) 0 (0) Kožní systém Kožní reakce 17 (10) 20 (15) 1 (3) Urogenitální systém Vaginitis 46 (28) 23 (17) 0 (0) Různé Astenie 5 (3) 9 (7) 0 (0) Váhový přírůstek/úbytek 22 (13) 36 (26) 0 (0) * Fyziologický účinek snížené hladiny estrogenu ** Jednotlivá procenta se rovnají 33 % vzhledem k zaokrouhlení *** Data kombinovaně z obou studií Laboratorní nálezy Jak se předpokládalo, při navození přechodného terapeutického menopauzálního stavu byly v obou terapeutických skupinách pozorovány změny poměru HDL/LDL, avšak klinický důsledek těchto změn u této populace pacientek není vzhledem k omezenému terapeutickému období jasný. U skupiny léčené leuprorelin-acetátem pro depotní suspenzi i danazolem byly pozorovány ojedinělé případy zvýšení AST. Ve stejných studiích byly u pacientek léčených leuprorelin-acetátem pro depotní suspenzi níže uvedené nežádoucí reakce hlášeny ve frekvenci menší než 5%: Kardiovaskulární systém palpitace, synkopa, tachykardie Gastrointestinální systém sucho v ústech, žízeň, změny chuti k jídlu Centrální/periferní nervový systém úzkost, porucha osobnosti, porucha paměti, halucinace Kůže a adnexa ekchymóza, alopecie, vlasové poruchy Urogenitální systém dysurie, laktace Různé oční poruchy, lymfadenopatie Děložní myomy Ve třech klinických studiích s léčbou děložních myomů byly u pacientek léčených leuprorelinacetátem pro depotní suspenzi hlášeny níže uvedené nežádoucí reakce s možným nebo pravděpodobným vztahem k léku podle hodnocení ošetřujícím lékařem u 5% pacientů léčených tímto lékem. Reakce, které nebyly považovány za související s lékem, byly z hodnocení vyřazeny. Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s léčbou děložních myomů Stránka 10 z 23

11 Leuprorelin-acetát pro depotní suspenzi Placebo n = 63 (%) n = 65 (%) Kardiovaskulární systém Otoky 7 (11,1) 1 (1,5) Gastrointestinální systém Nausea/zvracení 5 (7,9) 2 (3,0) Endokrinní systém Návaly/pocení* 52 (82,5) 5 (7,7) Pohybový systém Kloubní porucha* 9 (14,3) 0 (0) Centrální/periferní nervový systém Bolesti hlavy* 16 (25,4) 6 (9,2) Deprese/emoční labilita* 8 (12,7) 2 (3,1) Nespavost 6 (9,5) 0 (0) Závratě 0 (0) 3 (4,6) Obecné bolesti 5 (7,9) 0 (0) Kožní systém Lokální kožní reakce 5 (7,9) 0 (0) Urogenitální systém Vaginitis* 9 (14,3) 0 (0) Různé Astenie 8 (12,7) 2 (3,0) * Fyziologický účinek snížené hladiny estrogenu Ve stejných studiích byly u pacientek léčených leuprorelin-acetátem pro depotní suspenzi níže uvedené nežádoucí reakce hlášeny ve frekvenci menší než 5%: Gastrointestinální systém zácpa, průjmy, sucho v ústech, zvýšená chuť k jídlu, flatulence Endokrinní systém snížení libida, bolesti prsů Pohybový systém myalgie, hypertonie Centrální/periferní nervový systém nervozita, parestézie Kůže a adnexa porucha nehtů Různé váhový přírůstek/úbytek, chuťová porucha, chřipkový syndrom, vaginální pach Karcinom prsu Ve srovnávací studii u leuprorelin-acetátu byly premenopauzální pacientky s karcinomem prsu léčeny leuprorelin-acetátem pro depotní suspenzi 11,25 mg a leuprorelin-acetátem 3,75 mg a tamoxifenem. Níže jsou uvedené nejčastější nežádoucí příhody, jejichž souvislost s leuprorelinem byla považována za minimálně možnou a vyskytly se nejméně u 10% pacientek. Tabulka 5: Nejčastější nežádoucí příhody, populace bezpečnosti (studie CPH-101) Nežádoucí příhoda Leuprorelin-acetát 3,75 mg n = 71 Stránka 11 z 23 Leuprorelin-acetát 11,25 mg n = 71 Jakákoliv nežádoucí příhoda 70 (98,6 %) 69 (97,2 %) Pocit horka 51 (71,8 %) 50 (70,4%) Tupá bolest hlavy 30 (42,3 %) 18 (25,4 %) Syndrom nachlazení 19 (26,8 %) 20 (28,2 %) Nausea 15 (21,1 %) 12 (19,6 %) Dermatitis 12 (16,9 %) 14 (19,7 %) Bolest hlavy 12 (16,9 %) 12 (16,9 %)

12 Pocení 12 (16,9 %) 9 (12,7 %) Závratě 9 (12,7 %) 6 (8,5 %) Indurace v místě vpichu injekce 8 (11,3 %) 22 (31,0 %) Bolest v místě vpichu injekce 8 (1,3 %) 9 (12,7 %) Horečka 4 (5,6 %) 8 (11,3 %) Zdrojová data: Zpráva o studii CPH 101, tabulka V klíčové klinické studii porovnávající leuprorelin-acetát pro depotní suspenzi 11,25 mg a chemoterapii CMF u premenopauzálních a perimenopauzálních žen s karcinomem prsu se níže uvedené nežádoucí příhody vyskytly u nejméně 10% pacientek v každé léčebné skupině: Tabulka 6: Nejčastější nežádoucí příhody, populace bezpečnosti (studie B02/EC 008) Leuprorelin-acetát 11,25 mg n = 294 CMF n = 295 n % n % Jakákoliv nežádoucí příhoda , ,7 Váhový přírůstek , ,6 Zvýšené pocení , ,2 Návaly , ,1 Snížení tělesné zdatnosti , ,9 Nausea 33 11, ,2 Váhový pokles , ,2 Generalizovaná slabost 52 17, ,1 Snížení chuti k jídlu 26 8, ,5 Zvracení 12 4, ,5 Bolest hlavy 85 28, ,9 Nervozita 83 28, ,1 Zvýšení chuti k jídlu 98 33, ,6 Kolísavá nálada 75 25, ,0 Alopecie 5 1, ,0 Bolesti zad 63 21, ,6 Nespavost 64 21, ,3 Závratě 52 17, ,3 Ztráta vlasů 22 7, ,0 Průjmy 13 4, ,7 Artralgie 54 18,4 25 8,5 Deprese 42 14, ,2 Bolesti krční páteře 44 15,0 26 8,8 Ztráta chuti k jídlu 3 1, ,0 Leukopenie 3 1, ,3 Kloubní bolesti 37 12,6 19 6,4 Erytém 21 7, ,2 Zácpa 15 5, ,5 Vaginitis 34 11,6 15 5,1 Zdrojová data: Zpráva o studii B02/EC 008, tabulka 67 Pacientky s dlouhou expozicí (6 až 12 měsíců): diabetes mellitus, porucha glukózové tolerance, zvýšení celkového cholesterolu, zvýšení LDL, zvýšení triglyceridů, osteoporóza. Tabulka 7 Tabulka 7 uvádí další nežádoucí účinky u žen s uvedením četnosti: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1,000 až <1/100) a není známo (z dostupných Stránka 12 z 23

13 údajů nelze určit), hlášené z klinických studií léčby endometriózy, děložních myomů a karcinomu prsu a z postmarketingového sledování. Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému Rinitida, infekce močových cest, vulvovaginální kandidóza, chřipka, faryngitida, nazofaryngitida Infekce horních cest dýchacích, pyelonefritida, furunkl, kožní plísňové infekce Pneumonie Novotvary prsu Karcinom kůže Anémie z deficitu železa Leukopenie, koagulopatie Anémie Poruchy imunitního systému Anafylaktická reakce Endokrinní poruchy Zánět štítné žlázy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Velmi časté Struma, krvácení do hypofýzy Hypercholesterolémie Nechutenství Diabetes mellitus, hypoglykémie, dehydratace, hyperlipidémie, hyperfosfatémie, hypoproteinémie Hluboká deprese, poruchy spánku, abnormální myšlení, stav zmatenosti, nepřátelské chování, agitovanost Bludy, euforická nálada, apatie, křik Zvýšení libida, sebevražedné myšlenky, pokus o sebevraždu Migréna Stránka 13 z 23 Posturální závratě, ospalost, amnézie, dysgeusie, hypestézie, hypertonie, tremor, abnormální koordinace pohybů, hyperkineze

14 Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Ataxie Letargie, periferní neuropatie, cévní mozková příhoda, ztráta vědomí, transitorní ischemická ataka, paralýza, neuromyopatie, křeče Zhoršení zraku, amblyopie, rozmazané vidění, konjunktivitida Bolest oka Suchost očí Závrať, tinnitus Bolest ucha Porucha sluchu Srdeční poruchy Městnané srdeční selhání, arytmie, infarkt myokardu, angina pectoris, bradykardie Cévní poruchy Velmi časté Vazodilatace Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Hypertenze Lymfedém, flebitida, trombóza, hypotenze, žilní varixy Epistaxe, dušnost, kašel, bolest orofaryngu Dysfonie, laryngospasmus Pleurální šelest, plicní fibróza, hemoptýza, pleurální výpotek, infiltrace plic, respirační poruchy, kongesce v sinech, plicní embolie Distenze břicha, gingivitida, dyspepsie, flatulence, bolesti břicha, bolesti v epigastriu, bolesti v hypogastriu, stomatitida, říhání, meléna, abdominální dyskomfort, poruchy jazyka Gastritida, krvácení z dásní, kolitida Gastrointestinální krvácení, dysfagie, duodenální vřed, peptický vřed, rektální polyp Poruchy jater a žlučových Bolestivost jater Stránka 14 z 23

15 cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Velmi časté Velmi časté Dysfunkce jater, žloutenka Kopřivka, hirsutismus, poruchy ochlupení, pruritus, změny pigmentace kůže, kožní uzlíky, noční pocení, bulózní dermatitida, porucha pigmentace Poruchy kůže, makulopapulární vyrážka, fotosenzitivní reakce Abnormální růst ochlupení, vyrážka, suchost kůže, poškození kůže Bolest zad Bolest kostí, ztuhlost šíje, bolest krku, svalová slabost, muskuloskeletární ztuhlost, svalové křeče, periartritida Artritida, záškuby svalů Zduření kostí, ankylozující spondylitida, tendosynovitida Polakisurie, bolest ledvin, nykturie Močová inkontinence Močové urgence, hematurie, spasmus močového měchýře, porucha močových cest, obstrukce močových cest Bolest prsou Dysmenorea, zvětšení prsou, atrofie prsou, vaginální výtok, galaktorea, bolest pánve, metroragie, menopauzální příznaky, dyspareunie, menoragie Vaginální krvácení, překrvení prsou, poruchy dělohy Zhoršení celkového zdravotního stavu, pocit horka Stránka 15 z 23 Bolest na hrudi, periferní otoky, generalizovaný otok, únava, rezistence v místě vpichu, svědění v místě vpichu, erytém v místě

16 vpichu, krvácení v místě vpichu, třesavka, podrážděnost, vyčerpanost Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace Otok obličeje, přecitlivělost v místě vpichu Zánět v místě vpichu, sterilní absces v místě vpichu, hematom v místě vpichu, tvorba uzlíků, zánět obecně, pánevní fibróza Zvýšení tělesné teploty Zvýšení urey v krvi, zvýšení kyseliny močové v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení vápníku v krvi, pozitivní okultní krvácení, abnormální jaterní testy, abnormální EKG, známky ischémie myokardu na EKG, snížení počtu trombocytů, snížení draslíku v krvi, zvýšení počtu leukocytů, snížení počtu leukocytů, prodloužení protrombinového času, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, srdeční šelest, zvýšení LDL, zvýšení triacylglyceridů v krvi, zvýšení krevního bilirubinu, zvýšení močovinového dusíku Fraktura obratlů C. DĚTI Pubertas praecox centralis U pacientů s rychle postupující puberta praecox centralis existují obavy z možné exacerbace příznaků a projevů během prvních několika týdnů léčby (viz bod 4.4). Ve dvou studiích u dětí s puberta praecox centralis byly u 2% a více pacientů léčených přípravkem LUCRIN DEPOT 3,75 mg pozorovány níže uvedené nežádoucí reakce s možným nebo pravděpodobným vztahem k léku podle posouzení ošetřujícího lékaře. Vyřazeny jsou reakce, které byly považovány za nesouvisející s lékem. Tabulka 8: Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií u dětí, léčených pro pubertas praecox centralis LUCRIN DEPOT 3,75 mg n = 395 Procento (%) Tělo jako celek Celkové bolesti 7 (2) Stránka 16 z 23

17 Kůže a podkoží Akné/Seborrhoea 7 (2) Reakce v místě podání injekce včetně 21 (5) Abscesů Vyrážka včetně erythema multiforme 8 (2) Urogenitální systém Vaginitis/vaginální krvácení/vaginální výtok 7 (2) V těchto studiích byly o frekvenci méně než 2% hlášeny následující nežádoucí reakce: Tělo jako celek tělesný zápach, horečka, bolest hlavy, infekce Kardiovaskulární systém synkopa, vasodilatace Gastrointestinální systém dysfagie, gingivitis, nausea/zvracení Endokrinní systém urychlené pohlavní zrání Poruchy metabolismu a výživy periferní otoky, přibývání na váze Nervový systém emoční labilita, nervozita, porucha osobnosti, somnolence Dýchací systém epistaxe Kůže a podkoží alopecie, kožní strie Urogenitální systém porucha cervixu, gynekomastie či poruchy prsů, močová inkontinence. Tabulka 9 Tabulka 9 uvádí další nežádoucí účinky s uvedením četnosti: časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1,000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit), hlášené z klinických studií a z postmarketingového sledování u dětí, léčených pro pubertas praecox centalis. Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Rinitida, chřipka, faryngitida, sinusitida Infekce močových cest, pneumonie Novotvar děložního čípku Karcinom kůže Anémie Přecitlivělost Anafylaktické reakce Struma Krvácení do hypofýzy Zpomalení růstu Zývšení chuti k jídlu Diabetes mellitus, hypoglykémie, dehydratace, hyperlipidémie, hyperfosfatémie, hypoproteinémie Psychiatrické poruchy Deprese Stránka 17 z 23

18 Poruchy nervového systému Výkyvy nálady, zvýšení libida, nespavost, poruchy spánku, úzkost, bludy, sebevražedné myšlenky, pokusy o sebevraždu Hyperkineze Závratě, parestézie, letargie, porucha paměti, dysgeusie, hypestézie, periferní neuropatie, cévní mozková příhoda, ztráta vědomí, transitorní ischemická ataka, paralýza, neuromyopatie, křeče Poruchy oka Rozmazané vidění, poruchy oka, zhoršení zraku, amblyopie, suchost očí Poruchy ucha a labyrintu Tinnitus, porucha sluchu Srdeční poruchy Bradykardie Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Stránka 18 z 23 Městnavé srdeční selhání, arytmie, infarkt myokardu, angina pectoris, tachykardie Hypertenze, periferní cévní poruchy Lymfedém, flebitida, trombóza, hypotenze, žilní varixy Astma Pleurální šelest, plicní fibróza, dušnost, hemoptýza, kašel, pleurální výpotek, infiltrace plic, respirační poruchy, městnání v sinech, plicní embolie Zácpa, dyspepsie Gastrointestinální krvácení, distenze břicha, průjem, sucho v ústech, duodenální vřed, gastrointestinální poruchy, peptický vřed, rektální polyp Dysfunkce jater, žloutenka Hirsutismus, poruchy ochlupení, poruchy nehtů, leukodermie, hypertrofie kůže, purpura Ekchymózy, suchost kůže, fotosenzitivní reakce, kopřivka, dermatitida, abnormální růst chlupů/vlasů,

19 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace pruritus, porucha pigmentace, poškození kůže Myalgie, artropatie, myopatie, artralgie Zduření kostí, ankylozující spondylitida, tendosynovitida Polakisurie, močové urgence, hematurie, spasmus močového měchýře, porucha močových cest, obstrukce močových cest Dysmenorea, porucha menstruace, zvětšení prsou, bolest prsou, získaná feminizace Bolestivost prsou, atrofie varlat, bolest varlat, metroragie, poruchy varlat, zduření penisu, poruchy penisu, bolest prostaty Hypertrofie, zhoršení celkového zdravotního stavu Otoky, astenie, zánět v místě vpichu, bolest v místě vpichu, indurace v místě vpichu, hematom v místě vpichu, třesavka, uzlíky, žízeň, zánět obecně, pánevní fibróza Pozitivita antinukleárních protilátek, zvýšení rychlosti sedimentace erytrocytů Zvýšení urey v krvi, zvýšení kyseliny močové v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení vápníku v krvi, abnormální EKG, známky ischémie myokardu na EKG, abnormální jaterní testy, snížení počtu trombocytů, snížení draslíku v krvi, zvýšení počtu leukocytů, snížení počtu leukocytů, prodloužení protrombinového času, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, srdeční šelest, zvýšení krevního bilirubinu Fraktura obratlů Průzkum po uvedení přípravku na trh Stránka 19 z 23

20 Jelikož leuprorelin má řadu indikací a tedy i populací pacientů, některé z těchto nežádoucích příhod nelze aplikovat na každého pacienta. U většiny těchto nežádoucích příhod nebyl stanoven kauzální efekt a efekt podané dávky. Stejně jako u ostatních léků této skupiny byly hlášeny velmi řídké případy pituitární apoplexie po prvním podání leuprorelin-acetátu u pacientů s adenomem hypofýzy. 4.9 Předávkování Subkutánní podávání potkanům v 125 x, 250 x a 500 x vyšších, než jsou dávky doporučené pro člověka (přepočítané na kilogram tělesné hmotnosti) se projevilo dušností, sníženou aktivitou a lokálním podrážděním v místě vpichu. Dosud neexistuje klinický ekvivalent tohoto jevu. V počátečních klinických studiích byly pacientům s karcinomem prostaty denně podávány subkutánní dávky leuprorelin-acetátu až 20 mg/den po dobu dvou let. Pozorované nežádoucí účinky se nelišily v porovnání se studiemi, ve kterých byla podávána dávka 1 mg/den. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina:hormony, cytostatika ATC kód: L02AE Farmakodynamické vlastnosti Leuprorelin-acetát, agonista GnRH, působí jako silný inhibitor sekrece gonadotropinu, pokud se podává průběžně a v terapeutických dávkách. Studie na zvířatech a u člověka ukazují, že po úvodní stimulaci gonadotropinů vede chronická stimulace leuprorelin-acetátem k supresi nebo downregulaci těchto hormonů a následné supresi ovariální a testikulární steroidogeneze. Tyto účinky jsou reverzibilní po vysazení léčby. U člověka podávání leuprorelin-acetátu vyvolá počáteční zvýšení hladin luteinizačních (LH) a folikulostimulačního hormonů (FSH) v oběhu, které vyvolávají přechodné zvýšení hladin gonadotropních steroidů (u mužů testosteronu a dihydrotestosteronu, u premenopauzálních žen estronu a estradiolu). Při kontinuálním podávání leuprorelin-acetátu dochází k poklesu hladin LH a FSH i steroidních pohlavních hormonů. U mužů je hladina testosteronu snížena až na úroveň kastrátů či prepubertálních jedinců. U premenopauzálních žen je hladina estrogenu snížena až na postmenopauzální úroveň. Při dodržení doporučených dávek dojde k těmto hormonálním změnám během jednoho měsíce po zahájení léčby. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Přípravek LUCRIN DEPOT 3,75 mg není účinný po perorálním podání. Biologická dostupnost přípravku je srovnatelná po subkutánním a intramuskulárním podání. Absorpce Po jednorázovém podání leuprorelin-acetátu pro depotní suspenzi pacientům s karcinomem prostaty vedly subkutánní nebo intramuskulární dávky 3,75 mg, resp. 7,5 mg k průměrným plazmatickým koncentracím leuprorelin-acetátu na konci jednoho měsíce ve výši 0,7 ng/ml, resp. 1,0 ng/ml. Nebyly přítomny známky akumulace léku. Ve studii u orchiektomovaných pacientů bylo prokázáno, že intramuskulární injekce depotní formy (7,5 mg) vede ke vzniku plazmatických koncentrací, které přetrvávají více než 1 měsíc. Obdobně byly ve studii zahrnující pacienty s karcinomem prostaty ve stadiu D 2 průměrné hladiny leuprorelin-acetátu detekovatelné po 4 týdnech po jednorázové dávce leuprorelin-acetátu pro depotní suspenzi 7,5 mg i.m. Stránka 20 z 23

21 Sérové hladiny leuprorelin-acetátu 3,75 mg byly stanovovány u 11 pacientek v premenopauzálním období s karcinomem prsu po dobu 12 týdnů. Průměrné hladiny leuprorelin-acetátu byly po 4 týdnech nad 0,1 ng/ml a zůstávaly stabilní po opakované injekci (po 8 a 12 týdnech). Nebyla pozorována tendence k akumulaci léku. Distribuce Průměrný distribuční objem leuprorelinu v ustáleném stavu po podání intravenózního bolusu zdravým dobrovolníkům mužům byl 27 l. Vazba na plazmatické bílkoviny in vitro se pohybovala v rozmezí 43 49%. Metabolismus U zdravých dobrovolníků mužů intravenózní podání bolusu leuprorelinu 1 mg vedlo k průměrné systémové clearanci 7,6 l/hod., s terminálním eliminačním poločasem přibližně 3 hodiny, na základě dvoukompartmentového modelu. Studie na zvířatech prokázaly, že leuprorelin značený 14 C byl metabolizován na menší inaktivní peptidy pentapeptid (metabolit I), tripeptidy (metabolit II a metabolit III) a dipeptid (metabolit IV). Tyto fragmenty se mohou dále metabolizovat. Plazmatické koncentrace hlavního metabolitu (M-I) měřené u pěti pacientů s karcinomem prostaty, kterým byl podán leuprorelin-acetát pro depotní suspenzi, dosáhly maximální koncentrace za 2 až 6 hodin po dávce a činily přibližně 6% vrcholové plazmatické koncentrace mateřského léku. Za týden po dávce činily průměrné plazmatické koncentrace M-I přibližně 20% průměrných koncentrací leuprorelinu. Vylučování Po podání leuprorelin-acetátu pro depotní suspenzi 3,75 mg třem pacientům se během 27 dní objevilo v moči méně méně než 5% podané dávky jako mateřská látka a metabolit M-I. Speciální populace Farmakokinetika léku u pacientů s postižením jater a ledvin nebyla stanovena. Pubertas praecox centralis Klinické studie U dětí s pubertas praecox centralis jsou stimulované a bazální gonadotropiny snížené na prepubertální hladiny. U chlapců jsou hladiny testosteronu a u dívek hladiny estradiolu snížené na prepubertální úroveň. Snížení hladin gonadotropinů umožní normální tělesný a psychický růst a vývoj. K přirozenému zrání dochází poté, co se gonadotropiny vrátí na pubertální hladiny po vysazení leuprorelin-acetátu. Při chronickém podávání leuprorelin-acetátu u této populace pacientů došlo k následujícím fyziologickým účinkům: 1. Růst kostí. Měřitelný vzestup tělesné výšky lze pozorovat, pokud nedojde k předčasnému uzávěru epifyzeálních plotének. 2. Růst orgánů. Reprodukční orgány se navrátí k prepubertálnímu stavu. 3. Menstruace. Pokud je přítomna menstruace, dochází k jejímu zastavení. Ve studii u 22 dětí s pubertas praecox centralis byl podáván přípravek LUCRIN DEPOT každé 4 týdny a plazmatické hladiny byly stanovovány podle váhových kategorií. Souhrn zjištěných údajů je uveden v následující tabulce: Rozmezí tělesné váhy pacientů (kg) Průměrná váha ve skupině (kg) Dávka (mg) Stránka 21 z 23 Průměrná plazm.hladina leuprorelinu na konci dávkovacího období ± SD (ng/ml)* 20,2 27,0 22,7 7,5 0,77 ± 0,33 28,4 36,8 32,5 11,25 1,25 ± 0,06 39,3 57,5 44,2 15 1,59 ± 0,65

22 *Průměrné hladiny ve skupinách byly určené ve 4. týdnu bezprostředně před injekcí leuprorelinu. Hladiny léku ve 12. a 24. týdnu byly podobné hladinám ve 4. týdnu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Karcinogenita přípravku byla po dva roky studována na potkanech a myších. Při subkutánním podávání vysokých denních dávek potkanům (0,6 až 4 mg/kg) byla za 24 měsíců léčby pozorována vyšší četnost benigní hyperplazie a benigních adenomů hypofýzy (v závislosti na dávce). Byl též zaznamenán signifikantní nárůst (bez závislosti na dávce) adenomů z buněk Langerhansových ostrůvků u samic a testikulárních intersticiálních adenomů u samců (nejvyšší incidence ve skupině s nižšími dávkami). U myší nebyly pozorovány žádné tumory vyvolané leuprorelin-acetátem nebo abnormality hypofýzy v důsledku podávání vysoké dávky 60 mg/kg po dva roky. Pacienti léčeni leuprorelinacetátem po dobu až tří let dávkou až 10 mg/den a dva roky dávkou až 20 mg/den byli bez jakéhokoliv zjevného postižení hypofýzy. Studie mutagenity byly prováděny na bakteriálních a savčích systémech. V těchto studiích nebyl zjištěn žádný mutagenní potenciál leuprorelin-acetátu. V klinických a farmakologických studiích s leuprorelin-acetátem a podobnými analogy se ukázala úplná schopnost návratu k fertilitě během 24 týdnů po vysazení přípravku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Lahvička lyofylizátu: želatina, polyglaktin (1:3), mannitol Ampule rozpouštědla: sodná sůl karmelosy, mannitol, polysorbát 80, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávat při teplotě do 25 C, vnitřní obal uchovávat v krabičce. Chránit před mrazem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Skleněná zapertlovaná lahvička s krytem na lyofilizát, ampulka se solvens, stříkačka, dvě jehly v polystyrénovém pouzdře, příbalová informace v jazyce českém, skládačka. Velikost balení: 1 lahvička lyof. + amp. solv. 6.6 Návod k použití Návod k přípravě a podávání 1. Ujistěte se, že je všechna kapalina v dolní části ampulky, lehce odlomte vršek. Zlomte ampulku v místě modrého kroužku. 2. Do stříkačky, která je přibalena v balení přípravku, nebo do jakékoliv jiné stříkačky o průsvitu 22 G natáhněte 1 ml ředícího roztoku. 3. Odejměte plastickou zátku lahvičky a stříkněte do lahvičky ředící roztok. 4. Dobře protřepejte lahvičku, až vznikne uniformní mléčně zbarvená suspenze. 5. Natáhněte celý obsah lahvičky do stříkačky použité v bodě Ihned po rekonstituci aplikujte intramuskulárně injekci na vhodné místo. Okamžité podání přípravku po protřepání je doporučeno pro rychlou sedimentaci suspenze. Stránka 22 z 23

23 Suspenze, vzniklá po přidání roztoku, neobsahuje konzervační látky, proto musí být použita ihned po vzniku. Stejně jako u ostatních léků podávaných injekčně je třeba střídat místa aplikace. 7. Při léčbě předčasné puberty obsah dvou rekonstituovaných lahviček natáhněte do jedné stříkačky a podejte v jedné injekci. 8. Znehodnoťte zbývající roztok, ampulku a použitou lahvičku, jehlu a stříkačku. Žádná součást přípravku není biologicky nebezpečná. Není zapotřebí speciální techniky či manipulace při jejich likvidaci. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Abbott Laboratories S.A., Madrid, Španělsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/1020/94-C 9. DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM POSLEDNÍ REVIZE Stránka 23 z 23