Jedna tableta obsahuje 8 mg buprenorphinum (jako buprenorphini hydrochloridum) a 2 mg naloxonum (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum).

Transkript

1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Suboxone 8 mg/2 mg sublingvální tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 8 mg buprenorphinum (jako buprenorphini hydrochloridum) a 2 mg naloxonum (jako naloxoni hydrochloridum dihydricum). Pomocné látky: laktosa 168 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Sublingvální tableta Bílé hexagonální bikonvexní tablety na jedné straně opatřené vyrytým logem, na druhé straně označené "N8". 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci lékařské, sociální a psychologické péče. Účelem složky naloxon je zabránit nesprávnému intravenóznímu použití. Léčba je určena pro užití u dospělých a dospívajících nad 15 let, kteří souhlasili s léčbou závislosti. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba musí být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti v léčbě závislosti na opioidech/návyku na opioidy. Jedna sublingvální tableta přípravku Suboxone obsahuje buprenorfin a naloxon. Přípravek Suboxone, který obsahuje 8 mg buprenorfinu a 2 mg naloxonu, je označován jako 8 mg tablety. Lékaři musí varovat pacienty, že sublingvální podání je jedinou účinnou a bezpečnou cestou podání tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.4). Přípravek Suboxone sublingvální tablety se aplikuje pod jazyk, dokud se nerozpustí, což obvykle trvá 5 až 10 minut. Dávka se skládá ze sublingválních tablet přípravku Suboxone 2 mg/0,5 mg a Suboxone 8 mg/2 mg, které mohou být užívány všechny najednou nebo ve dvou rozdělených dávkách; druhá dávka se užívá ihned po rozpuštění první dávky. Dospělí: Před zahájením léčby je doporučeno provedení výchozích jaterních testů a dokumentace stavu virové hepatitidy. U pacientů, kteří mají pozitivní výsledky na virovou hepatitidu, při současném užívání léčivých přípravků (viz bod 4.5) a/nebo při stávající poruše funkce jater, je zvýšené riziko urychlení poškození jater. Je doporučeno pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4). Indukce: Před indukcí léčby by měl být stanoven typ závislosti na opioidech (tj. dlouhodobě nebo krátkodobě působící opioid), doba od posledního užití opioidu a stupeň závislosti na opioidu. Pro zabránění urychlení

2 abstinenčního syndromu by měla být provedena indukce pouze tabletami přípravku Suboxone nebo buprenorfinu, když jsou objektivní a jasné známky abstinenčního syndromu zřejmé. Zahájení léčby: Doporučená zahajovací dávka je jedna až dvě tablety přípravku Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety. Další dávka jedna až dvě tablety přípravku Suboxone 2 mg/0,5 mg může být podána první den v závislosti na individuálních požadavcích pacienta. Osoby závislé na opioidech, které neprodělaly abstinenční syndrom: při zahájení léčby by měla být první dávka přípravku Suboxone užita tehdy, když se objeví známky abstinenčního syndromu, ale ne méně než 6 hodin po posledním požití dávky opioidu (např. heroin; krátkodobě působící opioidy). Osoby užívající methadon: před zahájením léčby přípravkem Suboxone musí být dávka methadonu snížena na maximálně 30 mg/den. První dávka přípravku Suboxone by měla být užita, když se objeví známky abstinenčního syndromu, ale ne méně než 24 hodin po posledním užití methadonu. Buprenorfin může u pacientů závislých na methadonu uspíšit abstinenční syndrom. Úprava dávkování a udržovací dávka: Dávka by měla být progresivně zvyšována podle klinického účinku u jednotlivého pacienta a neměla by překročit maximální jednotlivou denní dávku 24 mg. Dávka se titruje podle opakovaného hodnocení klinického a psychologického stavu pacienta a titrace by měla být prováděna v krocích po 2-8 mg. V počátcích léčby se doporučuje denní přidělování buprenorfinu. Po stabilizaci je pak možno dát spolehlivému pacientovi množství přípravku Suboxone postačující pro několik dnů léčby. Doporučuje se, aby množství přípravku Suboxone bylo omezeno na 7 dnů nebo podle lokálních požadavků. Nižší než denní dávkování: Po dosažení uspokojivé stabilizace může být frekvence podávání přípravku Suboxone snížena na dvojnásobnou individuálně titrovanou denní dávku podávanou obden. Například pacient stabilizovaný na denní dávce 8 mg může dostávat 16 mg obden bez podání dávky v jiných dnech. Dávka podaná v jakýkoli den by však neměla překročit 24 mg. U některých pacientů může být frekvence podávání přípravku Suboxone po dosažení úspěšné stabilizace snížena na podávání 3krát týdně (například v pondělí, středu a pátek). Pondělní a středeční dávka by měla být dvakrát tak velká, než je jednotlivě titrovaná denní dávka a páteční dávka by měla být třikrát tak velká, než je jednotlivě titrovaná denní dávka bez podání dávky v jiných dnech. Dávka podaná v jakýkoli den by však neměla překročit 24 mg. Pacienti vyžadující titrovanou denní dávku > 8 mg/den nemusí považovat tento režim za odpovídající. Redukce dávky a ukončení léčby: Po dosažení uspokojivé stabilizace a pokud pacient souhlasí, může být dávka postupně redukována na nižší udržovací dávku; v některých příznivých případech může být léčba přerušena. Skutečnost, že sublingvální tablety jsou k dispozici v silách 2 mg a 8 mg, umožňuje titraci směrem k nižším dávkám. U pacientů, kteří mohou vyžadovat nižší dávku buprenorfinu, mohou být použity sublingvální tablety obsahující 0,4 mg buprenorfinu. Po ukončení léčby by měli být pacienti sledováni vzhledem k potenciálnímu riziku relapsu. Starší pacienti: Údaje u starších pacientů nejsou k dispozici. Použití v pediatrii: Podávání přípravku Suboxone dětem do 15 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Pacienti s poruchou funkce jater: Účinek poškození funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu není znám. Jelikož obě léčivé látky jsou rozsáhle metabolizovány, očekává se, že plasmatické hladiny budou vyšší u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater. Není známo, zda jsou obě léčivé látky ovlivněny ve stejném rozsahu.

3 Protože farmakokinetika přípravku Suboxone může být změněna u pacientů s jaterní nedostatečností, jsou u pacientů s mírným až středně závažným jaterním poškozením doporučeny nižší zahajovací dávky a pečlivá titrace dávkování (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin: Úprava dávkování přípravku Suboxone není nutná u pacientů s poškozením funkce ledvin. Při dávkování u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (CL cr < 30 ml/min) je doporučena opatrnost (viz bod 5.2). 4.3 Kontraindikace Přípravek Suboxone je kontraindikovaný v následujících případech: hypersensitivita na buprenorfin, naloxon nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku, závažná respirační insuficience, závažná jaterní insuficience, akutní alkoholismus nebo delirium tremens. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících (15 až < 18 let) by přípravek Suboxone měl být používán pouze s opatrností u této věkové skupiny. Pacienti by měli být během převádění z buprenorfinu nebo methadonu na přípravek Suboxone pečlivě sledováni, protože byly hlášeny příznaky abstinenčního syndromu. Zneužití: Zneužití se týká uvedení buprenorfinu na ilegální trh buď pacienty nebo jednotlivci, kteří získávají přípravek z krádeží od pacientů nebo z lékáren. Zneužití může vést k novým narkomanům užívajícím buprenorfin jako primární zneužívaný lék s rizikem předávkování, rozšíření virových infekcí šířících se krevní cestou, útlumu dýchání a poškození jater. Protože naloxon v kombinované tabletě vyvolal u jedinců závislých na heroinu, methadonu nebo jiných plných agonistech abstinenční syndrom, očekává se, že intravenózní užívání přípravku Suboxone bude zneužíváno s menší pravděpodobností. Uspíšení abstinenčního syndromu: Při zahájení léčby buprenorfinem si musí být lékař vědom částečného agonistického profilu buprenorfinu, který může uspíšit abstinenční syndrom u nemocných závislých na opioidech, zvláště jeli podáván za méně než 6 hodin po poslední dávce heroinu nebo jiného krátkodobě působícího opioidu nebo je-li podáván za méně než 24 hodin po poslední dávce methadonu (viz bod 4.2). A naopak, abstinenční symptomy mohou také souviset se suboptimálním dávkováním. Riziko závažných nežádoucích účinků jako předávkování nebo vysazení léčby je vyšší, pokud dostává pacient nižší dávky přípravku Suboxone a pokračuje sám v léčbě abstinenčních příznaků pomocí opioidů, alkoholu nebo dalších sedativ-hypnotik, zvláště benzodiazepinů. Závislost Buprenofrin je částečný agonista μ (mí)-opiátového receptoru a chronické podávání vyvolává závislost opioidního typu. Přerušení léčby může vyvolat abstinenční syndrom, který může být opožděný. Přípravek Suboxone může vyvolat ospalost, zvláště při užívání spolu s alkoholem nebo látkami tlumícími centrální nervový systém (jako jsou trankvilizéry, sedativa nebo hypnotika) (viz bod 4.5). Studie u zvířat a rovněž klinické zkušenosti prokázaly, že buprenorfin může vyvolat závislost, ale na nižší úrovni než morfin.

4 Respirační deprese: Bylo hlášeno několik případů úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména při podání v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl buprenorfin užíván tak, jak je předepsáno. Úmrtí byla hlášena v souvislosti se současným podáváním buprenorfinu a dalších tlumících látek jako je alkohol nebo jiné opioidy. Hepatitida a poruchy jaterních funkcí: Byly hlášeny případy akutního poškození jater u osob závislých na opioidech v klinických studiích a v postmarketingových hlášeních o nežádoucích účincích. Spektrum abnormalit se pohybovalo od přechodných asymptomatických elevací jaterních transamináz až k případům hlášení selhání jater, nekrózy jater, hepatorenálního syndromu a hepatální encefalopatie. V mnoha případech mohou mít přítomné abnormality jaterních enzymů, infekce virem hepatitidy B nebo C, současné užívání jiných potenciálně hepatotoxických léků a pokračování v injekční aplikaci léku kauzální nebo napomáhající roli. Tyto výchozí faktory musí být zváženy před předepsáním a v průběhu léčby přípravkem Suboxone. V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická vyhodnocení. Podle výsledku může být přípravek opatrně vysazen tak, aby se předešlo abstinenčním příznakům a opětovné drogové závislosti. Pokud se v léčbě pokračuje, je nutno pečlivě sledovat jaterní funkce. Jelikož buprenorfin je opioid, může být bolest jako příznak onemocnění zeslabená. Sportovce je nutno upozornit na to, že tento léčivý přípravek může vyvolat pozitivní reakci na antidopingové testy. Jako u jiných opioidů je vyžadována opatrnost u pacientů užívajících buprenorfin a majících poranění hlavy, zvýšený nitrolební tlak, hypotenzi, hypertrofii prostaty nebo stenózu uretry. Tento přípravek by se měl užívat s opatrností u pacientů s: astmatem nebo respirační insuficiencí (při podávání buprenorfinu byly hlášeny případy respirační deprese); renální insuficiencí (30 % podané dávky se vylučuje prostřednictvím ledvin; může být proto renální vylučování zpomaleno); jaterní insuficiencí (může být změněn metabolismus buprenorfinu v játrech) (viz bod 4.3). Inhibitory enzymu CYP3A4 mohou zvýšit koncentrace buprenorfinu. Může být potřebné snížení dávky přípravku Suboxone. U pacientů, kteří jsou již léčeni inhibitory CYP3A4, by měla být dávka přípravku Suboxone pečlivě titrována, protože snížená dávka může být u těchto pacientů dostačující (viz bod 4.5). Současné užívání inhibitorů monaminooxidázy (IMAO) může na základě zkušeností s morfinem vyvolat zvýšení účinků opioidů. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, deficitem Lapp laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Přípravek Suboxone by neměl být užíván společně s: alkoholem nebo léčbou obsahující alkohol, protože alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu (viz bod 4.7). Přípravek Suboxone by měl být užíván s opatrností, je-li podáván společně s: benzodiazepiny: Tato kombinace může vést k úmrtí v důsledku respirační deprese centrálního původu. Proto musí být dávky omezeny a tuto kombinaci je nutné vyloučit v případech rizika špatného užívání (viz bod 4.4),

5 ostatními léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém, ostatní opioidní deriváty (např. methadon, analgetika a antitusika), některá antidepresiva, sedativní antagonisté H 1 -receptorů, barbituráty, anxiolytika jiná než benzodiazepiny, neuroleptika, klonidin a příbuzné látky: Tyto kombinace zvyšují útlum centrálního nervového systému. Snížená pozornost může zvýšit riziko při řízení motorových vozidel a obsluhy strojů, inhibitory CYP3A4: studie interakce buprenorfinu s ketokonazolem (účinným inhibitorem CYP3A4) ukázaly zvýšené C max a AUC (plocha pod křivkou) buprenorfinu (přibližně o 70 %, respektive 50 %) a v menší míře norbuprenorfinu. Pacienti užívající přípravek Suboxone by měli být pečlivě monitorováni a v případě, že užívají účinné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy jako ritonavir, nelfinavir nebo indinavir, nebo azolové fungicidní látky jako ketokonazol nebo itrakonazol) může být žádoucí snížení dávky, induktory CYP3A4: interakce s induktory CYP3A4 nebyla studována. Proto je doporučeno pečlivé monitorování pacientů, kteří užívají současně přípravek Suboxone a induktory (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin). Dosud nebyly zjištěny žádné významnější interakce buprenorfinu s kokainem, což je látka nejčastěji užívaná osobami závislými na několika drogách současně v kombinaci s opioidy. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Zkušenosti s používáním buprenorfinu/naloxonu u těhotných žen jsou velmi omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Ke konci těhotenství mohou vysoké dávky buprenorfinu indukovat útlum dýchání u novorozence i po krátké době podávání. Dlouhodobé podávání buprenorfinu během posledních tří měsíců těhotenství může vyvolat abstinenční syndrom u novorozence. Přípravek Suboxone by neměl být během těhotenství podáván. Pokud je podle názoru lékaře léčba nutná, může být použití buprenorfinu zváženo podle lokální preskripční informace. Pokud žena otěhotní během léčby přípravkem Suboxone, měli by být matka a plod pečlivě sledováni a převedeni na buprenorfin, pokud je nutná další léčba. Kojení: Není známo, zda naloxon přechází do mateřského mléka. Buprenorfin a jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka u člověka. Bylo zjištěno, že u potkanů inhibuje buprenorfin kojení. Proto by mělo být kojení v průběhu léčby přípravkem Suboxone přerušeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Suboxone má obecně malý až mírný vliv na schopnost pohybovat se bezpečně v dopravním provozu, obsluhovat stroje nebo vykonávat jiné nebezpečné činnosti. Přípravek Suboxone může vyvolat ospalost, závrať nebo poruchu myšlení, zvláště je-li užíván spolu s alkoholem nebo léky tlumícími centrální nervový systém. Je tudíž doporučena opatrnost při vykonávání výše uvedených činností (viz bod 4.4 a 4.5). 4.8 Nežádoucí účinky Mezi nejčastější nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě, které byly hlášeny během klinických studií s přípravkem Suboxone, patřily ty, které souvisely s abstinenčními příznaky (např. bolest břicha, průjem, bolesti svalů, úzkost, pocení). V pivotní klinické studii s přípravkem Suboxone udávalo 342 ze 472 pacientů (72,5 %) nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě. Tyto reakce jsou uvedeny v tabulce 1 podle třídy orgánového systému a frekvence (velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až 1/100)).

6 V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě zaznamenané v pivotní klinické studii s přípravkem Suboxone ( 0,1 % pacientů léčených přípravkem Suboxone) Infekční a parazitární onemocnění Poruchy krve a lymfatického systému Infekce Vaginitida Anémie, trombocytopenie, leukopenie, lymfadenopatie, leukocytóza Poruchy imunitního systému Alergická reakce Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Periferní edém, snížení tělesné hmotnosti Hyperglykémie, hyperlipidémie, hypoglykémie Úzkost, nervozita, deprese, snížení libida, abnormální myšlení Poruchy nervového systému Drogová závislost, amnézie, hostilita, porucha řeči, depersonalizace, abnormální sny, apatie, euforie Oční poruchy Srdeční poruchy Velmi časté: Nespavost Somnolence, závratě, parestézie, hypertonie Křeče, agitace, třes, hyperkineze Porucha tvorby slz, amblyopie Mióza, konjunktivitida Cévní poruchy Infarkt myokardu, angina pectoris, palpitace, tachykardie, bradykardie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Vazodilatace, hypertenze, migréna Hypotenze, úpal Rinitida, faryngitida, zhoršení kašle Dyspnoe, astma, zívání Zácpa, nausea Zvracení, dyspepsie, průjem, anorexie, nadýmání Ulcerózní stomatitida, změna zbarvení jazyka

7 Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkoží Abnormální jaterní funkce Velmi časté: Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Pocení Vyrážka, svědění, kopřivka Exfoliativní dermatitida, akné, kožní uzlík, alopecie, suchá kůže Artralgie, myalgie, křeče v nohách Artritida Albuminurie, abnormality moči Hematurie, ledvinové kameny, zvýšení kreatininu, infekce močových cest, dysurie, retence moči Impotence, amenorea, poruchy ejakulace, menorrhagie, metrorhagie Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu Velmi časté: Abstinenční syndrom, bolest hlavy Astenie, horečka, chřipkový "flu-like" syndrom, malátnost, nahodilé úrazy, zimnice, bolest na hrudi, bolest břicha, bolest zad, bolest Hypotermie Buprenorfin používaný v monoterapii pro léčbu závislosti na opioidech měl souvislost s následujícími příznaky (> 1 %): zácpa, bolest hlavy, nespavost, astenie, ospalost, nausea a zvracení, mdloby a závratě, ortostatická hypotenze a pocení. Další nežádoucí účinky (< 0,1 %) byly hlášeny v souvislosti se samotným buprenorfinem. Jsou to: respirační deprese (viz bod 4.4 a 4.5), nekróza jater a hepatitida (viz bod 4.4), halucinace, případy bronchospasmu, angioneurotického edému a anafylaktického šoku. V případech nesprávného intravenózního užívání byly hlášeny lokální reakce, někdy septické a potenciálně závažná akutní hepatitida (viz bod 4.4). U pacientů s výraznou drogovou závislostí, může podávání buprenorfinu zpočátku vyvolávat obdobné abstinenční příznaky, jaké jsou spojeny s podáváním naloxonu. Při užívání buprenorfinu i buprenorfin-naloxonu byl hlášen spontánní potrat. Není možné stanovit příčinnou souvislost, protože tyto případy typicky zahrnují použití dalších léků nebo rizikové faktory pro spontánní potrat (viz bod 4.6).

8 Neonatální abstinenční syndrom byl hlášen u novorozenců žen, které užívaly buprenorfin během těhotenství. Syndrom může být mírnější a protrahovanější, než při užívání krátkodobých úplných agonistů μ (mí)-opioidních receptorů. Charakter syndromu se může měnit v závislosti na anamnéze užívání léku u matky (viz bod 4.6). 4.9 Předávkování V případě předávkování je nezbytné zahájit obecná podpůrná opatření včetně pečlivého monitorování respirační a srdeční funkce pacienta. Hlavním symptomem vyžadujícím zákrok je respirační deprese, která může vést k respirační zástavě a smrti. Jestliže pacient zvrací, je nutné se preventivně postarat, aby neaspiroval zvratky. Léčba: Je třeba provést symptomatickou terapii respirační deprese s následnou standardní intenzivní péčí. Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistované nebo kontrolované dýchání. Pacient by měl být přemístěn tam, kde je k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci. Doporučuje se použít antagonistu opioidů (např. naloxon), i když může mít částečný vliv na navrácení respiračních symptomů buprenorfinu ve srovnání s jeho účinky na plné agonisty opioidů. Pokud se stanovuje délka léčby a pokud je nutný lékařský dohled při léčbě předávkování, je třeba vzít v úvahu dlouhé trvání účinku přípravku Suboxone. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii závislosti na opioidech, ATC kód: N07B C51. Mechanismus účinku: Buprenorfin je opioidní parciální agonista/antagonista, který se váže na μ (mí) a κ (kappa) receptory mozku. Jeho aktivita v opioidní odvykací léčbě je dána pomalým reverzibilním uvolňováním jeho vazby na μ receptory, která u závislého pacienta po relativně dlouhou dobu může minimalizovat potřebu další dávky drogy. Efekt stropu opioidních agonistů byl pozorován v průběhu klinických farmakologických studií u osob závislých na opioidech. Naloxon je antagonista na μ (mí)-opioidních receptorech. Při perorálním nebo sublingválním podání v obvyklých dávkách u pacientů s opioidním abstinenčním syndromem inhibuje naloxon málo či vůbec farmakologický účinek, protože podléhá téměř úplně efektu prvního průchodu. Při intravenózním podání jedincům se závislostí na opioidech však přítomnost naloxonu v přípravku Suboxone vyvolává výrazný opioidní antagonistický účinek a abstinenční syndrom, čímž zabraňuje zneužití intravenózním podáním. Klinická účinnost: Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Suboxone jsou primárně získány z jednoleté klinické studie, která zahrnovala 4-týdenní randomizované dvojitě zaslepené srovnání přípravku Suboxone, tablet buprenorfinu a placeba, s následnou 48-týdenní bezpečnostní studií s přípravkem Suboxone. V této studii bylo 326 subjektů závislých na heroinu náhodně přiřazeno do skupiny užívající buď Suboxone 16 mg denně, buprenorfin 16 mg denně nebo tablety placeba. Dávkování u subjektů randomizovaných do jedné ze skupin, ve které užívaly aktivní léčbu, bylo zahájeno v Den 1 tabletami buprenorfinu 8 mg s následným podáváním 16 mg (dvě tablety 8 mg) buprenorfinu v Den 2. V Den 3 byly subjekty randomizované do skupiny, ve které dostávali přípravek Suboxone, převedeny na kombinovanou tabletu. Subjekty navštěvovaly kliniku denně (pondělí až pátek) pro hodnocení dávkování a účinnosti. Dávky, které subjekty užívaly doma, byly poskytovány na víkendy. Primární srovnání studie mělo

9 hodnotit účinnost buprenorfinu a přípravku Suboxone jednotlivě oproti placebu. Procento vzorků moči odebíraných třikrát týdně, které bylo negativní na opioidy požité mimo studii, bylo statisticky vyšší jak u srovnání Suboxone versus placebo (p < 0,0001) tak buprenorfin versus placebo p < 0,0001). Ve dvojitě zaslepené, dvojitě zamaskované (double-dummy) studie u paralelních skupin srovnávající alkoholový roztok buprenorfinu proti plně agonistické aktivní kontrole bylo 162 subjektů randomizováno do skupiny alkoholového sublingválního roztoku buprenorfinu v dávce 8 mg/den (dávka, která je zhruba srovnatelná s dávkou 12 mg/den přípravku Suboxone), nebo do skupiny, kde dostávali dvě relativně nízké dávky aktivní kontroly, z nichž jedna byla dostatečně nízká, aby sloužila jako alternativa placeba, v průběhu 3 až 10 denní indukční fáze, 16-týdenní udržovací fáze a 7-týdenní detoxifikační fáze. Buprenorfin byl titrován na udržovací dávku do Dne 3; dávky aktivní kontroly byly titrovány pravidelněji. Na základě udržení v léčbě a procenta vzorků krve odebíraných třikrát týdně, které byly negativní na opioidy neužívané ve studii, byl buprenorfin účinnější než nízká dávka kontroly v udržení jedinců závislých a heroinu v léčbě a ve snížení jejich užívání opioidů v průběhu léčby. Účinnost buprenorfinu v dávce 8 mg denně byla podobná jako u středně silné aktivní kontrolní dávky, ale ekvivalence nebyla prokázána. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Buprenorfin Absorpce: Při perorálním podání prochází buprenorfin přeměnou při prvním průchodu játry, N-dealkylací a glukurokonjugací v tenkém střevu a játrech. Perorální podávání tohoto léku není proto vhodné. Maximální plasmatické koncentrace jsou dosaženy během 90 minut po podání pod jazyk. Vztah mezi plasmatickými hladinami buprenorfinu a sublingvální dávkou přípravku Suboxone je lineární. Jak C max tak AUC buprenorfinu se zvyšovaly se zvýšením dávky (v rozsahu 4 16 mg), ačkoli zvýšení bylo nižší než úměrné dávce. Farmakokinetický parametr Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg C max ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) AUC 0-48 h ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) Distribuce: Po absorpci prochází buprenorfin rychlou distribuční fází (jeho poločas eliminace činí 2-5 hodin). Metabolismus a eleminace: Buprenorfin je metabolizován v procesu 14-N-dealkylace a konjugace originální molekuly a dealkylovaného metabolitu s kyselinou glukuronovou. Výsledky klinických studií potvrzují, že CYP3A4 je zodpovědný za N-dealkylaci buprenorfinu. N-dealkybuprenorfin je μ (mu) opioidní agonista s jen slabou vlastní aktivitou. Eliminace buprenorfinu má bi- nebo tri-exponenciální charakter, s průměrným eliminačním poločasem v trvání 32 hodin. Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici prostřednictvím žlučové exkrece metabolitů konjugovaných s kyselinou glukuronovou (70 %); zbytek se vylučuje močí. Naloxon Absorpce a distribuce:

10 Po intravenózním podání se naloxon rychle distribuuje (distribuční poločas je přibližně 4 minuty). Po perorálním podání je naloxon stěží detekovatelný v plasmě; po podání přípravku Suboxone pod jazyk jsou plasmatické koncentrace naloxonu nízké a rychle klesají. Metabolismus a eleminace: Léčivý přípravek je metabolizován v játrech, primárně v procesu konjugace na kyselinu glukuronovou a je vylučován v moči. Naloxon má průměrný eliminační poločas z plasmy 1,2 hodin. Zvláštní populace: Starší: U starších pacientů nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Porucha renálních funkcí: Eliminace ledvinami hraje relativně malou roli (asi 30 %) v celkové eliminaci přípravku Suboxone. Není vyžadována žádná úprava dávkování na základě funkce ledvin, ale při dávkování u subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin je doporučována opatrnost. Poškození funkce jater: Eliminace játry hraje relativně velkou roli (asi 70 %) v celkovém vylučování přípravku Suboxone a působení buprenorfinu může být prodlouženo u subjektů se závažnou poruchou hepatální clearance. Mohou být nutné nižší zahajovací dávky přípravku Suboxone a opatrná titrace dávky u pacientů s mírnou až středně závažnou hepatální dysfunkcí. Suboxone je kontraindikován u pacientů se závažnou hepatální dysfunkcí (viz bod 4.3). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kombinace buprenorfinu a naloxonu byla hodnocena ve studiích toxicity akutní a opakované dávky (až 90 dnů u krys) na zvířatech. Nebylo pozorováno žádné synergistické zesílení toxicity. Nežádoucí účinky vycházely ze známé farmakologické aktivity opioidních agonistů a/nebo antagonistů. Kombinace (4:1) buprenorfin hydrochloridu a naloxon hydrochloridu neměla mutagenní účinky testu bakteriální mutagenity (Amesův test) a nebyla klastogenní v in vitro cytogenetickém testu na lidských lymfocytech nebo v intravenózním mikronukleárním testu u potkanů. Reprodukční studie u perorálního podávání buprenorfinu: naloxonu (v poměru 1:1) ukázaly, že embryonální letalita se objevila u potkanů v přítomnosti maternální toxicity při všech dávkách. Nejnižší hodnocená dávka představovala jednonásobnou expozici pro buprenorfin a pětinásobnou pro naloxon při maximální terapeutické dávce u člověka vypočtené podle mg/m². U králíků nebyla při maternálních toxických dávkách pozorována žádná vývojová toxicita. Dále nebyla u potkanů nebo králíků pozorována žádná teratogenita. S přípravkem Suboxone nebyla provedena peripostnatální studie; maternální perorální podávání buprenorfinu ve vysokých dávkách během gestace a laktace však mělo za následek obtížný porod (možné v důsledku sedativního účinku buprenorfinu), vysokou neonatální mortalitu a mírné zpoždění vývoje některých neurologických funkcí (povrchová lateralizace doprava a úleková reakce) u novorozených potkanů. Podávání přípravku Suboxone v potravě potkanům v dávkách 500 ppm nebo vyšších vyvolalo snížení fertility prokázané snížením výskytu březosti. Dávka 100 ppm v potravě (odhadované vystavení přibližně 2,4-násobku buprenorfinu při dávce 24 mg přípravku Suboxone u člověka podle AUC, plasmatické hladiny naloxonu byly pod limitem detekce u potkanů) nevyvolalo žádné nežádoucí účinky na fertilitu. Studie karcinogenity přípravku Suboxone byla provedena u potkanů v dávce 7, 30 a 120 mg/kg/den s odhadovaným vícečetným vystavením 3 až 75krát podle denní dávky pod jazyk u člověka 16 mg přepočtené na mg/m 2. U všech dávkovacích skupin bylo pozorováno statisticky významné zvýšení výskytu benigního testikulárního intersticiálního adenomu (z Leydigových buněk). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

11 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy Mannitol Kukuřičný škrob Povidon 40 Kyselina citronová Dihydrát citronanu sodného Magnesium-stearát Draselná sůl acesulfamu Přírodní citronové a lipové aroma. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení 7 tablet, blistr z Nylon/Al/PVC 28 tablet, blistr z Nylon/Al/PVC Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Nepoužitelné léčivo nevhazujte do odpadních vod nebo domácího odpadu. Pacienti by měli být informováni, aby nepoužitelné léčivo vrátili do lékárny nebo aby se zeptali svého lékárníka, jak jej mají likvidovat v souladu s místními požadavky. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/06/359/003 EU/1/06/359/ DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12 26. září DATUM REVIZE TEXTU 30. července 2007 Podrobné o informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA)