Příloha č. 1 ke sdělení sp. zn. sukls107065/2012

Transkript

1 Příloha č. 1 ke sdělení sp. zn. sukls107065/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CALCIUM FOLINATE TEVA 150 MG Injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: calcii folinas pentahydricus 190,6 mg což představuje acidum folinicum 150 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok Popis přípravku: čirý, žlutý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek CALCIUM FOLINATE TEVA 150 MG, jehož léčivou látkou je acidum folinicum, leukovorin (LV), je indikován pro parenterální léčbu v následujících indikacích: K léčbě megaloblastické anemie s prokázaným deficitem kyseliny listové (při sprue, těhotenství, deficitu výživy, v dětském věku), není-li možná perorální terapie kyselinou listovou. K prevenci a léčbě intoxikace methotrexatem používaného ve středních a zejména vysokých dávkách při léčbě akutní lymfoblastické leukemie (zejména v dětském věku), osteosarkomu a non-hodgkinově lymfomu. U nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem a u některých dalších nádorů LV zvyšuje cytostatický účinek 5-fluorouracilu (5-FU) tím, že se podílí na přímé inhibici thymidylátsyntetázy a inhibuje tak syntézu DNA. Určitý přínos léčby 5-FU/LV byl pozorován také u nemocných s nádory hlavy a krku. Vhodnost léčby musí být posuzována individuálně zkušeným odborníkem, u dětí pediatrickým. 4.2 Dávkování a způsob podání Existuje mnoho druhů doporučeného dávkování, které se liší podle druhu léčeného onemocnění a podle dávek methotrexátu. Lék se podává s určitým zpožděním po aplikaci methotrexátu, které však nesmí být příliš veliké (4-8) hodin. 1/6

2 V léčbě a profylaxi nežádoucích účinků methotrexátu je průměrná dávka leukovorinu 15 mg/m 2 každých 6 hodin, po dva dny následující po podání methotrexátu. Léčbu je nutno prodloužit, pokud koncentrace methotrexátu v plazmě je vyšší než Výjimečně je nutno podávat vyšší dávky (100 mg/m 2 každé 3 hodiny). K potenciaci léčby 5-FU se zpravidla doporučují vysoké dávky, např. až 500 mg/m 2 v infuzi, která o 12 hodin předchází léčbu 5-FU. Existují však i jiné možnosti (20 mg/m 2 /den po 5 dní, po dobu aplikace 5-FU). V léčbě megaloblastické anemie s prokázaným deficitem kyseliny listové by neměla dávka leukovorinu podávaného parenterálně překročit 1 mg/den. Leukovorin se podává parenterálně, intramuskulární injekcí, intravenózní injekcí nebo intravenózní infuzí. Leukovorin by neměl být podáván intrathekálně. 4.3 Kontraindikace Perniciózní a jiné megaloblastická anemie způsobené deficitem vitaminu B 12, kde podání kyseliny listové nebo LV může vést k hematologické remisi, ale zároveň k progresi neurologických změn. Přecitlivělost na některou složku přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Parenterálnímu podání leukovorinu by měla být dána přednost před podáním tablet u nemocných s malabsorpčním syndromem nebo jinými poruchami gastrointestinálního ústrojí (zvracení, průjmy, subileus, alkoholismus aj.), kdy nelze zaručit náležitou absorpci. Dále je parenterální podání vhodné tam, kde je třeba podat vyšší jednorázovou dávku (>20 mg/m 2 u dětí a >30 mg/m 2 u dospělých). V těchto případech se stoupající dávkou klesá míra biologické dostupnosti LV a plazmatické koncentrace jeho aktivní formy 5-methyl THF (v důsledku saturace mechanismu absorpce a konverze na 5-methyl THF). Vzhledem k charakteru leukovorinu jako antidota je jeho aplikace u dětí, v těhotenství a v období kojení závislá na použití cytostatik, se kterými bývá podáván v léčebných schématech. Pokud je leukovorin indikován jako ochrana při středních nebo vysokých dávkách MTX, pak je nutné, aby farmakoterapii řídil lékař se speciálními zkušenostmi v dané oblasti za podpory odborného týmu a využití vybavení nezbytného k zajištění bezpečnosti léčby (pro kontinuální monitorování plazmatických koncentrací MTX na konci i.v. infuze a v postinfuzním období, pro kontrolu funkce ledvin aj.). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce leukovorinu probíhají v cyklu kyseliny tetrahydrolistové. Jsou využívány ke snížení toxicity zejména methotrexatu hlavně na úrovni inhibice DHFR. Podobně může leukovorin ovlivnit i účinek dalších inhibitorů tohoto enzymu (trimetoprimu, trimetrexátu, pyrimethaminu). Leukovorin moduluje účinek fluorouracilu. Byl popsán antagonismus leukovorinu vůči metabolitu methotrexatu 7- hydroxymethotrexatu. Interakce s potravou není známa.. Interakce in vitro (inkompatibilita) byla popsána pro případ smíchání roztoku leukovorinu s infuzním roztokem obsahujícím hydrogenuhličitan. Vzhledem k chemické nestabilitě nesmí být roztoky kalciumfolinátu míchány s roztoky obsahujícími hydrogenuhličitan. 2/6

3 4.6 Těhotenství a kojení Studie na králících a potkanech za použití 50ti násobku dávek přicházejících v úvahu ve farmakoterapii neprokázaly žádné poškození plodu. Protože příslušné informace pro lidskou populaci chybí je možno předepisovat leukovorin těhotným ženám jen v naléhavých případech. Podobně chybí údaje o možném prostupu leukovorinu do mateřského mléka. I v tomto případě je nutno postupovat velmi opatrně. Vzhledem k charakteru leukovorinu jako antidota je jeho aplikace v těhotenství a během kojení závislé též na použití cytostatik, se kterými bývá podáván v léčebných schématech. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek CALCIUM FOLINATE TEVA 150 MG se řadí do skupiny přípravků bezpečných nebo s nepravděpodobným ovlivněním schopnosti řídit a obsluhovat stroje. Užívání přípravku CALCIUM FOLINATE TEVA 150 MG nemá vliv na pozornost řidičů motorových vozidel a obsluhu strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky leukovorinu jsou vzácné. Ojediněle se mohou objevit projevy alergie včetně anafylaktoidních reakcí a kopřivky. Při vysokých dávkách leukovorinu se mohou vyskytnout zažívací potíže (nauzea, zvracení), a poruchy vyšší nervové činnosti poruchy spánku, podrážděnost nebo deprese, kožní toxicita. Při kombinaci s fluorouracilem se může vyskytovat stomatitida, průjmy, porucha homeopoezy, konjunktivitida, alopecie, vzácně neutropenická enterokolitida. U nemocných s vysokou malignitou onemocnění může samotný leukovorin urychlit průběh patologického procesu, jeli nesprávně podáván. 4.9 Předávkování Při předávkování se doporučuje symptomatická léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF03. Léčivou látkou přípravku CALCIUM FOLINATE TEVA 150 MG je N-[p-(-amino-5-formyl-5,6,7,8- tetrahydro-4-hydroxy-6-pteridinyl-methylamine)-benzoyl] glutamová kyselina kyselina folinová (acidum folinicum, leukovorin, citrovorum faktor, N5-formyl-tetrahydrofolic acid). Je to derivát kyseliny listové. V organismu dochází k redukci kyseliny listové na kyselinu tetrahydrolistovou, která je vlastním aktivním koenzymem, přenášejícím aktivované jednouhlíkaté skupiny nutné k výstavbě purinových bazí. Deficit tohoto koenzymu (tetrahydrofolátu) vede k zástavě syntézy purinových bazí a tím k zástavě tvorby a oprav nukleových kyselin. K deficitu kyseliny listové dochází v našich zeměpisných podmínkách jen u nemocných s těžkou poruchou trávení (sprue). Výjimečně se na deficitu může podílet neracionální strava (alkoholici apod.). Nejčastější příčina deficitu je však léčba methotrexatem, a proto je nutno informaci o leukovorinu spojit s informací o methotrexatu. Methotrexat je cytostatikum ze skupiny antimetabolitů. Do buňky se dostává aktivním transportem podobně jako ostatní foláty (kyseliny listová, dihydrolistová, tetrahydrolistová). V buňce je methotrexat dále metabolizován, dochází k jeho glutamylaci, čímž se zhoršuje jeho zpětná difúze plazmatickou membránou. V nádorových buňkách dochází k intenzívnější glutamylaci, a tedy k větší akumulaci methotrexatu a tím k určité selektivitě působení methotrexatu na nádorové buňky. 3/6

4 Kyseliny listová, tetrahydrolistová a její vápenatá sůl leukovorin se dostávají do buňky stejným transportním mechanismem jako methotrexat. V buňce kompetitivně inhibují účinek methotrexatu a tedy obnovují syntézu purinových bazí, tvorbu nukleových kyselin a dělení buněk. Tím je vysvětleno, proč doporučovaná dávka calcii folinas závisí na dávce methotrexatu (antifolátu). Methotrexat se používá ve velmi rozličném dávkování. Při klasickém nízkém dávkování methotrexatu, ať už jednorázovém nebo dlouhodobém, není leukovorin standardní součástí léčebného schématu. Používá se jen při projevech toxicity methotrexatu. Toxické účinky methotrexatu se nejčastěji projevují poškozením epitelií trávícího traktu (tedy stomatitida či enteritida), méně často poklesem krevního obrazu, poškozením kůže či poškozením jater. Při aplikaci vysokých dávek methotrexatu je leukovorin pravidelnou součástí léčebných schémat. U mnoha nádorových buněk byla totiž pozorována rezistence proti běžným dávkám methotrexatu. Pro tento projev byla nalezena následující vysvětlení: snížení aktivity membránové pumpy pro příjem methotrexatu, zvýšení aktivity dihydrofolátreduktázy, snížení afinity reduktázy k methotrexatu, snížení glutamylace či zvýšení aktivity mechanizmů odstraňujících methotrexat z buňky. Uvedené poznání vedlo k aplikaci vysokých dávek methotrexatu, které by tyto mechanizmy rezistence měly překonat. Vysoké dávky methotrexatu také dosahují účinnou cytotoxickou hladinu v mozkomíšním moku. Princip léčby je následující: vysoká dávka methotrexatu dosáhne účinné koncentrace ve všech buňkách pasívním transportem i při blokádě aktivního transportu či zvýšené eliminaci methotrexatu z buňky. Po dobu vysoké hladiny methotrexatu je zablokována syntéza purinů ve všech buňkách. Rychlost destrukce buněk s blokovanou syntézou purinových bazí závisí na rychlosti proliferace buňky a fázi proliferačního cyklu. Methotrexat specificky působí jen na buňky v S fázi. Vzhledem k tomu, že proliferace je rychlejší u nádorových buněk než u normálních buněk somatických, vysoká dávka methotrexatu nejvíce poškozuje nádorové buňky. Pro přežití podstatné části zdravých somatichých buněk je nutné, aby po určité době byl vyrušen účinek methotrexatu kalciumfolinátem.. Vyrušení účinku methotrexatu leukovorinem se doporučuje 6 až 36 hodin po podání vyšších dávek methotrexatu. Protinádorový účinek methotrexátu je tedy dán dávkou methotrexatu a intervalem mezi podáním methotrexatu a zahájením aplikace leukovorinu. Doporučovaný interval mezi vysokou dávkou methotrexatu a zahájením aplikace leukovorinu (kalciumfolinátu) se dle jednotlivých autorů a schémat liší, pohybuje se však v uvedeném rozmezí 6-36 hodin. Další účinek kalciumfolinátu, zcela opačného významu než při léčbě methotrexatem, je potenciace účinku fluorouracilu. Účinek fluorouracilu je částečně založen na blokádě enzymu thymidilátsyntetázy. Ten je nezbytný pro syntézu DNA. Metabolit fluorouracilu, 5-fluoro-2- deoxyuridinmonofosfát a metabolit kalciumfolinátu, 5,10-methylen-tetrafolát tvoří kovalentní komplex a ten blokuje aktivitu thymidilátsyntetázy. Kalciumfolinát podaný před aplikací fluorouracilu zvýší v buňce koncentraci komponenty nutné k cytostatickému účinku fluorouracilu a tím zvýší jeho účinnost. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Leukovorin, který je léčivou složkou přípravku CALCIUM FOLINATE TEVA 150 MG, je racemickou směsí D-formy a L-formy. Biologicky aktivní je pouze L-forma (tzv. citrovorum faktor, l- leukovorin), která je v tělesných tkáních a tekutinách rychle konvertována na foláty, z nichž konečný je 5-methyl THF, D-forma konvertována není. 100 % parenterálně podané D-formy se vyloučí močí v nezměněné podobě. Vznik aktivní formy z leukovorinu závisí na způsobu podání a dávce farmaka. Konverze má zřejmě polytopický charakter. Místa s nižší metabolickou kapacitou by měla vyvíjet vyšší rychlost konverze v podmínkách dávek nižších, při vyšších dávkách by se měly zapojovat systémy s podstatně menší saturabilitou. Aktivní transport leukovorinu buněčnými membránami je stereoselektivní probíhá pouze v případě L-formy. Pasivní difuze však stereospecifická není. Po 4/6

5 podání per os je absorpce L-formy 5krát vyšší, než absorpce D-formy. L-forma je kompletně absorbována během 1-2 hodin. Pouze tubuly ledvin reabsorbují d-formu z moče zpět do krve. Absorpce d, L-formy závisí také na dávce a patrně i na věku. D-isomer je z plazmy eliminován pomaleji t 0,5 = 6-8 hod., než L-forma t 0,5 = min., pro srovnání uvádíme, že t 0,5 pro 5-methyl-THF je 2,2-3,8 hod. Se zvyšující se dávkou leukovorinu se t 0,5 5-methyl-THF prodlužuje. Delší biologický poločas D-formy souvisí s jeho nulovou konverzí, minimální distribucí do tkání a nižší renální sekrecí v důsledku tubulární reabsorpce (možná i vyšší vazebnosti na plazmatické bílkoviny). Po parenterálním podání je D-izomer v nezměněném stavu vyloučen močí. Exkrece leukovorinu je uskutečňována ledvinami. Clearance L-formy se přibližně rovná hodnotě clearance kreatinu, clearance D-formy je podstatně nižší (cca 1/3 clearance kreatinu). Leukovorin (resp. 5-methyl TMF) proniká hematoencefalickou bariérou. Tuto skutečnost je třeba zohlednit při léčbě leukemií intratekální aplikací methotrexatu, kde by vyšší dávky leukovorinu mohly omezit cytostatický účinek methotrexatu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita I.v. LD50 u potkanů byla 1050 mg/kg, nejnižší toxická dávka byla 681 mg/kg a projevila se redukovanou mobilitou a svalovou hypotonií. Při dávce mg/kg, nejnižší LD50, byla pozorována mydriáza a tonicko-klonické křeče. Reprodukční toxicita Teratogenita kyseliny folinové u potkanů nebyla prokázána. Mutagenita, karcinogenita. Z důvodu fyziologické potřeby kyseliny folinové a jejích metabolitů je mutagenita nebo kancerogenita velice nepravděpodobná. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný, trometamol, dihydrát dinatrium-edetátu, kyselina chlorovodíková 35%, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Vzhledem k chemické nestabilitě nesmí být roztoky kalciumfolinátu míseny s infuzními roztoky obsahujícími hydrogenuhličitan. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2-8 C, lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita po naředění do fyziologického roztoku a 5% glukózy byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 2 C, chráněno před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně 5/6

6 by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5 Druh obalu a velikost balení Zapertlovaná lahvička z bezbarného skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, krabička. Velikost balení:1 x 15 ml (150 mg), 10 x 15 ml (150 mg). 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravek je určen k i.v. podání jako bolus či formou infuze, ev. k aplikaci i.m. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 19/156/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /6