SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls147297/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LUCRIN DEPOT 11,25 mg Prášek pro přípravu injekční suspenze s rozpouštědlem 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Leuprorelini acetas 11,25 mg v 1 lahvičce lyofilizátu Úplný seznam pomocných látek viz. bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekční suspenze s rozpouštědlem - a) bílý, mikronizovaný lyofilizát b) čirý, bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Karcinom prostaty Přípravek je indikován k paliativní léčbě pokročilého karcinomu prostaty. Endometrióza Přípravek je indikován k léčbě endometriózy spojené se sterilitou po dobu 6 měsíců, a to v monoterapii nebo jako doplněk k chirurgické léčbě. Děložní myomatóza Přípravek je indikován k léčbě děložního leiomyomu (děložního fibromyomu) po dobu 6 měsíců. Léčba může být indikována předoperačně, před myomektomií či hysterektomií nebo může sloužit jako symptomatická léčba pro ženy v perimenopauze, pokud není indikována chirurgická terapie. Karcinom prsu Přípravek je indikován k léčbě karcinomu prsu u žen v premenopauzálním a perimenopauzálním období, u kterých je určena hormonální léčba. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek musí být podáván pod kontrolou lékaře. Doporučená dávka je jedna injekce (11,25 mg) podávaná subkutánně nebo intramuskulárně každé 3 měsíce. Tak jako při injekční aplikaci jiných léků, mělo by být místo podání injekce pravidelně měněno. Suspenze je po rekonstituci stabilní 24 hodin, přesto musí být okamžitě použita, protože neobsahuje žádné konzervační látky. Jestli není ihned aplikována, je nutné ji znehodnotit. (Viz Návod k použití přípravku) U žen užívajících GnRH analoga k léčbě endometriózy se doporučuje i přídavná léčba hormonální substitucí (HRT hormone replacement therapy), zejména na bázi kombinace estrogenu s progesteronem, z důvodu snížení nežádoucích účinků spojených s navozením hypoestrogenního stavu, jako je úbytek kostní denzity, vazomotorické projevy (návaly 1/40

2 horka) a ostatní menopauzální symptomy. Z tohoto důvodu je vhodné, pokud možno, podávat přípravek LUCRIN DEPOT současně s HRT, přičemž je třeba vzít v úvahu riziko a přínos obou přípravků. 4.3 Kontraindikace Přípravek je kontraindikován u pacientů se u přecitlivělostí na leuprorelin-acetát nebo podobné nonapeptidy a ostatní složky přípravku. Jsou známy ojedinělé případy anafylaxe po podání depotního přípravku leuprorelin-acetátu pro podání 1x měsíčně (Lucrin Depot 3,75 mg). Leuprorelin-acetát je kontraindikován u žen, které jsou těhotné nebo by mohly otěhotnět během podávání přípravku. Leuprorelin-acetát nesmí být podáván pacientkám s nediagnostikovaným vaginálním krvácením. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Karcinom prostaty Během několika prvních týdnů léčby leuprorelin-acetátem se mohou objevit ojedinělé případy zhoršení stavu onemocnění. U malého počtu pacientů se mohou objevit přechodné bolesti kostí, které lze symptomaticky léčit. Tak jako při léčbě jinými analogy GnRH byly pozorovány ojedinělé případy obstrukce ureteru a komprese míchy, které mohou dospět k ochrnutí i s fatálními komplikacemi. U rizikových pacientů musí lékař zvážit možnost zahájení léčby injekcemi pro denní podávání leuprorelin-acetátu po dobu dvou týdnů, aby bylo možné léčbu při zhoršení stavu rychle přerušit. Pacienti s metastatickým postižením páteře a/nebo s obstrukcí močových cest by měli být po několik prvních týdnů terapie pečlivě sledováni. Endometrióza/Děložní myomatóza Vlivem fyziologického účinku léku mohou být během počáteční fáze léčby leuprorelinacetátem dočasně zvýšeny hladiny pohlavních steroidů. Klinický stav se proto může zpočátku zhoršit, ale s pokračující léčbou přiměřenými dávkami dojde ke zlepšení. Při terapii submukózního děložního leiomyomu byly hlášeny případy závažného vaginálního krvácení vyžadujícího konzervativní nebo chirurgický zásah. Léčba leuprorelin-acetátem nemusela být přerušena. Bezpečné užití přípravku v těhotenství nebylo klinicky ověřené. Před zahájením léčby leuprorelin-acetátem se doporučuje zjistit, jestli není pacientka těhotná. Leuprorelin-acetát není určen pro antikoncepci. Pokud je antikoncepce vyžadována, měly by být užity nehormonální metody. Jelikož jako součást přirozené menopauzy lze předpokládat ztrátu kostní hmoty, lze ji také očekávat během klinicky navozeného hypoestrogenního stavu. Bylo zjištěno, že ztráta kostní hmoty je reverzibilní po ukončení šestiměsíční léčby leuprorelin-acetátem. Nejsou k dispozici žádná data u žen léčených tímto lékem po delší dobu. Kostní denzita Změny kostní density se mohou objevit během jakéhokoliv hypoestrogenního stavu. Snížení kostní denzity po podávání leuprorelin-acetátu se může po ukončení léčby upravit. Ukázalo se, že u žen užívajících GnRH analoga k léčbě endometriózy, vedlo nasazení přídavné hormonální léčby HRT (v kombinaci estrogenu s progesteronem) ke snížení úbytku kostní hmoty a vasomotorických symptomů. Laboratorní testy Odpověď na podání leuprorelin-acetátu by měla být kontrolována měřením sérových hladin testosteronu, jakož i hladin PSA. U většiny pacientů dochází v prvním týdnu ke zvýšení hladiny testosteronu s jeho návratem k výchozím nebo i nižším hodnotám ke konci druhého 2/40

3 týdne léčby. Hodnot naměřených u pacientů po kastraci je dosaženo po dvou až čtyřech týdnech. Tyto hodnoty jsou udrženy po dobu trvání podávání přípravku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakokinetické studie lékových interakcí nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že leuprorelin-acetát je peptid, který se váže na plazmatické bílkoviny jen z 46% a není metabolizován enzymy cytochromu P-450, ale peptidázou, jak vyplývá ze specifických studií, nepředpokládá se výskyt významných lékových interakcí. Lékové/laboratorní interakce Podání leuprorelin-acetátu ženám vyvolává útlum hypofýzo-gonádového systému. K obnovení normální funkce dochází obvykle během 3 měsíců po skončení léčby depotním leuprorelin-acetátem. Z těchto důvodů mohou být zkreslené výsledky diagnostických testů hypofýzo-gonadotropních a gonádových funkcí, prováděných během léčby leuprorelinacetátem a do uplynutí 3 měsíců po jejím ukončení. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Podání testovací dávky 0,00024; 0,0024 a 0,024 mg/kg (1/600 až 1/6 dávky u člověka) králíkům 6. den jejich březosti vedlo ke zvýšení na dávce závislého výskytu fetálních abnormalit. V podobných studií prováděných u potkanů nebyl zvýšený počet malformací pozorován. Zvýšená fetální mortalita a snížená váha plodu se vyskytly u králíků při podání dvou vyšších dávek a u potkanů při nejvyšší dávce. Fetální mortalita je logickým důsledkem změn hormonálních hladin způsobených tímto přípravkem. Existuje tedy možnost spontánního potratu, jestliže je přípravek podáván během těhotenství. Kojení Jelikož není, jestli se leuprorelin-acetát vylučuje do mateřského mléka, měl by být podáván kojícím matkám s opatrností. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly zjištěny. 4.8 Nežádoucí účinky Karcinom prostaty U většiny pacientů došlo během prvního týdne léčby k vzestupu hladin testosteronu nad výchozí hodnoty. Poté následoval do konce druhého týdne léčby pokles hladin testosteronu na výchozí hodnoty nebo i pod tyto hodnoty. V prvních týdnech léčby může dojít k exacerbaci příznaků a projevů u pacientů s metastázami do páteře a/nebo s obstrukcí močových cest či s hematurií a pokud dojde k jejich zhoršení, může to vést k neurologickým problémům, jako např. přechodná slabost a/nebo parestesie dolních končetin, případně zhoršení močových obtíží (viz bod 4.4). Tabulka 1 podává souhrn výsledků otevřené srovnávací studie, která byla provedena k určení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti depotní suspenze leuprorelin-acetátu pro dávkování 1x měsíčně a 1x za 3 měsíce. Hlášené nežádoucí účinky: Tabulka 1 NEJČASTĚJŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY* Analýza záměru léčit** (Intention to treat analysis) 3/40

4 Depotní suspenze leuprorelin-acetátu pro dávkování 1x za 3 měsíce (11,25 mg) Skupina s dávkování m 1x měsíčně (n=80) Skupina s dávkování m 1x měsíčně (%) Skupina s dávkování m 1x za 3 měsíce (n=157) Skupina s dávkováním 1x za 3 měsíce (%) Gastrointestinální systém Zvýšení tělesné váhy 20 25, ,1 Anorexie 9 11, ,7 Endokrinní systém Návaly 52 65, ,6 Pokles libida 42 52, ,4 Zvýšené pocení 38 47, ,0 Urogenitální systém Nykturie 43 53, ,1 Impotence 41 51, ,5 Dysurie 19 23, ,2 Poruchy testes 24 30, Infekce močového systému 13 16,3 14 8,9 Vzestup hladiny PSA 9 11,3 12 7,6 Kožní systém Lokální reakce v místě 8 10, vpichu Pruritus 14 17,5 7 4,5 Muskuloskeletální systém Bolesti kostí 22 27, ,7 Různé Únava 18 22, ,7 Svalová slabost 17 21, ,6 *Nežádoucí účinky zmíněné nejméně 1x u více než 10 % pacientů v některé ze dvou léčebných skupin. **Analýza všech pacientů, kteří byli randomizováni, tj. i těch, kteří léčbu z nějakého důvodu nedokončili. Endometrióza a děložní myomatóza Přípravek Lucrin Depot 3,75 mg k použití 1x měsíčně byl použit v klinických studiích, ve kterých byl sledován lék u 166 případů endometriózy a 166 případů pacientek s děložní myomatózou. V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny u 5 % pacientek v některé z těchto skupin a které se považují za potenciálně související s lékem. Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené jako kauzálně související s lékem u 5 % pacientek Endometrióza (2 studie) Depotní leuprorelinacetát 3,75 mg n=166 n (%) Danazol n=136 n (%) Placeb o n=31 n (%) Děložní myomatóza (4 studie) Depotní Danazol leuprorelinacetát n (%) n=163 3,75 mg n=166 n (%) Tělo jako celek Astenie 5 (3) 9 (7) 0 (0) 14 (8,4) 8 (4,9) 4/40

5 Bolesti všeobecně 31 (19) 22 (16) 1 (3) 14 (8,4) 10 (6,1) Bolesti hlavy* 53 (32) 30 (22) 2 (6) 43 (25,9) 29 (17,8) Kardiovaskulární systém Návaly/pocení* 139 (84) 77 (57) 9 (29) 121 (72,9) 29 (17,8) Gastrointestinální systém Nausea/zvracení 21 (13) 17 (13) 1 (3) 8 (4,8) 6 (3,7) Gastrointestinální poruchy* 11 (7) 8 (6) 1 (3) 5 (3,0) 2 (1,2) Poruchy metabolismu a výživy Otoky 12 (7) 17 (13) 1 (3) 9 (5,4) 2 (1,2) Přibývání/ztráta na 22 (13) 36 (26) 0 (0) 5 (3,0) 2 (1,2) váze Endokrinní systém Akné 17 (10) 27 (20) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Hirsutismus 2 (1) 9 (7) 1 (3) 1 (0,6) 0 (0) Muskuloskeletální systém Kloubní poruchy* 14 (8) 11 (8) 0 (0) 13 (7,8) 5 (3,1) Myalgie* 1 (1) 7 (5) 0 (0) 1 (0,6) 0 (0) Nervový systém Pokles libida* 19 (11) 6 (4) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0) Deprese/emoční 36 (22) 27 (20) 1 (3) 18 (10,8) 7 (4,3) labilita* Závratě 19 (11) 4 (3) 0 (0) 3 (1,8) 6 (3,7) Nervozita* 8 (5) 11 (8) 0 (0) 8 (4,8) 1 (0,6) Neuromuskulární 11 (7) 17 (13) 0 (0) 3 (1,8) 0 (0) poruchy* Parestesie 12 (7) 11 (8) 0 (0) 2 (1,2) 1 (0,6) Kůže a kožní adnexa Kožní reakce 17 (10) 20 (15) 1 (3) 5 (3) 2 (1,2) Urogenitální systém Změny prsů/citlivost/bolest* 10 (6) 12 (9) 0 (0) 3 (1,8) 7 (4,3) Vaginitis* 46 (28) 23 (17) 0 (0) 19 (11,4) 3 (1,8) Ve stejných studiích se vyskytly následující symptomy, které byly hlášeny u <5% pacientek: Tělo jako celek tělesný pach, chřipkový syndrom, reakce v místě injekčního vpichu Kardiovaskulární systém palpitace, synkopa, tachykardie Zažívací systém změny chuti k jídlu, sucho v ústech, žízeň Endokrinní systém účinky podobné androgenům Krevní a lymfatický systém ekchymóza, lymfadenopatie Nervový systém úzkost,* nespavost/poruchy spánku,* halucinace, poruchy paměti, poruchy osobnosti Dýchací systém rýma Kůže a kožní adnexa alopecie, vlasové poruchy, poruchy nehtů Speciální smysly konjunktivitis, oční poruchy,* pachutě Urogenitální systém dysurie,* laktace, poruchy menstruace * = fyziologický účinek léku V jedné kontrolované studii s použitím přípravku Lucrin Depot 3,75 mg aplikovaného 1x měsíčně, dostávaly pacientky s diagnostikovanými fibroidy dělohy vyšší dávku (7,5 mg). Nežádoucí účinky, které byly pozorované při této dávce a byly považované za potenciálně 5/40

6 související s lékem a nebyly pozorovány při nižších dávkách, byly: glossitis, hypestesie, laktace, pyelonefritis a močové poruchy. Při vyšší dávce byla obecně pozorována vyšší incidence hypoestrogenních účinků. Ve farmakokinetické studii, které se zúčastnilo 20 zdravých žen užívajících přípravek Lucrin Depot v dávce 1x za 3 měsíce 11,25 mg, bylo hlášeno několik nežádoucích účinků, které nebyly hlášeny při jiné frekvenci podávání. Jednalo se o otoky obličeje, agitovanost, laryngitis a bolest ucha. Karcinom prsu Ve srovnávací studii u leuprorelin-acetátu byly premenopauzální pacientky s karcinomem prsu léčeny leuprorelin-acetátem pro depotní suspenzi 11,25 mg a leuprorelin-acetátem 3,75 mg a tamoxifenem. Níže jsou uvedené nejčastější nežádoucí příhody, jejichž souvislost s leuprorelinem byla považována za minimálně možnou a vyskytly se nejméně u 10% pacientek. Nejčastější nežádoucí příhody, populace bezpečnosti (studie CPH 101) Nežádoucí příhoda Leuprorelin-acetát 3,75 mg n = 71 Leuprorelin-acetát 11,25 mg n = 71 Jakákoliv nežádoucí příhoda 70 (98,6 %) 69 (97,2 %) Pocit horka 51 (71,8 %) 50 (70,4%) Tupá bolest hlavy 30 (42,3 %) 18 (25,4 %) Syndrom nachlazení 19 (26,8 %) 20 (28,2 %) Nauzea 15 (21,1 %) 12 (16,9 %) Dermatitis 12 (16,9 %) 14 (19,7 %) Bolest hlavy 12 (16,9 %) 12 (16,9 %) Pocení 12 (16,9 %) 9 (12,7 %) Závratě 9 (12,7 %) 6 (8,5 %) Indurace v místě vpichu injekce 8 (11,3 %) 22 (31,0 %) Bolest v místě vpichu injekce 8 (1,3 %) 9 (12,7 %) Horečka 4 (5,6 %) 8 (11,3 %) Zdrojová data: Zpráva o studii CPH 101, tabulka V klíčové klinické studii porovnávající leuprorelin-acetát pro depotní suspenzi 11,25 mg a chemoterapii CMF u premenopauzálních a perimenopauzálních žen s karcinomem prsu se níže uvedené nežádoucí příhody vyskytly u nejméně 10% pacientek v každé léčebné skupině: Nejčastější nežádoucí příhody, populace bezpečnosti (studie B02/EC 008) Leuprorelin-acetát 11,25 mg n = 294 CMF n = 295 n % n % Jakákoliv nežádoucí příhoda , ,7 Váhový přírůstek , ,6 Zvýšené pocení , ,2 Návaly , ,1 Snížení tělesné zdatnosti , ,9 Nausea 33 11, ,2 Váhový pokles , ,2 Generalizovaná slabost 52 17, ,1 6/40

7 Snížení chuti k jídlu 26 8, ,5 Zvracení 12 4, ,5 Bolest hlavy 85 28, ,9 Nervozita 83 28, ,1 Zvýšení chuti k jídlu 98 33, ,6 Kolísavá nálada 75 25, ,0 Alopecie 5 1, ,0 Bolesti zad 63 21, ,6 Nespavost 64 21, ,3 Závratě 52 17, ,3 Ztráta vlasů 22 7, ,0 Průjmy 13 4, ,7 Artralgie 54 18,4 25 8,5 Deprese 42 14, ,2 Bolesti krční páteře 44 15,0 26 8,8 Ztráta chuti k jídlu 3 1, ,0 Leukopenie 3 1, ,3 Kloubní bolesti 37 12,6 19 6,4 Erytém 21 7, ,2 Zácpa 15 5, ,5 Vaginitis 34 11,6 15 5,1 Zdrojová data: Zpráva o studii B02/EC 008, tabulka 67 Změny kostní denzity V kontrolovaných klinických studiích byly pacientky s endometriózou (šest měsíců léčby) nebo děložní myomatózou (tři měsíce léčby) léčeny přípravkem Lucrin Depot 3,75 mg. U pacientek s endometriózou poklesla během 6 měsíců kostní denzita na obratlích měřená RTG absorpční fotometrií s duální energií (DEXA) průměrně o 3,9% v porovnání s hodnotami před léčbou. U těch pacientek, které byly vyšetřeny po 6 nebo 12 měsících po ukončení léčby, se kostní denzita vrátila na hodnoty v rozmezí 2% před léčbou. Při podávání přípravku Lucrin Depot 3,75 mg po dobu 3 měsíců pacientkám s děložním myomem bylo při vyšetření trabekulární kostní denzity obratlů pomocí kvantitativní digitální radiografie (QDR) zjištěno průměrné snížení denzity o 2,7% v porovnání s výchozí hodnotou. Za 6 měsíců po ukončení léčby byl pozorován trend směrem k úpravě. Změny laboratorních hodnot během léčby Jaterní enzymy U pacientek s děložním myomem léčených přípravkem Lucrin Depot 3,75 mg došlo ve 3% ke zvýšení hodnot transamináz po léčbě, které byly nejméně dvojnásobně vyšší než výchozí hodnoty a byly nad horní hranici normálních hodnot. U žádné pacientky nebyl vzestup transamináz doprovázen klinickými projevy. Lipidy U 12% pacientek s endometriózou léčených přípravkem Lucrin Depot 3,75 mg a u 32% pacientek léčených přípravkem Lucrin Depot 11,25 mg podávaným 1x za 3 měsíce bylo zjištěno zvýšení hladin triglyceridů nad horní hranici normálních hodnot. U pacientek s endometriózou a děložním myomem, u kterých byly hodnoty cholesterolu před léčbou normální, byla průměrná změna po léčbě u pacientek s endometriózou +16 až +17 mg/dl a u pacientek s děložním myomem +11 až +29 mg/dl. U pacientek s endometriózou byla změna z hodnot před léčbou statisticky významná (p<0,03). 7/40

8 Ani u jedné populace pacientek léčených přípravkem Lucrin Depot 3,75 mg nedošlo ke zvýšení poměru LDL/HDL. Postmarketingové sledování Níže jsou uvedené nežádoucí účinky, které byly pozorovány u této nebo jiných injekčních forem leuprorelin-acetátu. Protože leuprorelin má mnoho indikací a tudíž i populací pacientů, některé z nežádoucích účinků se nevztahují na každého pacienta. U většiny z níže uvedených nežádoucích účinků nebyla zjištěna kauzální souvislost s účinkem látky. TABULKA 1: Rakovina prostaty Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Infekce a infestace Infekce Rinitida Bronchitida Infekce močových cest Infikovaná cysta Virové infekce Kandidóza Sepse Chřipka Faryngitida Pneumonie Laryngitida Otitis media Cellulitis v místě injekce 8/40

9 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Sinusitida Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Novotvary Pseudolymfom Rakovina kůže Kostní metastázy Poruchy krve a lymfatického systému Leukopenie Anémie Lymfadenopatie Eosinofilie Poruchy imunitního systému Přecitlivělost Anafylaktická reakce Endokrinní poruchy Struma Krvácení do hypofýzy Poruchy metabolismu a výživy Nechutenství Diabetes mellitus 9/40

10 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Zvýšená chuť k jídlu Hyperglykémie Hypoglykémie Dehydratace Hyperlipidémie Hypercholesterolémie Hyperfosfatémie Hypoproteinémie Centrální obezita Dna Hyperkalémie Abnormální zvýšení tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy Výkyvy nálady Nervozita Snížení libida Zvýšení libida Ztráta libida Nespavost 10/40

11 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Poruchy spánku Deprese Depresivní pocity Úzkost Bludy Stav zmatenosti Sebevražedné myšlenky Pokus o sebevraždu Poruchy nervového systému Závratě Bolest hlavy Parestézie Letargie Ospalost Porucha paměti Amnézie Dysgeusie Hypestézie Synkopa 11/40

12 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Migréna Hypertonie Ataxie Tremor Nekomplikované parciální záchvaty Hypokineze Periferní neuropatie Cévní mozková příhoda Ztráta vědomí Transitorní ischemická ataka Paralýza Neuromyopatie Křeče Poruchy oka Rozmazané vidění Poruchy oka Zhoršení zraku Amblyopie Suchost očí 12/40

13 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Poruchy ucha a labyrintu Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Bolest ucha Závrať Tinnitus Porucha sluchu Srdeční poruchy Městnavé srdeční selhání Arytmie Infarkt myokardu Angina pectoris Komorové extrasystoly Tachykardie Srdeční selhání Bradykardie Atrioventrikulární blokáda Insuficience mitrální chlopně Insuficience trikuspidální chlopně Cévní poruchy Návaly horka 13/40

14 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Vazodilatace Angiopatie Lymfedém Hypertenze Tromboflebida Flebitida Trombóza Aneurysma Selhání oběhu Flushing Hematom Hypotenze Ortostatická hypotenze Varikózní žíly Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Pleurální šelest Plicní fibróza Epistaxe Dušnost 14/40

15 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Hemoptýza Emfyzém Dysfonie Kašel Astma Chronická obstrukční plicní nemoc Pleurální výpotek Škytavka Poruchy plic Infiltrace plic Respirační poruchy Městnání v sinech Akutní plicní edém Plicní embolie Námahová dušnost Gastrointestinální poruchy Zácpa Nevolnost Říhání 15/40

16 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Zvracení Nevolnost a zvracení Gastrointestinální krvácení Krvácení z rekta Distenze břicha Průjem Dysfagie Dyspepsie Krvácení z dásní Sucho v ústech Bolesti břicha Duodenální vřed Poruchy anu a rekta Gastrointestinální poruchy Říhání Peptický vřed Rektální polyp Pseudo-obstrukce kolon 16/40

17 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Flatulence Hematochézie Poruchy jater a žlučových cest Abnormální funkce jater Cholestatická hepatitida Hepatocelulární poškození Hepatomegalie Žloutenka Poruchy kůže a podkožní tkáně Zvýšení jaterních enzymů Erytém Alopecie Ekchymózy Vyrážka Makulopapulární vyrážka Suchá kůže Fotosenzitivní reakce Kopřivka Hyperhidróza Dermatitida 17/40

18 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Abnormální růst chlupů Poruchy ochlupení Pruritus Změny zabarvení kůže Noční pocení Hypotrichóza Porucha pigmentace Poškození kůže Aktinická keratóza Studené pocení Svědící vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Bolest kostí Myalgie Zduření kostí Artropatie Artralgie Bolest zad Artritida 18/40

19 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Svalová slabost Záškuby svalů Bolest v končetinách Křeče svalů Poruchy kostí Ankylozující spondylitida Tendosynovitida Burzitida Ztuhlost kloubů Svalová únava Bolest krku Osteoartritida Poruchy ledvin a močových cest Močová inkontinence Dysurie Polakisurie Močové urgence Hematurie Nykturie 19/40

20 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Retence moči Mikturitická porucha Hyperurikosurie Abnormality moči Spasmus měchýře Porucha močových cest Obstrukce močových cest Hydronefróza Hypertonický měchýř Renální selhání Opožděný start močení Oslabení proudu moči Poruchy reprodukčního systému a prsu Gynekomastie Citlivost prsou Erektilní dysfunkce Atrofie varlat Bolest varlat Zvětšení prsou 20/40

21 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Bolest prsou Bolest v oblasti pánve Poruchy varlat Zduření penisu Poruchy penisu Bolest prostaty Puchýř na penisu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Bolest Bolest na hrudi Otoky Periferní otoky Gravitační otoky Suchost sliznic Astenie Únava Pyrexie Reakce v místě injekce Zánět v místě injekce 21/40

22 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Rezistence v místě injekce Bolest v místě injekce Indurace v místě injekce Erytém v místě injekce Absces v místě injekce Sterilní absces v místě injekce Otok v místě injekce Hematom v místě injekce Třesavka Tvorba uzíků Žízeň Malátnost Chřipce podobné onemocnění Poruchy chůze 22/40

23 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Hypotermie Cysta Zánět Pánevní fibróza Pocit horka Nepříjemné pocity v místě injekce Uzlík v místě injekce Teplo v místě injekce Vyšetření Snížení hematokritu Snížení hemoglobinu Zvýšení urey v krvi Zvýšení kyseliny močové v krvi Zvýšení kreatininu v krvi Zvýšení rychlosti sedimentace červených krvinek Zvýšení vápníku v krvi Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi Zvýšení laktát dehydrogenázy v krvi Zvýšení prostatického specifického antigenu 23/40

24 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Zvýšení alanin aminotransferázy (ALT) Zvýšení aspartát aminotransferázy (AST) Zvýšení gama glutamyltransferázy Abnormální elektrokardiogram Známky myokardiální ischémie na EKG Zvýšení testosteronu v krvi Abnormální jaterní testy Snížení počtu krevních destiček Snížení draslíku v krvi Zvýšení počtu bílých krvinek Snížení počtu bílých krvinek Snížení tromboplastinu v krvi Prodloužení protrombinového času Prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času Zvýšení transamináz Srdeční šelest Zvýšení LDL 24/40

25 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Zvýšení triacylglyceridů v krvi Zvýšení krevního bilirubinu Zvýšení glykémie Nepravidelná srdeční činnost Snížení počtu červených krvinek Zvýšení počtu eosinofilů Zvýšení fosforu Poranění, otravy a procedurální komplikace Zvýšení celkového cholesterolu Snížení LDL cholesterolu Snížení odhadované GFR Zlomenina Zlomenina páteře Zranění hlavy/pád Okluze pohybového aparátu Zlomenina žebra Chirurgické a léčebné postupy Excize tumoru Transuretrální resekce měchýře 25/40

26 Injekce (M81-017, n = 98) 11,25 mg (EC002, n = 237) Poregistrační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Litotrypse Ženy Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky a četnosti (velmi (>1/10); (>1/100 až <1/10); méně (>1/1,000 až <1/100) není (z dostupných údajů nelze určit)>) z klinických studií léčby endometriózy, děložních fibromů a rakoviny prsu a z postmarketingového sledování. Prázdné pole značí, že daný nežádoucí účinek nebyl z daného zdroje hlášen. Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost Infekce a infestace Infekce Rinitida Novotvary benigní, maligní a Infekce horních cest dýchacích Pyelonefritida Furunkl Infekce močových cest Vulvovaginální kandidóza Chřipka Faryngitida Pneumonie Nazofaryngitida Novotvary prsu 26/40

27 Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Rakovina kůže Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Leukopenie Anémie Anémie z nedostatku železa Lymfadenopatie Koagulopatie Anafylaktická reakce Struma Zánět štítné žlázy Krvácení do hypofýzy Nechutenství Diabetes mellitus Zvýšená chuť k jídlu Snížená chuť k jídlu Hypoglykémie Dehydratace Hyperlipidémie Hypercholesterolémie Hyperfosfatémie Hypoproteinémie Abnormální zvýšení tělesné hmotnosti Abnormální úbytek tělesné hmotnosti Emoční labilita Výkyvy nálady 27/40

28 Poruchy nervového systému Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost Porucha osobnosti Nervozita Snížení libida Zvýšení libida Nespavost Poruchy spánku Deprese Hluboká deprese Úzkost Bludy Abnormální myšlení Stav zmatenosti Euforická nálada Nepřátelské chování Apatie Agitovanost Nervozita/úzkost Křik Sebevražedné myšlenky Pokus o sebevraždu Závratě Posturální závratě Bolest hlavy Parestézie Letargie 28/40

29 Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) 29/40 BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost Ospalost Porucha paměti Amnézie Dysgeusie Hypestézie Synkopa Migréna Hypertonie Ataxie Tremor Abnormální koordinace pohybů Hyperkineze Periferní neuropatie Lokální křeče Cévní mozková příhoda Ztráta vědomí Transitorní ischemická ataka Paralýza Neuromyopatie Křeče Poruchy oka Rozmazané vidění Poruchy oka Zhoršení zraku Amblyopie Bolest oka Konjunktivitida Suchost očí

30 Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost Poruchy ucha a labyrintu Bolest ucha Závrať Hluchota Kinetóza Otok ucha Tinnitus Porucha sluchu Srdeční poruchy Městnavé srdeční selhání Arytmie Infarkt myokardu Angina pectoris Tachykardie Palpitace Bradykardie Cévní poruchy Návaly horka Vazodilatace Lymfedém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Hypertenze Flebitida Trombóza Hypotenze Varikózní žíly Pleurální šelest Plicní fibróza Epistaxe Dušnost Hemoptýza 30/40

31 Gastrointestinální poruchy Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost Dysfonie Zvýšená tvorba sputa Kašel Laryngospasmus Pleurální výpotek Infiltrace plic Respirační poruchy Městnání v sinech Bolest orofaryngu Plicní embolie Zácpa Nevolnost Zvracení Nevolnost a zvracení Gastrointestinální krvácení Distenze břicha Průjem Dysfagie Gingivitida Dyspepsie Flatulence Gastritida Krvácení z dásní Sucho v ústech Bolesti břicha Bolesti v epigastriu Bolesti v hypogastriu 31/40

32 Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost Stomatitida Říhání Meléna Kolitida Duodenální vřed Gastrointestinální poruchy Abdominální dyskomfort Poruchy jazyka Peptický vřed Rektální polyp Bolestivost jater Abnormální funkce jater Jaterní steatóza Žloutenka Erytém Alopecie Ekchymózy Akné Seborea Vyrážka Makulopapulární vyrážka Suchost kůže Fotosenzitivní reakce Kopřivka Abnormální zápach kůže Hyperhidróza Dermatitida Abnormální růst chlupů 32/40

33 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost Hirsutismus Poruchy ochlupení Ekzém Pruritus Poruchy nehtů Změny zabarvení kůže Poruchy kůže Kožní uzlíky Noční pocení Bulózní dermatitida Porucha pigmentace Poškození kůže Bolest kostí Myalgie Zduření kostí Artropatie Artralgie Bolest zad Osteoartritida Artritida Ztuhlost šíje Bolest krku Svalová slabost Muskuloskeletální ztuhlost Záškuby svalů Křeče svalů Periartritida Ankylozující spondylitida 33/40

34 Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost Tendosynovitida Močová inkontinence Dysurie Polakisurie Močové urgence Hematurie Nykturie Bolest ledvin Spasmus měchýře Porucha močových cest Obstrukce močových cest Gynekomastie Citlivost prsou Vaginální krvácení Dysmenorea Porucha menstruace Zvětšení prsou Překrvení prsou Atrofie prsou Výtok z genitálu Výtok z vagíny Galaktorea Bolest prsou Bolest pánve Metroragie Menopauzální příznaky Dyspareunie Poruchy dělohy 34/40

35 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost Vaginitida Menoragie Bolest Bolest na hrudi Otok Periferní otok Otok obličeje Generalizovaný otok Astenie Únava Pyrexie Reakce v místě injekce Zánět v místě injekce Rezistence v místě injekce Bolest v místě injekce Indurace v místě injekce Svědění v místě injekce Erytém v místě injekce Sterilní absces v místě injekce Krvácení v místě injekce Hematom v místě injekce Třesavka Tvorba uzlíků Přecitlivělost v místě injekce Žízeň Zhoršení celkového zdravotního stavu Pocit horka 35/40

36 Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost Podrážděnost Vyčerpanost Celkové zhoršení stavu Zánět Pánevní fibróza Vyšetření Zvýšení urey v krvi Zvýšení kyseliny močové v krvi Zvýšení kreatininu v krvi Zvýšení vápníku v krvi Zvýšení tělesné teploty Pozitivní okultní krvácení Abnormální elektrokardiogram Známky myokardiální ischémie na EKG Abnormální jaterní testy Snížení počtu destiček Snížení krevního draslíku Zvýšení počtu bílých krvinek Snížení počtu bílých krvinek Prodloužení protrombinového času Prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času Abnormální výsledky laboratorních vyšetření Srdeční šelest Zvýšení LDL Zvýšení triacylglyceridů v krvi Zvýšení krevního 36/40

37 Poranění, otravy a procedurální komplikace Endo Fibroidy M86-031, M86-034, M86-039, n M86-049, = 166) M86-062, M94-411, n = 167) BC CPH-101, B02/EC 008, n = 365) Addback M92-878, M97-777, n = 191) Poregistr ační Preferovaný termín Četnost Četnost Četnost Četnost Četnost bilirubinu Bolest spojená s procedurami Zlomenina páteře Tělo jako celek: zvětšení břicha, astenie, zimnice, horečka, bolest obecně, bolest hlavy, infekce, zánět, reakce z fotosenzitivity, otok (spánková kost), žloutenka Kardiovaskulární: angina pectoris, bradykardie, srdeční arytmie, městnavé srdeční selhání, změny na EKG/ischemie, hypertenze, hypotenze, srdeční šelest, infarkt myokardu, flebitis, plicní embolie, cévní mozková příhoda, synkopa/ztráta vědomí, tachykardie, trombóza, tranzitorní ischemická ataka, žilní varixy Zažívací: zácpa, průjem, sucho v ústech, duodenální vřed, dysfagie, krvácení do gastrointestinálního traktu, gastrointestinální porucha, dysfunkce jater, zvýšení chuti k jídlu, patologické hodnoty jaterních testů, nauzea, peptický vřed, polypy rekta, žízeň, zvracení Endokrinní: diabetes, zvětšení štítné žlázy Hematologické a lymfatické: anemie, ekchymóza, lymfedém, zvýšení protrombinového času, zvýšení PTT, snížení počtu destiček, snížení počtu leukocytů, zvýšení počtu leukocytů Metabolismus a výživa: zvýšení hladiny dusíku močoviny, zvýšení hladiny kalcia, zvýšení hladiny kreatininu, dehydratace, otoky, hyperlipidemie (celkový cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceridy), hyperfosfatemie, hypoglykemie, hypoproteinemie, snížení hladiny kalia, zvýšení hladiny kyseliny močové, zvýšení bilirubinu Muskuloskeletální: ankylosující spondylóza, kloubní poruchy, bolesti kloubů, myalgie, pánevní fibróza, fraktura obratlů, ochrnutí, symptomy podobné tendosynovitidě Nervové: úzkost, halucinace, deprese, závratě, hypestézie, nespavost, letargie, zvýšení libida, poruchy paměti, kolísání nálady, nervozita, neuromuskulární poruchy, otupělost, parestesie, periferní neuropatie, poruchy spánku, křeče Dýchací: kašel, dušnost, epistaxe, hemoptýza, faryngitis, pleurální výpotek, pleurální tření, pneumonie, plicní fibróza, plicní infiltrát, respirační poruchy, kongesce vedlejších dutin Kůže a kožní adnexa: karcinom kůže/ucha, dermatitis, suchá kůže, růst vlasů, ztráta vlasů, tvrdé uzlíky v krku, pigmentace, pruritus, vyrážka, kožní léze, kopřivka Speciální smysly: abnormální vidění, amblyopie, rozmazané vidění, suché oči, poruchy sluchu, oční poruchy, poruchy chuti, tinnitus Urogenitální: spasmy močového měchýře, bolest prsů, citlivost prsů na dotek, gynekomastie, hematurie, inkontinence, menstruační poruchy včetně intermenstruálního krvácení a přetrvávajícího vaginálního krvácení, otok penisu, poruchy penisu, bolest prostaty, testikulární atrofie, snížení velikosti testes, močové poruchy, močení, močová obstrukce, infekce močového systému, močová urgence 37/40

38 Byly hlášené ojedinělé případy anafylaxe. Byly hlášeny reakce v místě injekčního vpichu, jako je bolest, zánět, sterilní absces, indurace a hematom. Byly popsány velmi vzácné případy sebevražedných myšlenek a pokusů. Stejně jako u ostatních léků této skupiny byly hlášeny velmi řídké případy pituitární apoplexie po prvním podání leuprorelin-acetátu u pacientů s adenomem hypofýzy. 4.9 Předávkování S předávkováním přípravku Lucrin Depot 11,25 mg nejsou zatím žádné klinické zkušenosti. U potkanů vede podání množství do 500 násobku dávky doporučené pro člověka, přepočítané na kilogram tělesné hmotnosti, k dyspnoe, snížené aktivitě a lokálnímu podráždění v místě injekce. V případě předávkování by měl být pacient pečlivě sledován a zajištěna symptomatická a podpůrná terapie. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina Hormony, cytostatika ATC kód: L02AE02 Mechanismus účinku Leuprorelin-acetát, agonista GnRH, je syntetický nonapeptidový analog přirozeného gonadotropin releasing hormonu (GnRH). Při kontinuálním podávání terapeutických dávek účinkuje jako silný inhibitor sekrece gonadotropinu. Ve studiích na zvířatech i lidech bylo prokázáno, že dlouhodobé podávání leuprorelin-acetátu vyvolá po krátkodobé iniciální stimulaci útlum ovariální a testikulární steroidogeneze. Po přerušení terapie tento účinek odezní. Podáváním leuprorelin-acetátu se podařilo zpomalit růst určitých nádorů, dependentních na gonadotropní hormony (nádorů prostaty samců Nobelových a Dunningových krys a nádorů mléčných žláz indukovaných DMBA u krysích samic) a bylo dosaženo atrofie reprodukčních orgánů. U lidí vyvolají počáteční dávky leuprorelin-acetátu zvýšení cirkulujících hladin luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH), což se projeví přechodným zvýšením hladin gonádových steroidů (u mužů testosteronu a dihydrotestosteronu, u premenopauzálních žen estronu a estrodionu). Avšak kontinuální podávání leuprorelin-acetátu vede ke snížení hladin LH, FSH a pohlavních hormonů. U mužů je hladina testosteronu snížena až na úroveň kastrátů či prepubertálních jedinců. U premenopauzálních žen je hladina estrogenu snížena až na postmenopauzální úroveň. Při dodržení doporučených dávek dojde k těmto hormonálním změnám během měsíce od zahájení léčby. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Přípravek Lucrin Depot 11,25 mg není účinný po perorálním podání. Biologická dostupnost přípravku je srovnatelná po subkutánní i intramuskulární aplikaci. Leuprorelin-acetát se po subkutánní injekci dobře vstřebává. Absorpce Po podání jedné dávky přípravku Lucrin Depot 11,25 mg dojde k rychlému zvýšení koncentrace leuprorelin-acetátu. Průměrná plasmatická koncentrace leuprorelin-acetátu 38/40

39 (21, ,24 ng/ml) byla pozorována tři hodiny po injekci, koncentrační plateau bylo dosaženo za 7 až 14 dní po injekci. Čtvrtý týden byly hodnoty průměrné plazmatické koncentrace leuprorelin-acetátu 0,26 (+ 0,10) ng/ml a do 12. týdne se koncentrace snížila až na 0,17 (+ 0,08) ng/ml. Po jednorázové injekci leuprorelin-acetátu depotní suspenze ve formě podávání 11,25 mg jednou za 3 měsíce u žen byla po 4 hodinách pozorována průměrná koncentrace leuprorelinu 36,3 ng/ml. Leuprorelin se pravděpodobně uvolňuje konstantní rychlostí po nástupu hladin v ustáleném stavu ve třetím týdnu po podání a poté průměrná hladina postupně během 12 týdnů klesá téměř k dolní hranici detekce. Průměrná ( směrodatná odchylka) koncentrace leuprorelinu mezi týdnem byla 0,23 0,09 ng/ml. Analýzou, která byla použita v této studii, však nelze rozlišit intaktní leuprorelin a jeho intaktní hlavní metabolit. Úvodní náraz, po kterém následoval rychlý pokles na hladinu v ustáleném stavu, byl obdobný jako charakteristika uvolňování léku při podání formy s uvolňováním po dobu jednoho měsíce. Distribuce Po podání intravenózní bolusové injekce zdravým mužům byl průměrný distribuční objem leuprorelin-acetátu v rovnovážném stavu 27 l. Vazba na lidské plasmatické bílkoviny in vitro byla pozorována v rozmezí %. Metabolismus Na dvoukompartmentovém modelu bylo po podání 1 mg leuprorelin-acetátu v i.v. bolusové injekci zdravým mužům zjištěno, že průměrná systémová clearance byla 7,6 l/hodinu s konečným eliminačním poločasem přibližně 3 hodiny. Studie u zvířat ukázaly, že 14 C-leuprorelin-acetát byl metabolizován za vzniku menších inaktivních peptidů a to pentapeptidu (metabolit I), tripeptidů (metabolity II a III) a dipeptidu (metabolit IV). Tyto fragmenty mohou být dále metabolizovány. Plasmatické koncentrace hlavního metabolitu (M-I) měřené u 5 pacientů s karcinomem prostaty, kterým byl podáván leuprorelin-acetát, dosáhly maxima během 2-6 hodin po podání. Tyto koncentrace představovaly přibližně 6 % z vrcholových koncentrací původní látky. Během 1 týdne po podání dávky tvořily průměrné plasmatické koncentrace M-I přibližně 20 % z průměrných koncentrací leuprorelin-acetátu. Vylučování Po podání přípravku Lucrin Depot 3,75 mg 3 pacientům bylo zjištěno po 27 dnech v jejich moči méně než 5 % původní látky a M-I metabolitu. Zvláštní populace Farmakokinetika přípravku nebyla studována u pacientů s poškozenou funkcí jater a ledvin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Karcinogenita přípravku byla po dva roky studována na krysách a myších. Při subkutánním podávání vysokých denních dávek potkanům (0,6 až 4 mg/kg) byla za 24 měsíců léčby pozorována vyšší četnost benigní hyperplazie a benigních adenomů hypofýzy (v závislosti na dávce). Byl též zaznamenán signifikantní nárůst (bez závislosti na dávce) adenomů z buněk Langerhansových ostrůvků u samic a testikulárních intersticiálních adenomů u samců (nejvyšší incidence ve skupině s nižšími dávkami). U myší nebyly pozorovány žádné tumory vyvolané leuprorelin-acetátem nebo abnormality hypofýzy v důsledku podávání vysoké dávky 60 mg/kg po dva roky. Pacienti léčeni leuprorelin-acetátem po dobu až tří let 39/40

40 dávkou až 10 mg/den a dva roky dávkou až 20 mg/den byli bez jakéhokoliv zjevného postižení hypofýzy. Studie mutagenity byly prováděny na bakteriálních a savčích systémech. V těchto studiích nebyl zjištěn žádný mutagenní potenciál leuprorelin-acetátu. V klinických a farmakologických studiích s leuprorelin-acetátem a podobnými analogy se ukázala úplná schopnost návratu k fertilitě během 24 týdnů po vysazení přípravku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Lahvička lyofilizátu: Kyselina polymléčná, mannitol Ampule rozpouštědla: Sodná sůl karmelosy, mannitol, polysorbát 80, voda na injekce 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C. 6.5 Druh obalu a velikost balení 1) Lahvička z čirého skla, Al pertle, pryžová zátka, PP ochranný kryt 2) Ampulka z čirého skla, injekční stříkačka, 2 jehly v polystyrenovém pouzdře, krabička 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Do lahvičky s lyofilizátem musí být přidáno rozpouštědlo těsně před použitím a suspenze podávána každé tři měsíce jako jednorázová subkutánní nebo intramuskulární injekce podle následujícího návodu: Do stříkačky, která je přibalena v balení přípravku nebo do jakékoliv jiné stříkačky natáhněte za aseptických podmínek z ampulky 2 ml rozpouštědla jehlou o průsvitu 23 G a vstříkněte je do lahvičky. Dobře protřepejte lahvičku, až vznikne uniformní mléčně zbarvená suspenze. Celý obsah lahvičky natáhněte do stříkačky a ihned aplikujte pacientovi. Okamžité podání přípravku po protřepání je doporučeno pro rychlou sedimentaci suspenze. Suspenze je po rozředění stabilní 24 hodin, přesto musí být okamžitě použita, protože neobsahuje žádné konzervační látky. Jestli není ihned aplikována, je nutné ji znehodnotit. Pro rekonstituci leuprorelin-acetátu nesmí být použita žádná jiná rozpouštědla. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Abbott Laboratories S.A., Madrid, Španělsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/602/99-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /40