Hodnota moderních antibiotik v G- infekci a jejich racionální použití.

Transkript

1 Hodnota moderních antibiotik v G- infekci a jejich racionální použití. MUDr. Václava Adámková Klinická mikrobiologie a ATB centrum, ÚLBLD VFN, Praha AINF Colours of Sepsis; Sympozium MSD, Prezentace podpořena firmou MSD

2 Disclosure konzultant, člen advisory boardů, přednášky pro: Astellas, AstraZeneca, Erba-Lachema, GlaxoSmithKlein, GlimCare, MSD, Pfizer, Unilabs

3

4

5

6

7

8 Ceftolozan/Tazobaktam Cefalosporin s protipseudomonádovým účinkem + inhibitor betakatamázy 1 Fixní poměr 2:1 1 In vitro Pseudomonas aeruginosa, včetně rezist. kmenů 1 Escherichia coli, včetně ESBL+ 1 Klebsiella pneumonia, včetně ESBL+ 1 Omezená účinnost proti anaerobům 1 Minimální účinnost na G+bakterie 1 Neúčinné na KPC, MBL 1 In vivo cuti ciai 4.5 Primární rozdíl mezi ceftolozanem a ostatními cefalosporiny vyšších Fatrmakokinetika generací je v začlenění substituovaného, 2-methylpyrazolového kruhu, což zvyšuje stabilitu ceftolozanu vůči některým AmpC betalaktamázám a zlepšuje jeho účinnost na kmeny P. aeruginosa Průnik do plic 1 Rychlá tkáňová distribuce 2 Minimální akumulace 2 Renální exkrece 2 Nízká vazba na pl. bílkoviny 2 Min. interakce na P Zhanel et al. Drugs. 2014;74: Hong et al. Infect Drug Resist Nov 29;6: Data on file, Cubist Pharmaceuticals. 4. Wagenlehner et al. ECCMID 2014, Barcelona, Spain (ep449). 5. Eckmann et al. ECCMID 2014, Barcelona, Spain (P0266a).

9 Characteristic ASPECT-cUTI 1,2 mmitt Ceftolozane/ tazobactam (n = 398) Levofloxacin (n = 402) Age, y, mean (range) 49.1 (18 to 90) 48.1 (18 to 87) Sex, n (%) Male 105 (26.4) 103 (25.6) Female 293 (73.6) 299 (74.4) Diagnosis, n (%) Pyelonephritis 328 (82.4) 328 (81.6) Complicated lower urinary tract infection (cluti) 70 (17.6) 74 (18.4) Baseline creatinine clearance (ml/min), n (%) >80 (normal) 247 (62.1) 274 (68.2) 50 to 79 (mild renal impairment) 116 (29.1) 100 (24.9) 30 to 49 (moderate renal impairment) 31 (7.8) 27 (6.7) Urinary catheter at baseline a, n (%) 11 (2.8) 10 (2.5) Diabetes (%) 42 (10.6) 40 (10) Hypertension (%) 125 (31.4) 119 (29.6) Bacteremia (%) 29 (7.3) 33 (8.2) 1. a Urinary catheter was removed before end of treatment in all but 3 patients (ceftolozane/tazobactam group), 1 patient (levofloxacin group). 1. Cubist Clinical Study Report CXA-cUTI and CXA-cUTI Cubist Pharmaceuticals. February 21, Wagenlehner et al. 24 th ECCMID 2014, Barcelona, Spain (ep449).

10 ASPECT-cUTI Primary and Key Secondary Efficacy Endpoints at TOC NI margin Composite Microbiological and Clinical Cure Rates 95% CI Primary Endpoint Key Secondary Endpoint mmitt population ME population Favors levofloxacin Favors ceftolozane/tazobactam Population Ceftolozane/ tazobactam n/n (%) Levofloxacin n/n (%) Percentage difference (95% CI) mmitt 306/398 (77) 275/402 (68) 8.5 (2.3 to 14.6) ME 284/341 (83) 266/353 (75) 8.0 (2.0 to 14.0) 1. TOC = test-of-cure visit; CI = confidence interval; mmitt = microbiological modified intent-to-treat population; ME = microbiologically evaluable population.

11

12 ASPECT-cIAI Demographic and Baseline Characteristics (MITT) Characteristic Ceftolozane/ tazobactam + metronidazole (n = 389) Meropenem (n = 417) Age, y, mean (standard deviation) 50.8 (18.3) 50.4 (16.9) Age 65 y, n (%) 100 (25.7) 85 (20.4) Sex, male, n (%) 281 (56) 248 (59.5) Sex, female, n (%) 171 (44) 169 (40.5) Race, white, n (%) 367 (94.3) 388 (93) Body mass index, kg/m 2, mean (standard deviation [SD]) 26.8 (5.5) 27.1 (5.3) Baseline APACHE II <10, n (%) 310 (79.7) 347 (83.2) Baseline APACHE II 10, n (%) 78 (20.1) 70 (16.8) Creatinine clearance (ml/min), n (%) >80 (normal) 268 (68.9) 295 (70.7) >50 to <80 (mild renal impairment) 98 (25.2) 109 (26.1) 30 to 50 (moderate renal impairment) 23 (5.9) 13 (3.1) <30 (severe renal impairment) 0 0 Peritonitis present, n (%) 337 (86.6) 340 (81.5) Anatomical site of infection, n (%) Appendix (%) 179 (46) 205 (49.2) Colon (%) 56 (14.4) 62 (14.9) 1. MITT = microbiological intent-to-treat population; APACHE II = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II. Cubist Clinical Study Report CXA-cUTI and CXA-cUTI Cubist Pharmaceuticals. February 21, 2014.

13 Solomkin J, Hershberger E, Miller B et al. (2015) Ceftolozane/tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal Infections in an era of multidrug resistance: results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clinical Infectious Diseases 60:

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27 Farmakoekonomika - v sobě spojuje farmakologické, klinické, ekonomické a epidemiologické metody, s cílem vytvoření podmínek pro co možná nejvíce racionální využití omezených finančních zdrojů určených pro zdravotní sektor

28 Farmakoekonomika není Metoda k úspoře výdajů za léky Nástrojem marketingu

29 Farmakoekonomika Přímé náklady Nepřímé náklady Výdaje za léky Hospitalizace Laboratorní vyšetření a další Invalidizace Pracovní neschopnost Ošetřovatelská péče a další

30 Charakteristika a užívání ATB Diagnóza Porovnání nákladů Porovnání účinnosti BAKTERIÁLNÍ REZISTENCE Compliance pacienta Selhání léčby Nákladová efektivita antibiotik Vnější faktory Zdroj financování studie Klinická farmakologie Implementace doporučených postupů

31 Farmakoekonomika Indikátor Klinický výsledek Humanistický výsledek Ekonomický výsledek Infekce CRP? Kultivace +? Leukocytóza? Úzdrava Perzistence Smrt Rezistence Kvalita života Cena/za zachráněný život Cena/za rezistence

32 Farmakoekonomika

33 výměna nefrostomie výměna nefrostomie výměna nefrostomie výměna nefrostomie = 89000,- Kč

34 Závěr CT je unikátní cefalosporinové ATB Vysoká účinnost proti P.aeruginosa cuti, ciai 3 x 1,5 g Karbapenem šetřící strategie

35 Zkrácená informace o přípravku Zerbaxa 1 g/0,5 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje ceftolozani sulfas ekvivalentní ceftolozanum 1 g a tazobactamum natricum ekvivalentní tazobactamum 0,5 g. Léková forma: Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Terapeutické indikace:přípravek Zerbaxa je indikován k léčbě infekcí u dospělých: komplikované intraabdominální infekce, akutní pyelonefritida, komplikované infekce močových cest. Je nutné věnovat pozornost oficiálním pokynům týkajícím se vhodného použití antibakteriálních látek. Dávkování a způsob podání: u pacientů s clearance kreatininu > 50 ml/min: komplikovaná intra-abdominální infekce (při podezření na anaerobní patogeny se má používat v kombinaci s metronida-zolem): 1 g ceftolozanu/0,5 g tazobaktamu infuzí po dobu 1 hodiny každých 8 hodin, délka léčby 4 14 dnů, komplikovaná infekce močových cest, akutní pyelonefritida 1 g ceftolozanu/ 0,5 g tazobak-tamu infuzí po dobu 1 hodiny každých 8 hodin, délka léčby 7 dnů. Starší pacienti ( 65 let věku) není nutná žádná úprava dávkování vzhledem k samotnému věku. Porucha funkce ledvin: U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (odhadnutá clearance kreatininu [CrCL] > 50 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin a u pa-cientů v terminálním stadiu renálního onemocnění na hemodialýze se má dávka upravit podle dopo-ručení uvedených v tabulce 2 plného znění Souhrnu údajů o přípravku Zerbaxa. Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Pediatrická populace: Bez-pečnost a účinnost u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání: intravenózní infuze. Doba infuze přípravku Zerbaxa v dávce 1 g/0,5 g je 1 hodina. Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním - viz plné zně-ní Souhrnu údajů o přípravku Zerbaxa. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kte-roukoli pomocnou látku, hypersenzitivita na jakékoliv cefalosporinové antibakteriální látky, závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažná kožní reakce) na jakýkoliv typ beta-laktamové bakteriální látky (např. peniciliny nebo karbapenemy). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Hypersenzitivní reakce: jsou možné závažné a příležitostně fatální hypersenzitivní (anafylaktické) reakce. Jestliže se v průběhu léčby ceftolozanem/tazobaktamem objeví závažná alergická reakce, má se podávání léčivého přípravku ukončit a mají se přijmout vhodná opatření. Pacienti s anamnézou hy-persenzitivity na cefalosporiny, peniciliny nebo jiné beta-laktamové antibakteriální látky, mohou být také hypersenzitivní na ceftolozan/tazobaktam. Kombinace ceftolozan/tazobaktam je kontraindikována u pacientů s hypersenzitivitou na ceftolozan, tazobaktam, nebo cefalosporiny.kombinace ceftolozan/ tazobaktam je kontraindikována u pacientů se závažnou hypersenzitivitou (např. anafylaktická reakce, závažná kožní reakce) na jakýkoliv typ beta-laktamové antibakteriální látky (např. peniciliny nebo karbapenemy). Ceftolozan/tazobaktam se má používat s opatrností u pacientů s jakýmkoli jiným typem hypersenzitivní reakce na peniciliny nebo jakýkoli jiný typ beta-laktamové antibakteriální látky v anamnéze. Účinky na funkci ledvin: Při léčbě ceftolozanem/tazobaktamem bylo pozorováno u pa-cientů snížení funkce ledvin.porucha funkce ledvin: Dávka ceftolozanu/tazobaktamu má být upravena na základě funkce ledvin -viz tabulka 2 plného znění Souhrnu údajů o přípravku Zerbaxa.V klinických studiích účinnost ceftolozanu/tazobaktamu byla nižší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s těmi, kteří měli normální nebo mírně zhoršenou funkci ledvin na počátku. Pacienti s poruchou funkce ledvin při zahájení léčby mají být monitorováni častěji pro případné změny ve funkci ledvin v průběhu léčby a dávka ceftolozanu/tazobaktamu má být upravena podle potřeby. Omezení klinických údajů: Pacienti, kteří jsou imunosuprimovaní, a pacienti s těžkou neutropenií byli vy-loučeni z klinických studií. Kolitida vyvolaná Clostridium difficile: při léčbě ceftolozanem/tazobaktamem byla hlášena kolitida a pseudomembranózní kolitida spojená s antibakteriální léčbou. Závažnost těchto typů infekcí se může pohybovat od mírné po život ohrožující. Je nutné zvážit tuto diagnózu u pacientů, kteří mají v průběhu nebo po ukončení podávání ceftolozanu/tazobaktamu průjem a zvážit ukončení léčby ceftolozanem/tazobaktamem a přijetí podpůrných opatření spolu se zahájením specifické léčby proti Clostridium difficile. Necitlivé mikroorganismy: Používání ceftolozanu/tazobaktamu může podporovat přerůstání necitlivých mikroorganismů. Objeví-li se superinfekce mají být přijata vhodná opatření.ceftolozan/tazobaktam není aktivní vůči bakteriím produkujícím beta-laktamázy, které nejsou inhibovány tazobaktamem. Sérokonverze přímého antiglobulinového testu (Coombsův test) a potenciální riziko hemolytické anémie: během léčby ceftolozanem/tazobaktamem může dojít k vývoji pozitivního přímého antiglobulinového testu (Coombsův test). Výskyt sérokonverze Coomb-sova testu v klinických studiích byl 0,2 %, nebyl pozorován žádný důkaz hemolýzy u pacientů, u kte-rých se vyvinul pozitivní Coombsův test během léčby. Obsah sodíku: Jedna injekční lahvička cefto-lozanu/tazobaktamu obsahuje 10,0 mmol (230 mg) sodíku. Obsaj jedné injekční lahvičky rekonstituovaný v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (fyziologického roztoku) na injekci obsahuje 11,5 mmol (265 mg) sodíku. Nutné vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Interakce s jiný- mi léčivými přípravky:dle údajů získaných v in vitro a in vivo studiích se neočekávají žádné výz-namné interakce léčivých přípravků mezi ceftolozanem/tazo-baktamem a substráty, inhibitory a induk-tory enzymů cytochromu P450 (CYP). Fertilita, těhotenství a kojení: Těhotenství: údaje nejsou k dispozici. Přípravek Zerbaxa se smí v průběhu těhotenství používat pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad možnými riziky pro těhotnou ženu a pro plod. Kojení: Není známo, zda se ceftolozan a tazobaktam vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/ko-jence nelze vyloučit. Musí být provedeno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/zdržet se léčby přípravkem Zerbaxa, na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro ženu. Fertilita: nebyla zkoumána. Nežádoucí účinky: nejčastěji hlášené nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě byly nauzea, bolest hlavy, zácpa, průjem a pyrexie a měly převážně mírný nebo středně závažný cha-rakter. Další časté nežádoucí účinky: trombocytóza, hypokalemie, insomnie, úzkost, závrať, hypoten-ze, zácpa, zvracení, bolesti břicha, vyrážka, pyrexie, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy. Zvláštní opatření pro uchovávání:uchovávejte v chladničce (2 C - 8 C) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Velikost balení: balení po 10 injekčních lah-vičkách (a 20ml). Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme Ltd, Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU,Velká Británie. Registrační číslo:eu/1/15/1032/001. Datum první registrace/prodloužení registrace: Datum revize textu: 14/04/2016. Výdej léčivého přípravku je vázaný na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím s úplným souhrnem údajů o přípravku. Merck Sharp & Dohme s.r.o.,na Valentince 3336/4, Praha 5, Česká republika, tel: dpoc_czechslovak@merck.com