Metamfetamin droga těhotných závislých žen

Transkript

1 Metamfetamin droga těhotných závislých žen Methamphetamine a drug of pregnant female drug addicts Romana Šlamberová, Petra Charousová Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK, Praha SOUHRN Drogová závislost je stále závažným problémem dnešní doby. Jednou z nejèastìji zneužívaných drog v Èeské republice je metamfetamin (MA). MA je silnì návyková látka s vysokými pøedpoklady pro zneužívání náležící do skupiny syntetických látek amfetaminù, které se vedle kokainu a kofeinu øadí mezi psychomotorická stimulancia. Rostoucím problémem posledních let je zneužívání omamných látek ženami v prùbìhu tìhotenství. Jednou z takových drog èasto užívaných tìhotnými ženami závislými na omamných látkách je právì MA. Drogy užívané bìhem tìhotenství nejsou rizikové pouze pro matku, ale vyvolávají zmìny i u vyvíjejícího se organismu, které mohou mít trvalé následky. Prenatální aplikace MA mùže pùsobit teratogennì a vést k malformacím, nebo mùže negativnì ovlivòovat funkèní postnatální vývoj jedince. Následky pak mohou být dlouhodobé a pøetrvávat do dospìlosti, popø. ovlivnit vývoj i další generace. Mechanismus tìchto dlouhodobých úèinkù není však zcela objasnìn. Dosud popsané poznatky jsou shrnuty v tomto pøehledném èlánku. Klíèová slova: metamfetamin, drogová závislost, prenatální droga, pohlavní hormony SUMMARY Drug abuse is still a serious problem of nowadays. One of the most abused drugs in the Czech Republic is methamphetamine (MA). MA is strongly addictive substance with high disposition to abuse. It belongs to the group of synthetic amphetamines that together with cocaine and caffeine are classified as psychomotor stimulant drugs. Lately, the growing problem is drug abuse of pregnant women. MA is popular drug in pregnant women dependent on addictive substances. Drugs abused during pregnancy are risky not only for the mother, but may induce changes in developing organism that may have permanent consequences. Prenatal exposure to MA may have teratogenic effects by inducing malformations or impair postnatal functional development of offspring. The impairing effects may last until adulthood and may affect even next generation. Mechanism of these long-term consequences is not fully explained yet. The present review summarizes the existing information. Key words: methamphetamine, drug abuse, prenatal drug, gonadal hormones ÚVOD Jedním z nejzávažnějších problémů dnešní doby je drogová závislost. Zatímco v Severní Americe jsou stále nejčastěji zneužívanými drogami kokain a heroin, v České republice (ČR) je to metamfetamin (MA). Přestože samovýroba MA byla v ČR relativně častá i za totalitního režimu, po roce 1989 se s otevřením hranic a socioekonomickými dopady naše republika stala tranzitní zónou pro nelegální obchod s drogami. To přispělo výraznou měrou k nárůstu počtu jedinců závislých na drogách i u nás. Celosvětovým trendem je stálé snižování věkové hranice prvého setkání s drogou. Bylo zjištěno, že v ČR má zkušenost s drogou 16 % obyvatel ve věku let. V populaci středoškoláků se jedná až o 50 % (Národní monitorovací středisko pro drogy a drogové závislosti, 2002). Přibližně 66 % na drogách závislých mužů a žen registrovaných v naší republice užívají MA jako drogu první volby (Vavřínková et al., 2001b). Statistické údaje z prevalenční studie pracovníků Poslaneckého et al. (1996) naznačují, že ve věkové kategorii let je MA primárně zneužívanou drogou ve 35,5 %, následuje heroin (12,9 %), třetí místo zaujímá marihuana (9,4 %) a toluen (8,1 %). Nejvíce závislostí je u 15 až 19letých, kde je celkově 36,9 % ze všech uživatelů drog. Této skupině predominují ženy (47,2 % všech uživatelů) a nejvíce je zneužíván MA. V posledních letech roste obliba MA i v jiných zemích pro jeho jednoduchou přípravu a nízkou cenu v porovnání s kokainem nebo heroinem (Marwick, 2000). 15

2 FarmakologiCké vlastnosti metamfetaminu MA je silně návyková látka s vysokými předpoklady pro zneužívání náležící do skupiny syntetických látek amfetaminů (Kršiak, 1979), které se vedle kokainu a kofeinu řadí mezi psychomotorická stimulancia. Nicméně toto zařazení není úplně přesné, neboť mohou vyvolat i halucinace (Bečková a Višňovský, 1999). Amfetaminy lze definovat jako nekatecholaminová sympatomimetika, neboť mají sympatomimetický efekt, avšak strukturu katecholaminů postrádají. Farmakokinetika a metabolismus Amfetaminy jsou lipofilní a dobře se distribuují do centrálního nervového systému (CNS). Přítomnost methylové skupiny na alfa uhlíku u MA (viz obr. 1) zabraňuje enzymu monoaminooxidáze (MAO), který odbourává MA, inaktivaci drogy touto metabolickou cestou. Tato skutečnost vede k tomu, že efekt amfetaminů může trvat 12 až 34 hodin a široce se distribuuje v organismu. Amfetaminy se dobře absorbují z gastrointestinálního traktu, nosní sliznice a snadno prostupují hematoencefalickou bariérou. Vazba na bílkoviny je 20% a plazmatická koncentrace dosahuje vrcholu po perorálním podání během 2 hodin. Izomery MA, díky chirálnímu alfa uhlíku v postraním řetězci, se také liší účinností, přičemž d-izomer vykazuje čtyřikrát větší efekt na CNS. Izomer l- má naopak více systémový účinek. Metabolismus amfetaminů prochází částečně přes hydroxylaci na aromatickém kruhu, deaminaci a N-konjugaci, zbytek prochází nezměněn. Sipes a Gandolli (1986) zjistili, že různé živočišné druhy metabolizují amfetamin různými způsoby: potkan přes aromatickou hydroxylaci, králíci naopak deaminací. Díky své chemické struktuře má MA oproti amfetaminu lipofilnější molekulu, která snáze a rychleji proniká hematoencefalickou bariérou. Asi 45 % dávky MA se metabolizuje na amfetamin a obě látky se vylučují renální exkrecí (Cho et al., 1991). Obrázek 1 Farmakodynamika MA má periferní sympatomimetický účinek na α, β receptory, dále stimuluje CNS, do něhož na rozdíl od katecholaminů dobře proniká. Všechny amfetaminy zvyšují koncentraci katecholaminů dopaminu (DA), noradrenalinu (NA) a neurotransmiteru serotoninu (5-HT) na nervových synapsích v CNS i na periferii. Mediátory se uvolňují z nervových zakončení, ale dochází i k blokádě jejich zpětného vychytávání. Enzym MAO je amfetaminy inhibován, tudíž nedochází k inaktivaci katecholaminů. Těmito mechanismy je docílena zvýšená neurotransmise, zodpovědná za hyperlokomoční působení látky (Shi et al., 2000). Amfetamin a kokain zvyšují lokomoci, což lze přičítat zvýšené dopaminové transmisi na axonálních zakončení dopaminových neuronů (Nicola a Deadwyler, 2000). Opakované podávání injekcí amfetaminu indukuje behaviorální senzitizaci, charakterizovanou zvýšenou lokomotorickou aktivitou v důsledku následné aplikace té samé dávky psychostimulancia (Landa a Votava, 2004; Landa et al., 2006; Ohmori et al., 2000), která zřejmě vyplývá ze zvýšeného uvolňování DA v mesoaccumbens a nigrostritatálních dopaminergních nervových zakončení (Yamada et al., 1988). Podobně další práce demonstrovaly, že dávka psychostimulancia, následující po denním podávání amfetaminů, způsobila zvýšení hladiny DA v oblasti nucleus caudatus, putamen a nucleus accumbens (Robinson et al., 1988). Jiné studie však zjistily, že extracelulární koncentrace DA v těchto mozkových oblastech klesá v porovnání s uvolňováním DA po akutním podání psychostimulancia (Segal a Kuczenski, 1997). Opakovaným podáváním látky hlodavcům klesá striatální koncentrace DA a jeho metabolitů v několika mozkových oblastech (Ricaurte et al., 1984). Je tedy možné, že za behaviorální senzitizaci není zodpovědné pouze zvýšené uvolňování DA v nigrostriatální a mesoaccumbální oblasti, ale rovněž ventrální tegmentální oblast (Kalivas a Weber, 1988). Byla pozorována neurotransmise glutamátu v neostriatu, ventrální tegmentální oblasti, substantia nigra compacta a její vliv na behaviorální senzitizaci k psychostimulanciím (Stewart a Druhan, 1993). Wilson et al. (1996) ve svých výzkumech na lidských mozcích post mortem ukázali, že uživatelé MA mají nižší hladinu markerů DA nervových terminálů a DA transportérů v nucleus accumbes, caudatu a putamen. Nižší hladiny striatálního DA trasnporteru může vysvětlovat dysforii a nutnosti zvyšovat stále dávku. Chronická expozice MA však nemusí automaticky způsobovat permanentní poškození DA systému u lidí (Volkow et al., 2001). Zhang et al. (2001) pozorovali, že určitou roli korespondující s pozorovaným chováním po aplikaci kokainu (psychostimulans s podobným účinkem jako MA) hrají neuropeptidy v mozkových strukturách jako například substance P, neurokininy (NK 1 a NK3) a cholecystokinin v neostriatu mozku. Akutní podání MA zvyšuje hladinu extracelulárního DA, 5-HT a NA. Rovněž jsou ovlivněny 5-HT transportéry, monoaminovými transportéry a N-methyl-D-aspartatovými receptory. Po expozici zvířat MA byla neurotoxicita drogy potvrzena degenerací DA nervových zakončení, snížením 16

3 aktivity dopaminových transportérů, aktivity tyrozin hydroxylázy a redukcí hladin vezikulárního monoaminového transportérového proteinu (Fumagalli et al., 1998). Zneužívání MA tedy způsobuje poškození na několika úrovních transmiterových systémů v mozku u zvířecích modelů. Je-li toto poškození trvalé či reverzibilní, nebylo ještě plně objasněno. Tolerance Relativně výrazná tolerance se vyvíjí na euforické účinky a menší vzniká na sympatomimetické a anorektické účinky. Na MA se rozvíjí silná psychická závislost, fyzická závislost je však stále neprokázána. Během abstinenční fáze lze popsat hypersomnolentnost a fyzické vyčerpání. Touha po droze a poruchy spánku mohou přetrvávat týdny. ÚČINKY METAMFETAMINU Účinek MA v CNS je přičítán uvolněnému NA z noradrenergních neuronů účinkujících na alfa receptory, na něž mají samotné amfetaminy malý přímý vliv. Další účinky drogy jsou díky uvolněným neurotransmiterům 5-HT a DA, přičemž jsou v účincích zahrnuty i další neurotransmiterové systémy (Fumagalli et al., 1998; Zhang et al., 2001). Amfetaminy také bývají popisovány (Plessinger, 1998) jako halucinogenní díky jejich přímé interakci se 5-HT receptory. Na zvířecím modelu potkana lze pozorovat rozdílné dopady jednotlivého podání drogy: opakovaného podání nízkých dávek v delších intervalech, popř. větších dávek v kratších obdobích nebo velké dávky podané v rychlém sledu v průběhu chronického nízkodávkového režimu (Segal a Kuczenski, 1997). Stimulační účinek MA na CNS se projevuje zvýšením psychomotorického tempa. V počátcích působí nízké dávky MA zvýšenou bdělost a zbystření, zlepšení nálady, potlačení únavy, zvýšenou pozornost a energii. Intoxikace vyššími dávkami přináší pocit blaha, euforie, zvýšeného sebevědomí až stavu hypománie. Nejprve se může zintenzivnit uvolněním zábran sexuální aktivita, avšak po delším užívání dochází k narušení sexuálních funkcí. Dalšími nežádoucími účinky jsou nervozita, neklid, insomnie, skřípání zuby (bruxismus) a nápadná ztráta tělesné hmotnosti v důsledku potlačení chuti k jídlu a objevuje se xerostomie. Podezíravost se může rozvinout do plné paranoidní psychózy, která může přesáhnout i akutní intoxikaci a po následném vysazení drogy se může znovu objevovat (Yui et al., 1996). Dalšími negativními dopady mohou být nutkavé obsedantní stavy, dotekové halucinace, pocity parazitózy, svědění kůže. MA akceleruje srdeční akci, stoupá krevní tlak, nastává hypertermie, bronchy se dilatují a zornice se rozšiřují. Po odezněné intoxikaci se dostavují pocity vyčerpání. Abstinenčními příznaky jsou dysforie, zvýšená dráždivost, agitace. Užívání zvyšujících se dávek nebo jednorázová vysoká dávka může vést k provokaci psychotického stavu. Při častém a déletrvajícím zneužívání dochází k zásadním proměnám psychiky. Ženy reagují na drogy citlivěji než muži a jejich vnímavost se mění v průběhu menstruačního cyklu. U žen vzniká rychleji i závislost, ale na druhou stranu i reakce na léčbu je rychlejší. V období abstinence dochází k relapsům častěji než u mužů. Ve vztahu k rozvoji drogové závislosti je prokázána zvýšená reaktivita a citlivost nezralých jedinců (dětí a mláďat zvířat), závislost se vyvíjí obecně rychleji a psychické i fyzické následky závažnější a trvalejší (Bečková a Višňovský, 1999). Chronické podávání MA tlumí aktivitu v režimu dávkování, které po akutním podání působilo stimulačně (Utena, 1966). U zvířat obvykle nevzniká tolerance vůči stimulačnímu či tlumícímu efektu amfetaminů ve výkonech naučených odpovědí. Studie odhalily prodlouženě působící efekt MA na chování všeobecně, aktivitu, výkony a následné učení. Distribuce 5-HT po akutním podání MA (5 mg/kg s. c.) byla zvýšena v mnoha oblastech kočičího mozku, avšak snížena v mozkové kůře a hypotalamu. Po chronickém podání (3 mg/kg s. c. denně, po dní) byly hladiny 5-HT snížené v nucleus caudatus, ale zvýšené v mnoha jiných oblastech (Utena, 1966). Utena et al. (1959) zkoumali změny navozené u různých druhů zvířat po dlouhodobé aplikaci MA: morčata se stala poddajnější, pasivnější a méně reagující na vnější stimulus po denní aplikaci 6 mg/kg MA, u myší byla pozorována stagnace, u koček zmenšená dráždivost a nepřátelskost a zvýšené asociální chování. ÚČINKY PRENATÁLNÍ EXPOZICE DROGÁM Rostoucím problémem posledních let je zneužívání omamných látek ženami v průběhu těhotenství (Šlamberová, 2003a). Drogy užívané během těhotenství nejsou rizikové pouze pro matku, ale vyvolávají změny i u vyvíjejícího se organismu, které mohou mít trvalé následky. Drogy snadno procházejí placentární bariérou do organismu plodu. Koncentrace drogy u dítěte činí většinou 50 % koncentrace drogy, cirkulující v organismu matky. Nicméně z důvodů nižšího odbourávání drogy v játrech dítěte v porovnání s matkou může dojít k tomu, že koncentrace drogy v organismu plodu převýší koncentraci v organismu matky (Dattel, 1990). Zároveň drogy pronikají i do mateřského mléka, takže dítě je exponováno droze rovněž postnatálně během laktace (Hutchings, 1982). Tím se drogová závislost těhotných žen stává nejen závažným problémem společenským, ale rovněž tak i zdravotním problémem, který je nutno bezprostředně řešit. Vedle přímých účinků na zdraví matky a dítěte mají drogy i účinky nepřímé. Statistická zjištění (Vavřínková et al., 2001b) ukazují, že ženy závislé na drogách nevěnují svému dítěti dostatečnou prenatální i postnatální péči. Z 90 % se jedná o svobodné matky, jejichž věk je statisticky významně nižší než věk matek, které drogy neužívají (Vavřínková et al., 2001b). Jedná se často o nezaměstnané ženy, které mají ekonomické problémy, žijí v neutěšených sociálních podmínkách a nedokáží se o dítě postarat, což často vede k soudnímu odebrání dítěte matce. Toto vše může mít za následek psychickou deprivaci a mentální retardaci dítěte. Shodně s klinickými studiemi i experimentálně (Bridges a Grimm, 1982; Fraňková, 1977; Kinsley et al., 1994; Šlam- 17

4 berová et al., 2001; Šlamberová, 2003a; Šlamberová et al., 2003; Vernotica et al., 1996) bylo prokázáno, že potkaní matky, kterým byla po dobu březosti podávána droga, projevují snížený zájem o svá mláďata, což může mít negativní dopad na jejich vývoj. Naše předchozí práce (Šlamberová, 2003a; Šlamberová et al., 2005d) ukazují, že prenatální aplikace drog ovlivňuje zdravý vývoj mláďat a může mít dlouhodobý účinek. Nicméně z našich předchozích studií není zcela zřejmé, jaký podíl na tomto negativním účinku nese přímé působení drogy a jaký podíl špatná výchova matkou exponovanou droze. PrenaTální expozice metamfetaminu MA patří mezi stimulancia a je hojně zneužíván těhotnými ženami závislými na drogách. Řada na drogách závislých žen přechází během těhotenství z jiných drog právě na MA, protože jim svým anorektickým působením pomáhá udržovat jejich tělesnou hmotnost, potlačuje chuť a zároveň dodává energii. V USA bylo zdokumentováno (Marwick, 2000), že 17 % na drogách závislých žen užívalo primárně MA, avšak v průběhu těhotenství bylo zaznamenáno až 38 %. V každém případě se u MA jedná o nejvíce rozšířenou vysoce rizikovou drogu. klinické studie Po expozici amfetaminům jsou popisovány tyto malformace a defekty: rozštěp rtu, srdeční vady, malá porodní váha, malý obvod hlavy, narození mrtvého plodu, biliární atrézie, hyperbilirubinémie, cerebrální hemoragie, nesestouplá varlata, nízký tělesný tuk (Dixon a Bejar, 1989; Eriksson et al., 1978; Little et al., 1988; Nelson a Forfar, 1971; Oro a Dixon, 1987). Amfetaminy svým vazoaktivním působením (NA, 5-HT, DA) omezují zásobení vyvíjejícího se plodu živinami a navíc zde působí přímý anorektický účinek amfetaminů potlačujících chuť k jídlu. Ze systémových účinků je u novorozenců pozorován zvýšený svalový tonus, tremor, iritabilita, nepravidelný spánek a zhoršení adaptability na stres (Wouldes et al., 2004). Objevuje se tachykardie a bradykardie (Oro a Dixon, 1987). Kolísání frekvence srdeční je způsobeno změnou v NA metabolismu, který se vrací k normálu poté, co vliv drogy odezní. Hansen et al. (1993) zjistili, že droga působí vývojové zpoždění a dokonce i alterace paměti a signálů zpracovávaných mozkovou kůrou. Studie ve Švédsku (Cernerud et al., 1996; Eriksson et al., 1978) prokázala vliv drogy u prenatálně exponovaných jedinců na vývoj v dospívání. Droze vystavení chlapci byli vyšší a těžší než standard. Naopak tomu bylo u dívek. Tyto výsledky lze interpretovat jako možný důsledek vlivu amfetaminu na rychlejší nástup puberty u chlapců než u dívek. Amfetaminy tak mohou interferovat s normálním vývojem CNS, kdy exponovaní zaostávali v jazyce, matematice a tělesné výchově a také s vývojem adenohypofýzy. Chang a kol. (2004) zjistili, že prenatální expozice MA vede u dětí ke zmenšení objemu subkortikálních struktur v mozku (puta- men, globulus pallidus, hippocampus, nucleus caudatus) a s tím spojeným neurokognitivním deficitem v porovnání s kontrolami. Redukce v těchto strukturách mozku korelovala s horšími výkony v udržované pozornosti a zpožděné verbální paměti. Mezi skupinami naopak nebyl rozdíl v motorických dovednostech, prostorové paměti či parametrech neverbální inteligence. Účinky na chování a kognitivní funkce se jeví jako trvalé (Hansen et al., 1993). Nelze však vyvodit jasný závěr, neboť řada jiných dětí exponovaných prenatálně účinkům drogy nejevilo žádné známky abnormalit. Navíc matky v těhotenství vedle užívání drogy často holdují alkoholu a kouření. Abúzus více látek vyvolávajících závislost je častým problémem sledování účinků drog u lidí, jelikož je v podstatě nemožné od sebe účinky jednotlivých návykových látek odlišit. Změny na placentě, snížená placentární perfúze v důsledku vazokonstrikce cév a následná karence kyslíku a výživy (Vavřínková et al., 2001a) mohou mít rovněž negativní vliv na novorozence. MA zneužívaný v těhotenství je pro plod každopádně rizikem, přestože nebyl dosud popsán žádný specifický syndrom spojený s abúzem MA v prenatálním období a ani mechanismus účinku drogy na plod nebyl dosud plně objasněn. Klinické studie jsou rovněž z převážné většiny omezené na statistická srovnávání a vědecký výzkum je u lidí velice omezený. Není prakticky možné udržet dostatečně velkou zkoumanou skupinu dětí závislých matek až do období jejich dospělosti. Proto většina prací zkoumajících účinky prenatálního působení drog na organismus je prováděna na laboratorních zvířatech. experimentální studie Experimentální podávání MA březím samicím laboratorních myší či potkanů (5, 10, 15, či 20 mg/kg) vede k takovým koncentracím drogy v mozku, které odpovídají hodnotám zjištěným u plodů na droze závislých matek (Acuff-Smith et al., 1996; Cho et al., 1991; Martin et al., 1976; Won et al., 2001; Yamamoto et al., 1992). Toto dávkování proto slouží jako experimentální model pro stanovení potenciálních rizik expozice, účinkům drogy in utero u lidí. Opakované podkožní podávání vysoké dávky MA (50 mg/kg) březím samicím laboratorního potkana vede ke zvýšené pravděpodobnosti potratů a úmrtí matky (Acuff-Smith et al., 1992). Potkaní matky, kterým byl aplikován MA, mají kratší dobu březosti, jejich hmotnostní přírůstek po dobu březosti je nižší a vrhy o menším počtu mláďat než u kontrolních matek (Martin, 1975; Martin et al., 1976). MA podávaný prenatálně zvyšuje úmrtnost mláďat, snižuje jejich hmotnostní přírůstky, zpožďuje jejich vývoj a zpomaluje reflexy (Acuff-Smith et al., 1996; Cho et al., 1991; Martin et al., 1976; Yamamoto et al., 1992). Vysoké dávky (50 mg/kg) MA aplikovaného prenatálně vedou k očním poruchám jako je anoftalmie, mikroftalmie či odchlípení sítnice (Acuff-Smith et al., 1992; Acuff-Smith et al., 1996; Vorhees a Acuff-Smith, 1990). Tyto nálezy nasvědčují tomu, že opakované podávání MA během těhotenství může mít závažné dlouhodobé následky na potomstvo. 18

5 Middaugh (1989) zkoumal behaviorální odpovědi na podávání amfetaminů u březích samic laboratorního potkana a shledal reakce mláďat abnormálními především u úloh vyžadujících motivaci. Motorická aktivita byla zvýšená a přizpůsobivost celkově pomalejší. Neurochemické studie předpokládají, že prenatální expozice amfetaminům může vést ke zvýšené syntéze DA a NA a že se u dospělého potomstva redukuje počet adrenergních receptorů. Amfetaminy tak mohou mít vliv na monoaminergní systémy v mozku u dospělých jedinců včetně degenerace nervových zakončení. Předpokládá se, že v pozdějších fázích gestace amfetaminy mohou způsobit dlouhodobější změny v chování. Amfetaminy ovlivňují zakončení neuronů, které se vyvíjí po 15. dnu gestace, tudíž, pokud je prenatální expozice droze ve dnech 12 15, nemusí nastat změny, na rozdíl od pozdějších fází gestace, kdy je neurotransmiterový systém již zralejší a vyvíjí se rychleji, čímž je zvýšeně senzitivní k vnějším noxám. Cho et al. (1991) provedli pokus s březími samicemi potkana Wistar, kdy jim byla od dne gestace podávána dávka MA od 1 4,5 mg/kg. Dávka větší než 2 mg/kg potlačila rychlost hmotnostního nárůstu březích samic. Některá z mláďat prenatálně exponovaných MA byla menší vzrůstem, se zpožděnými fyzickými charakteristikami a funkčními reflexy. Samečci vystaveni droze in utero měli signifikantně sníženou spontánní motorickou aktivitu, ale zvýšené podmíněné únikové odpovědi. Prenatální expozice MA tak může indukovat určitou behaviorální teratogenicitu u potkana. Acuff-Smith et al. (1996) provedli pokus, kdy během březosti byl aplikován MA první skupině v gestační dny 7 12 a druhé Zjistilo se, že skupina mláďat exponovaných droze v časnějším stadiu měla zpomalený vývoj časné lokomoce a došlo k narušení paměti. Hladina 5-HT byla redukována v oblasti nucleus accumbens po aplikaci MA 20 mg/kg v pozdějším stadiu březosti. Tato skupina také čítala zvýšený výskyt mortality mláďat i matek, menší hmotnost, vzrůst a proběhly neurochemické alterace. Efekt, který se projevil ve změnách chování, závisel na době expozice v období březosti. Studie zjišťující ovlivnění chování dospělých jedinců prokázaly stejně jako předchozí studie neurologické a behaviorální změny, včetně dlouhodobých změn DA, 5-HT, jejich metabolitů a transportérů. Redukované množství míst zpětného vychytávání, snížená enzymatická aktivita biosyntézy těchto neurotransmiterů a konečně i degenerace nervových zakončení (Seiden et al., 1993). Studie u zvířat dále poukazují na funkční srdeční změny u laboratorních hlodavců exponovaných amfetaminu (Nelson a Forfar, 1971). MA byl také prenatálně aplikován myším a králíkům, což vedlo ke zvýšenému výskytu rozštěpu patra a očních vad. Výskyt vad u plodu byl závislý na aplikované dávce a době expozice droze. Autoři dále zaznamenali výskyt malformovaných žeber a obratlů. Také došlo ke zvýšené resorpci embryí, nízké hmotnosti plodu i matek, což lze přičítat nižšímu nutričnímu příjmu v důsledku anorektického působení drogy. U mláďat starých 45 dní byla také pozorována snížená motorická aktivita po aplikaci d-amfetamin sulfátu březím potkanům od nebo dne. Prenatální expozice MA rovněž zasahuje do neurologického vývoje mláďat a způsobuje trvalé behaviorální změny ve smyslu zhoršeného učení a paměti. Je popsána snížená, ale i zvýšená motorická aktivita. Doba latence hledání skryté podlážky v Morrisově vodním bludišti je delší (Cho et al., 1991). Nejednotnost dat lze vysvětlit rozdíly v době expozice droze, její dávce a věku testovaných mláďat (Middaugh, 1989). Acuff-Smith et al. (1996) dále zkoumali vliv MA na hmotnost matek a mláďat a zjistili, že výsledná menší hmotnost obou v porovnání s kontrolami krmenými ad libitum a skupinou se stejným příjmem potravy jako droze exponovaní jedinci není pouze díky menšímu nutričnímu příjmu v důsledku potlačení chuti. Jedním z těchto mechanismů může být vazokonstrikční vliv na uteroplacentární cévní zásobení, které redukují ještě více dodávku živin plodu. Kritickou fází pro příjem živin se jeví být pozdější embryonická fáze. Aby se vyloučil vazokonstriktivní a anorektický efekt či hypoxie matky na vyvíjející se plod, Yamamoto et al. (1992) izolovali 10,5 dne staré embryo potkana a kultivovali ho za přítomnosti různých koncentrací d-metamfetaminu. Zjistili, že droga má v závislosti na velikosti dávky vliv na průměr žloutkového váčku, výskyt malformací a poruch růstu. Mateřské chování Pouze několik starších studií zaznamenalo, že amfetamin podávaný během laktace zhoršuje mateřské chování (Fraňková, 1977; Piccirillo et al., 1980). Především Piccirillo et al. (1980) zjistili, že opakovaným podáváním injekcí amfetaminu během laktace se snižuje doba kontaktu mezi matkou a mládětem, dále se zkracuje latenční doba v testu návratu mláďat do hnízda ( retrieval test ) a snižuje počet navrácených mláďat spolu se zvětšujícím se počtem míst, kam se zvířata navracela. Také klesala doba vytváření hnízda a kojení ve prospěch lokomotorických aktivit matek. Všechny tyto důsledky aplikace amfetaminu byly dávkově závislé (Piccirillo et al., 1980). Podobně Fraňková (1977) ukázala, že matky, kterým byl podáván amfetamin během prvních 10 dnů doby laktace, měly zkrácené latenční časy v retrieval testu a dalších mateřských činnostech, jako v interakci s mláďaty, v péči o ně nebo stavění hnízda. Některé studie prokázaly, že opakovaným podáváním MA (50 mg/kg) březím potkanům se zvýšila četnost neúspěšných porodů a úmrtí samic v porovnání s kontrolami (Acuff-Smith et al., 1992). Dále matky, kterým byl podáván MA v dávce 1, 3 a 5 mg/kg, měly obecně kratší dobu březosti a menší počet potomstva ve vrzích vzhledem ke kontrolám. Rovněž jejich hmotnostní přírůstek byl nižší (Martin, 1975; Martin et al., 1976). Vliv MA na mateřské chování nebyl ještě zkoumán, a proto tato naše studie (Šlamberová et al., 2005a; Šlamberová et al., 2005b) v tomto ohledu přinesly nové poznatky. 19

6 naše výsledky Naše laboratoř se zabývá výzkumem vlivu drog (především MA) na potkaní matky a jejich mláďata. Zjistili jsme, že aplikace MA během březosti, popř. březosti a laktace, negativně ovlivňuje mateřské chování (Šlamberová et al., 2005a; Šlamberová et al., 2005b). Konkrétně jsme zjistili, že matky, které dostávaly MA, kojí méně a méně pečují o svá mláďata než kontrolní matky. Namísto toho pečují o sebe sama (jí, pijí, čistí se) anebo relaxují mimo hnízdo. Aktivní kojení, stejně tak jako některé další mateřské aktivity, je negativně ovlivněno nejen aplikací MA, ale rovněž aplikací fyziologického roztoku. Předpokládáme tedy, že nejen droga samotná, ale i stres vyvolaný opakovanými injekčními vpichy může negativně ovlivnit mateřskou péči o mláďata a tím i nepřímo negativně ovlivnit postnatální vývoj mláďat (Šlamberová et al., 2005a; Šlamberová et al., 2005b). Dále jsme zjistili, že prenatální expozice MA negativně ovlivňuje postnatální vývoj mláďat, a to především v oblasti senzorimotorických funkcí (Šlamberová et al., 2006) a že negativní vliv MA může ovlivnit vývoj i dalších generací (Šlamberová et al., 2007). Toto je velice závažné zjištění naznačující možný účinek MA ovlivňující i generaci, která nebyla vůbec vystavena působení drogy. Může se jednat o genetický přenos nebo může být postnatální vývoj další generace ovlivněn mateřským chováním matek prenatálně exponovaných droze. Naše dosavadní výsledky však svědčí spíše pro zlepšení mateřského chování u samic prenatálně exponovaných droze (Šlamberová et al., 2003; Šlamberová et al., 2007). Pravidlo Jaká matka, taková dcera, které opakovaně ukazuje ve svých studiích skupina kolem Michaela J. Meaneyho (Champagne a Meaney, 2001), se v našich studiích nepodařilo prokázat. Zdá se, že u studií testujících drogovou závislost hrají úlohu především jiné mechanismy působení než pouze zhoršená mateřská péče. Naše studie dále ukazují, že prenatální expozice MA ovlivňuje chování dospělých samců a samic laboratorního potkana, jejich učení a paměť, nocicepční citlivost a pohotovost k epileptickým záchvatům (Šlamberová, 2005a; Šlamberová et al., 2005c; Šlamberová a Rokyta, 2005a; Šlamberová a Rokyta, 2005b; Yamamotová et al., 2004). Tento vliv prenatální expozice MA je navíc v řadě testů závislý na pohlaví a u samic dále na fázi estrálního cyklu (tedy na aktuální hladině ovariálních hormonů). Bylo opakovaně prokázáno, že učení a paměť se liší v závislosti na pohlaví a na přítomnosti mužských, resp. ženských, pohlavních hormonů (Šlamberová, 2005b). Zatímco muži vynikají ve schopnostech prostorové orientace a schopnostech kvantitativní paměti, ženy naproti tomu mají posílenou složku verbálních schopností, snadnějšího a rychlejšího učení a přesnosti (Jarvik, 1975). Vliv estrogenu na verbální paměť byl prokázán již v 50. letech ve studii Caldwella a Watsona (Caldwell a Watson, 1952). Experimentální studie ukazují, že estradiol ovlivňuje učení a paměť testované ve většině kognitivních testů, i když výsledky nejsou vždy naprosto jednoznačné (Šlamberová, 2005b). Existují hypotézy, že expozice ženským, resp. mužským, pohlavním hormonům v prenatálním období má za následek pohlavní rozdíly v kognitivních funkcích u dospělých jedinců (Gorski, 1991). V dospívání totiž vlivem pohlavních hormonů dochází k aktivaci neuronálních drah, které byly zformovány již v prenatálním období. Je tudíž pravděpodobné, že vliv MA v prenatálním období může tento vývoj ovlivnit. Podobně jako u kognitivních funkcí existují rozdíly vyvolané pohlavními hormony i u záchvatové pohotovosti (Šlamberová, 2003b). Klinické i experimentální studie ukazují rozdílnou predispozici k záchvatům jak v závislosti na pohlaví, tak i v závislosti na jednotlivých mužských a ženských pohlavních hormonech. Přestože jsou výsledky studií často rozporuplné, dalo by se zobecnit, že testosteron a progesteron mají spíše antikonvulzivní účinky, kdežto estrogen působí spíše prokonvulzivně (Edwards et al., 1999; Woolley a Schwartzkroin, 1998). U mužů bylo zjištěno, že pokud podáváme testosteron mužům s nízkou hladinou tohoto hormonu a trpících epileptickými záchvaty, dochází ke snižování frekvence záchvatů (Backstrom a Rosciszewska, 1997). U žen bylo prokázáno, že frekvence záchvatů se mění v závislosti na menstruačním cyklu, tzv. katameniální epilepsie (Morrell, 2002), což naznačuje význam hormonálních změn v organismu na vznik záchvatů. Tento předpoklad potvrzuje i zjištění, že výskyt, frekvence i charakter záchvatů se mění v období puberty, těhotenství a menopauzy, kdy organismus ženy prochází významnými změnami v hladinách pohlavních hormonů. Na druhou stranu, existují studie (Reibel et al., 2000; Velíšková et al., 2000; Velíšková, 2004), které demonstrují, že nízké, fyziologické dávky estrogenu mají účinky antikonvulzivní a neuroprotektivní. Tato rozporuplná zjištění mohou svědčit pro bifázický účinek estrogenů na epileptické záchvaty: v nízkých dávkách antikonvulzivní a ve vysokých dávkách prokonvulzivní. I naše výsledky (Šlamberová, 2005a; Šlamberová a Rokyta, 2005a; Šlamberová a Rokyta, 2005b) neukazují vždy jednoznačné rozdíly co se týče vlivu pohlavních hormonů na záchvaty u zvířat prenatálně exponovaných MA. Je pravděpodobné, že naše výsledky byly rovněž ovlivněny tím, jaký model záchvatů byl použit a tudíž, jaký neurotransmiterový systém, zda inhibiční systém kyseliny γ-aminomáselné či excitační glutámátový systém byl ovlivněn. SoUHrn Je bezpochyby, že počet závislých na MA roste po celém světě a tento nárůst byl zaznamenán i u těhotných žen (Marwick, 2000). Vliv drogy na plod je buď přímým placentárním přenosem látky, nebo nepřímo, kdy je ovlivněna uteroplacentární cirkulace a homeostáza v těle matky. Studie naznačují, že mimo jiné záleží na dávce, cestě podání a gestačním období, kdy je droga podávána. Vždy je však nutno brát v potaz při srovnávání výsledků z experimentálních zvířecích studií a reálným dopadem na člověka, že úloha prenatální expozice droze je často velmi nejednoznačná vzhledem k postnatálním vlivům okolního prostředí působícího na potomka. Jedná se tudíž o vlivy multifaktoriální, což však neznamená, že by bylo záhodno brát vliv drogy jako takové na lehkou váhu. 20

7 Těhotenství a vůbec samotné změny v produkci pohlavních hormonů mají dramatický vliv na chování a fyziologické odpovědi k amfetaminům a kokainu (Plessinger, 1998). Zvýšená citlivost vůči droze je popsána v období těhotenství a při zvýšené hladině progesteronu a estrogenu. V tomto období stačí k vyvolání euforie menší dávka drogy. Byly rovněž zaznamenány rozdíly v chování v závislosti na pohlaví, kdy u samic potkana byla větší lokomoční aktivita a stereotypní chování po aplikaci amfetaminů (Robinson et al., 1988). To je primárně vysvětlováno rychlejším metabolismem u samců a nižší hladinou drogy v mozkových strukturách (Meyer a Lytle, 1978). Zvýšená citlivost samic je přímo závislá na fázi estrálního cyklu (Becker et al., 1982) a je vyvolána steroidními hormony. Pro studium dlouhodobějších účinků MA na vyvíjející se CNS byly sledovány změny v monoaminovém neurotransmiterovém systému. V nižších dávkách byl MA aplikovaný mláďatům potkana neurotoxický ke specifickým neuronálním populacím (Weissman a Caldecott-Hazard, 1995). Ve vyšších dávkách však došlo navíc ke zvýšené stimulaci axonálních zakončení ve specifických místech, což bylo prokázáno větším počtem míst zpětného vychytávání monoaminů (Weissman a Caldecott-Hazard, 1995). Dochází tedy k remodelaci synaptické morfologie v důsledku drogy. Chronická expozice MA in utero měla za následek alterace v chování a změny v monoaminovém systému u dospělých potomků, respektive regionální zvýšení hustoty 5-HT a DA míst zpětného vychytávání (Weissman a Caldecott-Hazard, 1993). Přesný mechanismus účinku prenatální expozice MA však nebyl dosud objasněn. ZÁVĚR Jedním z nejzávažnějších problémů dnešní doby je drogová závislost. Žen, které po dobu těhotenství i laktace užívají drogy, stále přibývá. Vystavení vyvíjejícího se plodu účinkům drog může vést k dlouhodobým a často i k nezvratným negativním účinkům na organismus. Nezodpovězenou otázkou však stále zůstává, do jaké míry ovlivňuje vývoj dítěte droga a do jaké míry sociální vlivy a výchova. To je problematika, která i přes svou důležitost z hlediska sociálních a zdravotních aspektů nebyla dosud systematicky experimentálně řešena. Souhrnně řečeno, dosavadní studie ukazují, že aplikace drog matkám ovlivňuje mateřské chování a má negativní účinek na vývoj mláďat, které mohou přetrvávat až do dospělosti. Navíc naše předběžné výsledky nasvědčují tomu, že tyto negativní účinky prenatální aplikace MA jsou alespoň částečně napravitelné postnatální výchovou. Předpokládáme, že tento pozitivní vliv výchovy přetrvá i do dospělosti. Odlišit, do jaké míry ovlivňuje vývoj dítěte droga a do jaké míry sociální vlivy a výchova, je úkolem dalších studií. FINANČNÍ PODPORA Tento článek vznikl za finanční podpory grantů GAČR 305/06/0283, IGA MZ 1A8610-5/2005 a výzkumného záměru MŠMT doc. MUDr. Romana Šlamberová, Ph.D. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie 3. lékařská fakulta UK Ke Karlovu Praha 2 Tel.: Fax: rslamber@lf3.cuni.cz LITERATURA 1. Acuff-Smith KD, George M, Lorens SA, Vorhees CV: Preliminary evidence for methamphetamine-induced behavioral and ocular effects in rat offspring following exposure during early organogenesis. Psychopharmacology, 109, 1992, s Acuff-Smith KD, Schilling MA, Fisher JE, Vorhees CV: Stage-specific effects of prenatal d-methamphetamine exposure on behavioral and eye development in rats. Neurotoxicol. Teratol., 18, 1996, s Backstrom T, Rosciszewska D: Effects of hormones on seizure expression. In: Engel JJ, Pedley T (Eds.), Effects of hormones on seizure expression, Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, s Becker JB, Robinson TE, Lorenz KA: Sex differences and estrous cycle variations in amphetamine-elicited rotational behavior. Eur. J. Pharmacol., 80, 1982, s Bečková I, Višňovský P: Farmakologie drogových závislostí, Praha, Karolinum, Bridges RS, Grimm CT: Reversal of morphine disruption of maternal behavior by concurrent treatment with the opiate antagonist naloxone. Science, 218, 1982, s Caldwell BM, Watson RI: An evaluation of psychologic effects of sex hormone administration in aged women. I. Results of therapy after six months. J. Gerontol., 7, 1952, s Cernerud L, Eriksson M, Jonsson B et al.: Amphetamine addiction during pregnancy: 14-year follow-up of growth and school performance. Acta Paediatr., 85, 1996, s Dattel BJ: Substance abuse in pregnancy. Semin Perinatol, 14, 1990, s Dixon SD, Bejar R: Echoencephalographic findings in neonates associated with maternal cocaine and methamphetamine use: incidence and clinical correlates. J. Pediatr., 115, 1989, s Edwards HE, Burnham WM, Mendonca A et al.: Steroid hormones affect limbic after discharge thresholds and kindling rates in adult female rats. Brain Res., 838, 1999, s

8 12. Eriksson M, Larsson G, Winbladh B, Zetterstrom R: The influence of amphetamine addiction on pregnancy and the newborn infant. Acta Paediatr. Scand., 67, 1978, s Fraňková S: Drug-induced changes in the maternal behavior of rats. Psychopharmacology (Berl.), 53, 1977, s Fumagalli F, Gainetdinov RR, Valenzano KJ, Caron MG: Role of dopamine transporter in methamphetamine-induced neurotoxicity: evidence from mice lacking the transporter. J. Neurosci., 18, 1998, s Gorski RA: Sexual differentiation of the endocrine brain and its control. In: Motta M (Ed.), Sexual differentiation of the endocrine brain and its control, New York, Raven Press, s Hansen RL, Struthers JM, Gospe SM, Jr.: Visual evoked potentials and visual processing in stimulant drug-exposed infants. Dev. Med. Child. Neurol., 35, 1993, s Hutchings DE: Methadone and heroin during pregnancy: a review of behavioral effects in human and animal offspring. Neurobehav. Toxicol. Teratol., 4, 1982, s Champagne F, Meaney MJ: Like mother, like daughter: evidence for non-genomic transmission of parental behavior and stress responsivity. Prog. Brain Res., 133, 2001, s Chang L, Smith LM, LoPresti C et al.: Smaller subcortical volumes and cognitive deficits in children with prenatal methamphetamine exposure. Psychiatry Res., 132, 2004, s Cho DH, Lyu HM, Lee HB et al.: Behavioral teratogenicity of methamphetamine. J. Toxicol. Sci., 16 Suppl 1, 1991, s Jarvik LF: Human intelligence: sex differences. Acta Genet. Med. Gemellol. (Roma), 24, 1975, s Kalivas PW, Weber B: Amphetamine injection into the ventral mesencephalon sensitizes rats to peripheral amphetamine and cocaine. J. Pharmacol. Exp. Ther., 245, 1988, s Kinsley CH, Turco D, Bauer A et al.: Cocaine alters the onset and maintenance of maternal behavior in lactating rats. Pharmacol. Biochem. Behav., 47, 1994, s Kršiak M: Effects of drugs on behaviour of aggressive mice. Br. J. Pharmacol., 65, 1979, s Landa L, Votava M: Senzitizace - základní vlastnost návykových látek a její experimentání studium. Psychiatrie, 8, 2004, s Landa L, Šulcová A, Šlais K: Involvement of cannabinoid CB1 and CB2 receptor activity in the development of behavioural sensitization to methamphetamine effects in mice. Neuro. Endocrinol. Lett., 27, 2006, s Little BB, Snell LM, Gilstrap LC, 3rd: Methamphetamine abuse during pregnancy: outcome and fetal effects. Obstet. Gynecol., 72, 1988, s Martin JC: Effects on offspring of chronic maternal methamphetamine exposure. Dev. Psychobiol., 8, 1975, s Martin JC, Martin DC, Radow B, Sigman G: Growth, development and activity in rat offspring following maternal drug exposure. Exp. Aging Res., 2, 1976, s Marwick C: NIDA seeking data on effect of fetal exposure to methamphetamine. JAMA, 283, 2000, s Meyer EM, Jr., Lytle LD: Sex related differences in the physiological disposition of amphetamine and its metabolites in the rat. Proc. West. Pharmacol. Soc., 21, 1978, s Middaugh LD: Prenatal amphetamine effects on behavior: possible mediation by brain monoamines. Ann. N. Y. Acad. Sci., 562, 1989, s Morrell MJ: Epilepsy in women. Am. Fam. Physician., 66, 2002, s Národní monitorovací středisko pro drogy a drogové závislosti: Zpráva o situaci ve věcech drog v ČR In, Zpráva o situaci ve věcech drog v ČR 2001, Praha, Úřad vlády ČR, s. 35. Nelson MM, Forfar JO: Associations between drugs administered during pregnancy and congenital abnormalities of the fetus. Br. Med. J., 1, 1971, s Nicola SM, Deadwyler SA: Firing rate of nucleus accumbens neurons is dopamine-dependent and reflects the timing of cocaine-seeking behavior in rats on a progressive ratio schedule of reinforcement. J. Neurosci., 20, 2000, s Ohmori T, Abekawa T, Ito K, Koyama T: Context determines the type of sensitized behavior: a brief review and a hypothesis on the role of environment in behavioral sensitization. Behav. Pharmacol., 11, 2000, s Oro AS, Dixon SD: Perinatal cocaine and methamphetamine exposure: maternal and neonatal correlates. J. Pediatr., 111, 1987, s Piccirillo M, Alpert JE, Cohen DJ, Shaywitz BA: Amphetamine and maternal behavior: dose response relationships. Psychopharmacology (Berl), 70, 1980, s Plessinger MA: Prenatal exposure to amphetamines. Risks and adverse outcomes in pregnancy. Obstet. Gynecol. Clin. North Am., 25, 1998, s Polanecký V, Šejda J, Studničková B: Prevalence study of serious substance abusers in the Czech Republic. Cent. Eur. J. Public Health, 4, 1996, s Reibel S, Andre V, Chassagnon S et al.: Neuroprotective effects of chronic estradiol benzoate treatment on hippocampal cell loss induced by status epilepticus in the female rat. Neurosci. Lett., 281, 2000, s Ricaurte GA, Seiden LS, Schuster CR: Further evidence that amphetamines produce long-lasting dopamine neurochemical deficits by destroying dopamine nerve fibers. Brain Res., 303, 1984, s Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM: Persistent sensitization of dopamine neurotransmission in ventral striatum (nucleus accumbens) produced by prior experience with (+)-amphetamine: a microdialysis study in freely moving rats. Brain Res., 462, 1988, s Segal DS, Kuczenski R: Repeated binge exposures to amphetamine and methamphetamine: behavioral and neurochemical characterization. J. Pharmacol. Exp. Ther., 282, 1997, s Seiden LS, Sabol KE, Ricaurte GA: Amphetamine: effects on catecholamine systems and behavior. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 33, 1993, s Shi WX, Pun CL, Zhang XX et al.: Dual effects of D-amphetamine on dopamine neurons mediated by dopamine and nondopamine receptors. J. Neurosci., 20, 2000, s Sipes IG, Gandolli AJ: Biotransformation of toxicans. In: Klaassen KI, Amdur MO, Doull J (Eds.), Biotransformation of toxicans, New York, Macmillan, s Stewart J, Druhan JP: Development of both conditioning and sensitization of the behavioral activating effects of amphetamine is blocked by the non-competitive NMDA receptor antagonist, MK-801. Psychopharmacology (Berl), 110, 1993, s Šlamberová R, Szilagyi B, Vathy I: Repeated morphine administration during pregnancy attenuates maternal behavior. Psychoneuroendocrinology, 26, 2001, s Šlamberová R: Drogy během těhotenství - vliv na matku a následnou generaci. Cesk. fysiol., 52, 2003a, s Šlamberová R: Vliv opiátů na epileptické záchvaty. Psychiatrie, 7, 2003b, s

9 53. Šlamberová R, Bar N, Vathy I: Long-term effects of prenatal morphine exposure on maternal behaviors differ from the effects of direct chronic morphine treatment. Dev. Psychobiol., 43, 2003, s Šlamberová R: Flurothyl seizures susceptibility is increased in prenatally methamphetamine-exposed adult male and female rats. Epilepsy Res., 65, 2005a, s Šlamberová R: Kognitivní funkce opioidní systém a pohlavní hormony. Psychiatrie, 9, 2005b, s Šlamberová R, Charousová P, Pometlová M: Maternal behavior is impaired by methamphetamine administered during pre-mating, gestation and lactation. Reprod. Toxicol., 20, 2005a, s Šlamberová R, Charousová P, Pometlová M: Methamphetamine administration during gestation impairs maternal behavior. Dev. Psychobiol., 46, 2005b, s Šlamberová R, Pometlová M, Syllabová L, Mančušková M: Learning in the Place navigation task, not the New-learning task, is altered by prenatal methamphetamine exposure. Brain Res. Dev. Brain Res., 157, 2005c, s Šlamberová R, Riley MA, Vathy I: Cross-Generational Effect of Prenatal Morphine Exposure on Neurobehavioral Development of Rat Pups. Physiol. Res., 54, 2005d, s Šlamberová R, Rokyta R: Occurrence of bicuculline-, NMDA- and kainic acid-induced seizures in prenatally methamphetamine-exposed adult male rats. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 372, 2005a, s Šlamberová R, Rokyta R: Seizure susceptibility in prenatally methamphetamine-exposed adult female rats. Brain Res., 1060, 2005b, s Šlamberová R, Pometlová M, Charousová P: Postnatal development of rat pups is altered by prenatal methamphetamine exposure. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 30, 2006, s Šlamberová R, Pometlová M, Rokyta R: Effect of methamphetamine exposure during prenatal and preweaning periods lasts for generations in rats. Dev. Psychobiol., 49, 2007, s Utena H, Ezoe T, Kato N, Hada H: Effects of chronic administration of methamphetamine in enzymic patterns in brain tissue. J. Neurochem., 4, 1959, s Utena H: Behavioral aberrations in methamphetamine-intoxicated animals and chemical correlates in the brain. Prog. Brain Res., 21, 1966, s Vavřínková B, Binder T, Vítková I, Živný J: Placental and umbilical cord changes in drug-addicted women. Ceska Gynekol., 66, 2001a, s Vavřínková B, Binder T, Živný J: Characteristics of a population of drug dependent pregnant women in the Czech Republic. Ceska Gynekol., 66, 2001b, s Velíšková J, Velíšek L, Galanopoulou AS, Sperber EF: Neuroprotective effects of estrogens on hippocampal cells in adult female rats after status epilepticus. Epilepsia, 41, 2000, s. S Velíšková J: Účinky pohlavních hormonů na CNS. Cesk. Fysiol., 53, 2004, s Vernotica EM, Lisciotto CA, Rosenblatt JS, Morrell JI: Cocaine transiently impairs maternal behavior in the rat. Behav. Neurosci., 110, 1996, s Volkow ND, Chang L, Wang GJ et al.: Association of dopamine transporter reduction with psychomotor impairment in methamphetamine abusers. Am. J. Psychiatry, 158, 2001, s Vorhees CV, Acuff-Smith KD: Prenatal methamphetamine-induced anophthalmia in rats. Neurotoxicol. Teratol., 12, 1990, s Weissman AD, Caldecott-Hazard S: In utero methamphetamine effects: I. Behavior and monoamine uptake sites in adult offspring. Synapse, 13, 1993, s Weissman AD, Caldecott-Hazard S: Developmental neurotoxicity to methamphetamines. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 22, 1995, s Wilson JM, Kalasinsky KS, Levey AI et al.: Striatal dopamine nerve terminal markers in human, chronic methamphetamine users. Nat. Med., 2, 1996, s Won L, Bubula N, McCoy H, Heller A: Methamphetamine concentrations in fetal and maternal brain following prenatal exposure. Neurotoxicol. Teratol., 23, 2001, s Woolley CS, Schwartzkroin PA: Hormonal effects on the brain. Epilepsia, 39 Suppl 8, 1998, s. S Wouldes T, LaGasse L, Sheridan J, Lester B: Maternal methamphetamine use during pregnancy and child outcome: what do we know? N. Z. Med. J., 117, 2004, s. U Yamada S, Kojima H, Yokoo H et al.: Enhancement of dopamine release from striatal slices of rats that were subchronically treated with methamphetamine. Biol. Psychiatry, 24, 1988, s Yamamoto Y, Yamamoto K, Fukui Y, Kurishita A: Teratogenic effects of methamphetamine in mice. Nippon Hoigaku Zasshi, 46, 1992, s Yamamotová A, Šlamberová R, Jedlička M, Jakub T: Gender differences in nociception in adult rats prenatally treated with methamphetamine. Homeostasis, 43, 2004, s Yui K, Goto K, Ikemoto S, Ishiguro T: Monoamine neurotransmitter function and spontaneous recurrence of methamphetamine psychosis. Ann. N. Y. Acad. Sci., 801, 1996, s Zhang Y, Loonam TM, Noailles PA, Angulo JA: Comparison of cocaine- and methamphetamine-evoked dopamine and glutamate overflow in somatodendritic and terminal field regions of the rat brain during acute, chronic, and early withdrawal conditions. Ann. N. Y. Acad. Sci., 937, 2001, s