SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls40056/07 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ovestin vaginální krém SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden gram krému obsahuje 1 mg estriolum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Vaginální krém. Bílý nebo téměř bílý, jemný, homogenní krém. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hormonální substituční terapie (HRT) k léčbě atrofie spodní části urogenitálního traktu související s nedostatkem estrogenu. Před a pooperační léčba žen po menopauze podstupujících chirurgický zákrok v oblasti vagíny. Diagnostický prostředek při nejednoznačném atrofickém cervikálním stěru. 4.2 Dávkování a způsob podání Při atrofii spodní části urogenitálního traktu: 1 aplikace denně po dobu prvních několika týdnů, poté postupné snižování v závislosti na ústupu příznaků, až do dosažení udržovací dávky (např. 1 aplikace dvakrát týdně). Při předoperační a pooperační léčbě žen po menopauze podstupujících chirurgický zákrok v oblasti vagíny: 1 aplikace denně po dobu dvou týdnů před zákrokem; 1 aplikace dvakrát týdně po dobu dvou týdnů po zákroku. Jako diagnostický prostředek při nejednoznačném atrofickém cervikálním stěru: 1 aplikace každý druhý den v týdnu před odběrem dalšího stěru. Ovestin vaginální krém se aplikuje intravaginálně pomocí kalibrovaného aplikátoru večer před ulehnutím. 1 aplikace (naplnění aplikátoru po vyznačený kroužek) představuje 0,5 g vaginálního krému přípravku Ovestin, což odpovídá 0,5 mg estriolu. Návod k použití pro pacientku: 1. Sejměte z tuby uzávěr, obraťte ho a ostrý hrot použijte na otevření tuby. 2. Na tubu našroubujte konec aplikátoru. 1

3. Zmáčkněte tubu tak, aby se aplikátor naplnil krémem, dokud se píst nezastaví. 4. Odšroubujte aplikátor z tuby a nasaďte na ni opět uzávěr. 5. Při aplikaci krému si lehněte, konec aplikátoru zasuňte hluboko do pochvy. 6. Pomalu stlačte píst až na doraz, dokud nedojde k vyprázdnění aplikátoru. Po použití vyjměte píst z válce a obě části aplikátoru omyjte v teplé mýdlové vodě. Nepoužívejte detergenty. Po omytí důkladně opláchněte. NEDÁVEJTE APLIKÁTOR DO HORKÉ NEBO VAŘÍCÍ VODY. Vynechaná dávka má být aplikována ihned, jakmile si vzpomenete, vzpomenete-li si však na vynechanou dávku až v den, kdy má být aplikována další dávka, vynechanou dávku přeskočte a dále pokračujte v obvyklém dávkovacím schématu. Nikdy nesmí být aplikovány dvě dávky ve stejný den. Pro počáteční a pokračující léčbu postmenopauzálních příznaků by se měla používat nejnižší účinná dávka co nejkratší dobu (viz bod 4.4) U žen, které neužívají hormonální substituční léčbu nebo u žen, které přecházejí z kombinovaného přípravku hormonální substituční terapie na léčbu přípravkem Ovestin se může začít kterýkoli den. Ženy, které přecházejí z cyklického režimu hormonální substituční terapie, by měly léčbu přípravkem Ovestin začít jeden týden po ukončení cyklu. 4.3 Kontraindikace Rakovina prsu, známá, v anamnéze nebo podezření na ni Estrogen-dependentní maligní tumory (např. karcinom endometria), známé nebo podezření ně Nediagnostikované vaginální krvácení Neléčená hyperplazie endometria 2

Idiopatická žilní tromboembolie současná nebo v anamnéze (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) Aktivní nebo nedávno proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu) Akutní onemocnění jater nebo onemocnění jater v anamnéze, pokud se hodnoty jaterních testů nevrátily do normálního rozmezí Známá přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku Porfyrie 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití K léčbě postmenopauzálních příznaků má být hormonální substituční terapie zahájena pouze pro příznaky, které negativně ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba nejméně jednou za rok provádět pečlivé hodnocení možných rizik a prospěchu z léčby a v hormonální substituční léčbě pokračovat pouze tehdy, pokud prospěch převáží možné riziko. Lékařské vyšetření/ sledování Před zahájením nebo opětovným nasazením hormonální substituční léčby je třeba odebrat úplnou osobní a rodinnou anamnézu. Pozornost při somatickém vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) je třeba zaměřit podle těchto údajů, podle kontraindikací a podle zvláštních upozornění. Během léčby se doporučují pravidelné kontroly; jejich četnost a povahu je třeba přizpůsobit konkrétní pacientce. Pacientky je třeba informovat o tom, jaké změny prsů musí oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Rakovina prsu ). Vyšetření včetně mamografie je nutno provést ve shodě s nejnovějšími uznávanými postupy screeningu a upravit podle klinických potřeb konkrétní pacientky. Stavy vyžadující sledování Pacientka musí být pečlivě sledována v případě výskytu jakéhokoli z níže uvedených stavů v současnosti či minulosti a/nebo v případě jejich zhoršení během těhotenství nebo předchozí hormonální léčby. Je třeba vzít v úvahu, že se tyto stavy mohou při léčbě přípravkem Ovestin znovu objevit nebo zhoršit. Jde zejména o tyto případy: - Leiomyom (děložní fibrom) nebo endometrióza - Přítomnost rizikových faktorů pro tromboembolickou chorobu nebo tromboembolická choroba v anamnéze (viz níže) - Rizikové faktory pro estrogen-dependentní tumory, např. výskyt rakoviny prsu u příbuzné prvního stupně - Hypertenze - Onemocnění jater (např. jaterní adenom) - Diabetes mellitus s postižením nebo bez postižení cév - Cholelitiáza - Migréna nebo (silné) bolesti hlavy - Systémový lupus erythematodes - Anamnestický údaj o hyperplazii endometria (viz níže) - Epilepsie - Astma - Otoskleróza Důvody pro okamžité ukončení léčby: Léčbu je nutno ukončit, pokud je zjištěna kontraindikace, a v těchto situacích: Žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí Signifikantní zvýšení krevního tlaku Nový výskyt bolestí hlavy migrenózního typu Těhotenství Hyperplazie endometria 3

Aby se zabránilo endometriální stimulaci, neměla by denní dávka překročit l aplikaci denně (0,5 mg estriolu) a tato maximální dávka by neměla být podávána déle než několik týdnů. Jedna epidemiologická studie ukázala, že dlouhodobě trvající léčba s nízkými dávkami perorálně podávaného estriolu, ale ne vaginálně podávaného estriolu, může zvýšit riziko karcinomu endometria. Toto riziko se zvyšuje s dobou užívání a zaniká do jednoho roku po ukončení léčby. Zvýšené riziko se týká hlavně méně invazivních a vysoce diferencovaných tumorů. Vaginální krvácení během léčby se musí vždy vyšetřit. Pacienka musí být informována, že má kontaktovat lékaře, jestliže se u ní objeví vaginální krvácení. Rakovina prsu HRT může zvyšovat mamografickou denzitu. To může být komplikací radiologické detekce rakoviny prsu. Klinické studie hlásily, že pravděpodobnost vývoje zvýšené mamografické denzity byla nižší u žen léčených estriolem, než u žen léčených jinými estrogeny. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, studie Women s Health Initiative study (WHI) a epidemiologické studie včetně studie Million Women Study (MWS) uváděly zvýšené riziko výskytu rakoviny prsu u žen užívajících několik let jako hormonální substituční léčbu estrogeny, kombinaci estrogen-gestagen nebo tibolon (viz bod 4.8). U všech hormonálních substitučních přípravků začíná být zvýšení rizika zřejmé po několika letech užívání a zvyšuje se s délkou trvání léčby, ale po několika (nejvýše pěti) letech od ukončení léčby se vrací k výchozím hodnotám. Ve studii MWS, bylo relativní riziko rakoviny prsu při užívání konjugovaných koňských estrogenů (CEE) nebo estradiolu (E2) vyšší v případě přidání gestagenu, sekvenčně nebo kontinuálně a bez závislosti na typu gestagenu. Nebyly zjištěny žádné důkazy rozdílného rizika mezi různými cestami podání. Ve studii WHI, bylo použití přípravku s kontinuálním kombinovaným konjugovaným koňským estrogenem a medroxyprogesteronacetátem (CEE + MPA) ve srovnání s placebem spojeno s výskyty rakoviny prsu poněkud větší velikosti, s častějšími metastázami v lokálních lymfatických uzlinách. Není známo, zda Ovestin přináší stejné riziko. V nedavné populační kontrolované studii případů a kontrol zahrnující 3 345 žen s invazivní rakovinou prsu a 3 454 kontrolních žen nebyla nalezena souvislost v nárůstu rizika rakoviny prsu oproti jiným estrogenům. Avšak klinické důsledky těchto nálezů nejsou dosud známy. Proto je důležité, že riziko diagnostikované rakoviny prsu je diskutováno s pacientkou a je zvažován známý prospěch léčby substituční hormonální terapie. Žilní tromboembolie Hormonální substituční léčba je spojena s vyšším relativním rizikem vzniku žilní tromboembolie (VTE - venous thromboembolism), t.j. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Při jedné randomizované kontrolované studii a při epidemiologických studiích bylo zjištěno 2-3x vyšší riziko u žen užívajících hormonální substituční léčbu ve srovnání s ženami, které tuto léčbu neužívaly. U žen neužívajících hormonální substituční léčbu se odhaduje, že počet případů žilní tromboembolie v období 5 let je přibližně 3 na 1 000 žen ve věku 50-59 let a 8 na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Odhaduje se, že u zdravých žen užívajících hormonální substituční léčbu po dobu 5 let bude počet případů žilní tromboembolie zvýšen o 2-6 (střední hodnota = 4) na 1 000 žen ve věku 50-59 let a 5-15 (střední hodnota = 9) na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Výskyt této události je pravděpodobnější v prvním roce hormonální substituční léčby než později. Tyto studie nezahrnovaly přípravek Ovestin, a vzhledem k nedostatku údajů, není známo, zda Ovestin přináší stejné riziko. Mezi obecně uznávané rizikové faktory pro žilní tromboembolii patří pozitivní osobní nebo rodinná anamnéza, těžká obezita (body mass index > 30 kg/m 2 ) a systémový lupus erythematodes (SLE). Na možnou roli varikózních žil u žilní tromboembolie existují rozdílné názory. Pacientky s anamnézou žilní tromboembolie nebo s diagnostikovaným trombofilním stavem mají zvýšené riziko žilní tromboembolie. Přidání hormonální substituční léčby (HRT) může toto riziko zvýšit. V případě osobní nebo závažné rodinné anamnézy tromboembolie nebo opakovaných spontánních potratů je nutné provést vyšetření k vyloučení trombofilní predispozice. Dokud nebylo provedeno důkladné zhodnocení trombofilních faktorů nebo zahájena antikoagulační léčba, je nutno považovat použití hormonální substituční léčby u těchto pacientek za kontraindikované. U žen, které jsou již na antikoagulační léčbě, je třeba pečlivě zvážit prospěch z léčby oproti možnému riziku užívání hormonální substituční léčby. 4

Riziko žilní tromboembolie se může dočasně zvýšit v důsledku dlouhodobé imobilizace, těžkého poranění nebo většího chirurgického zákroku. Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba svědomitě dbát na profylaktická opatření k prevenci žilní tromboembolie po operaci. V případech, kdy je pravděpodobná dlouhodobá imobilizace po plánovaném chirurgickém zákroku, zvláště po operaci břicha nebo ortopedickém výkonu na dolních končetinách, je třeba, pokud je to možné, zvážit dočasné vysazení hormonální substituční léčby čtyři až šest týdnů předem. Pokud je Ovestin používán pro indikaci pre -a postoperativní léčby měl by být brán ohled na profylaktickou léčbu proti trombóze. Při výskytu žilní tromboembolie po zahájení léčby přípravkem Ovestin, je třeba podávání léku ukončit. Pacientku je třeba informovat, aby se ihned spojila s lékařem, pokud zaznamená možné příznaky tromboembolie (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe). Ischemická choroba srdeční Randomizované kontrolované studie neposkytují žádné doklady o kardiovaskulárním prospěchu kontinuálního užívání konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronacetátu (MPA). Dvě velké klinické studie (WHI a HERS, t.j. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) ukázaly možné zvýšení rizika kardiovaskulární morbidity v prvním roce užívání a žádný celkový přínos. Pro ostatní přípravky hormonální substituční léčby jsou k dispozici pouze omezené údaje z randomizovaných kontrolovaných studií sledujících vliv na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Proto není jisté, zda lze tato zjištění vztahovat na další přípravky hormonální substituční léčby. Cévní mozková příhoda Jedna velká randomizovaná klinická studie (studie WHI) zjistila, jako vedlejší výsledek, zvýšené riziko ischemické cévní mozkové příhody u zdravých žen během léčby kontinuálními kombinovanými konjugovanými estrogeny a MPA. U žen neužívajících hormonální substituční léčbu se odhaduje, že počet případů cévní mozkové příhody za 5 let je přibližně 3 na 1 000 žen ve věku 50-59 let a 11 na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Odhaduje se, že u žen užívajících konjugované estrogeny a MPA po dobu 5 let se počet případů cévní mozkové příhody zvýší o 0-3 (střední hodnota = 1) na 1 000 žen ve věku 50-59 let a o 1-9 (střední hodnota = 4) na 1 000 žen ve věku 60-69 let. Není známo, zda se zvýšené riziko vztahuje i na jiné přípravky hormonální substituční léčby. Rakovina vaječníku V některých epidemiologických studiích bylo dlouhodobé (nejméně 5-10 let) užívání přípravků hormonální substituční léčby obsahující pouze estrogeny u žen po hysterektomii spojeno se zvýšeným rizikem rakoviny vaječníku. Není jisté, zda dlouhodobé užívání kombinované hormonální substituční léčby nebo estrogenů s nízkou účinností (jako je Ovestin) přináší jiné riziko než u přípravků obsahujících pouze estrogeny. Další stavy Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto je třeba pečlivě sledovat pacientky s poruchou funkce srdce nebo ledvin. Pacientky s terminálním selháním ledvin musí být pečlivě sledovány, protože se očekává zvýšení plazmatické hladiny cirkulující léčivé látky přípravku Ovestin. Estriol je slabým gonadotropním inhibitorem bez jiných významných účinků na endokrinní systém. Neexistují žádné přesvědčivé důkazy o zlepšení kognitivních funkcí. Studie WHI poskytuje určité doklady o zvýšení rizika pravděpodobné demence u žen, které zahájily užívání kontinuální kombinované CEE a MPA po dosažení věku 65 let. Není známo, zda se toto zjištění vztahuje i na mladší ženy po menopauze nebo na jiné přípravky hormonální substituční léčby. Ovestin krém obsahuje cetylalkohol a stearylalkohol. Ty mohou vyvolat reakce lokálního podráždění (např. kontaktní dermatitidu). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 5

Z klinické praxe nejsou známy žádné případy interakcí mezi přípravkem Ovestin a jinými léky. Ačkoli údaje jsou omezené, interakce mezi přípravkem Ovestin a jinými léčivými přípravky se může objevit. Následující interakce byly popsány při používání kombinovaných perorálních kontraceptiv, které mohou být také relevantní pro přípravek Ovestin. Metabolizmus estrogenů může být zvýšen při současném užívání látek, o nichž je známo, že indukují enzymy podílející se na metabolizmu léků, zejména enzymy cytochromu P450, jako jsou antiepileptika (např. hydantoináty, barbituráty, karbamazepin), léky proti infekcím (např. griseofulvin, rifamyciny, antiretrovirální látky nevirapin a efavirenz) a rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Ritonavir a nelfinavir, přestože jsou známy jako silné inhibitory, při použití současně se steroidními hormony naopak vykazují indukční vlastnosti. Klinicky může mít zvýšený metabolizmus estrogenů za následek snížení účinnosti přípravku Ovestin a změny v profilu vaginálního krvácení. Estriol může zvyšovat farmakologický účinek kortikosteroidů, sukcinylcholinu, teofylinů a troleandomycinu. 4.6 Těhotenství a kojení Ovestin není určen pro použití v těhotenství. Pokud dojde k otěhotnění během léčby přípravkem Ovestin, je třeba léčbu ihned ukončit. Dosavadní výsledky většiny epidemiologických studií relevantní k neúmyslné expozici plodu vůči estrogenům nesvědčí pro žádné teratogenní či fetotoxické účinky. Ovestin není určený pro použití v období kojení. Estriol je vylučován do mateřského mléka a může snížit jeho tvorbu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pokud je známo, Ovestin nemá žádný účinek na pozornost a soustředění. 4.8 Nežádoucí účinky Z literatury a sledování bezpečnosti byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Třídy orgánových systémů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Poruchy reprodukčního systému a prsu *Medra verze 9.1 Nežádoucí účinky* Podráždění a svědění v místě aplikace Diskomfort a bolest prsů Tyto nežádoucí účinky jsou zpravidla přechodné, ale mohou být také ukazatelem příliš vysokých dávek. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s estrogen-gestagenní léčbou. Vzhledem k nedostatku údajů není známo, zda jsou v tomto ohledu účinky přípravku Ovestin jednoznačné. Benigní a maligní estrogen dependentní nádory, např. karcinom endometria a prsu. Další informace viz body 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Žilní tromboembolie, např. hluboká žilní tromboembolie nohou nebo v pánvi a plicní embolie je častější mezi uživatelkami HRT než mezi těmi, co HRT neužívají. Vzhledem k nedostatku údajů není známo, zda jsou v tomto ohledu účinky přípravku Ovestin jednoznačné. Další informace viz body 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Infarkt myokardu a cévní mozková příhoda Onemocnění žlučníku 6

Kožní a subkutánní onemocnění: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura Možná demence (viz bod 4.4) Rakovina prsu Na základě důkazů z velkého množství epidemiologických studii a jedné randomizované placebem kontrolované studie Women s Health Initiative (WHI), se celkové riziko rakoviny prsu u současných nebo nedavných uživatelek zvyšuje se zvyšující se dobou podávání HRT. Pro HRT s estrogenem samotným jsou odhady relativního rizika (RR) z reanalýz původních údajů z 51 epidemiologických studií (ve kterých > 80 % použití HRT bylo HRT s estrogenem samotným) a z epidemiologické studie Million Women Study (MWS) podobné 1,35 (95 % CI 1,21-1,49) a 1,30 (95 % CI 1,21-1,40), jednotlivě. Několik epidemiologických studií s kombinovanou estrogen-gestagenní HRT hlásilo celkově vyšší riziko rakoviny prsu než u HRT s estrogeny samotnými. Studie MWS hlásila, v porovnání se ženami, které HRT nikdy neužívaly, že užívání různých druhů kombinované estrogen-gestagenní HRT bylo spojeno s vyšším rizikem rakoviny prsu (RR = 2,00; 95 % CI: 1,88-2,12), než užívání HRT s estrogenem samotným (RR = 1,30; 95 % CI: 1,21-1,40) nebo užívání tibolonu (RR=1,45; 95 % CI 1,25-1,68). Studie WHI hlásila riziko přibližně 1,24 (95 % CI 1,01-1,54) po 5,6 letech užívání kombinované estrogen-gestagenní HRT (CEE + MPA) u všech uživatelek ve porovnání s placebem. Absolutní rizika vypočtená ze studií MWS a WHI jsou uvedena níže: Ze známého průměrného výskytu rakoviny prsu v rozvinutých zemích, odhadla MWS, že: U žen, které neužívají HRT, lze u 32 z každého 1 000 očekávat diagnostikování rakoviny prsu ve věku mezi 50 až 64 roky. U 1 000 nynějších nebo nedavných uživatelek HRT bude počet dalších případů v tomto období: - U uživatelek substituční terapie s estrogenem samotným mezi 0 a 3 (střední hodnota = 1,5) po 5 letech užívání mezi 3 a 7 (střední hodnota = 5) po 10 letech užívání - U uživatelek kombinované estrogen-gestagenní HRT mezi 5 a 7 (střední hodnota = 6) po 5 letech užívání mezi 18 a 20 (střední hodnota = 19) po 10 letech užívání. Studie WHI odhadla, že po 5,6 letech užívání u žen ve věku mezi 50 až 79 roky, bude dalších 8 případů invazivní rakoviny prsu z důvodu kombinované estrogen-gestagenní HRT (CEE+MPA) na 10 000 žen ročně. Podle výpočtů z údajů z klinických studií, se odhaduje že: U 1 000 žen ze skupiny užívajících placebo, - bude diagnostikováno kolem 16 případů invazivní rakoviny prsu během 5 let. U 1 000 žen, které užívaly kombinovanou estrogen-gestagenní HRT (CEE+MPA), bude počet dalších případů - mezi 0 a 9 (střední hodnota = 4) po 5 letech užívání. Počet dalších případů rakoviny prsu u žen, které užívaly HRT je zcela obdobný jako u žen, které začínají užívat HRT bez ohledu na věk (mezi 45-65 lety) (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování 7

Akutní toxicita estriolu u zvířat je velmi nízká. Předávkování přípravkem Ovestin po vaginální aplikaci je nepravděpodobné. Avšak v případech, že je požito velké množství, může se vyskytnout nauzea, zvracení a u žen krvácení ze spádu. Není známo žádné specifické antidotum. V případě potřeby je možno zahájit symptomatickou léčbu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: přírozené a semisyntetické estrogeny ATC skupina: G03CA04 Ovestin obsahuje přirozený ženský hormon estriol. Na rozdíl od jiných estrogenů působí estriol krátkodobě, což je způsobeno krátkým retenčním časem v jádrech endometriálních buněk. Nahrazuje sníženou produkci estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje menopauzální příznaky. Estriol je účinný zvláště při léčbě urogenitálních příznaků. Při atrofii spodní části urogenitálního traktu navozuje estriol normalizaci urogenitálního epitelu a usnadňuje obnovu normální mikroflóry a fyziologického ph ve vagíně. V důsledku toho zvyšuje rezistenci buněk urogenitálního epitelu vůči infekci a zánětu a tím zmírňuje potíže, jako je dyspareunie, suchost, svědění, vaginální a močové infekce, potíže s močením a mírná inkontinence moči. Informace z klinických studií Ke zmírnění příznaků menopauzy došlo během prvních několika týdnů léčby. Vaginální krvácení po léčbě přípravkem Ovestin bylo hlášeno zřídka. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravaginální aplikace estriolu zajišťuje optimální dostupnost v místě působení. Estriol je rovněž absorbován do krevního oběhu, jak ukazuje náhlý vzestup plazmatické hladiny nekonjugovaného estriolu. Maximální plazmatické hladiny je dosaženo za 1-2 hodiny po podání. Po vaginálním podání 0,5 mg estriolu, C max je přibližně 100 pg/ml, C min je přibližně 25 pg/ml a C průměr je přibližně 70 pg/ml. Po 3 týdnech denního podávání 0,5 mg vaginálního estriolu, C průměr se sníží na 40 pg/ml.. Téměř všechen estriol (90 %) je vázán na albumin v plazmě a na rozdíl od jiných estrogenů se téměř neváže na globulin vázající pohlavní hormony. Metabolizmus estriolu spočívá především v konjugaci a dekonjugaci během enterohepatálního oběhu. Estriol jako výsledný produkt metabolizmu je vylučován především močí v konjugované formě. Pouze jeho malá část (± 2 %) je vylučována stolicí, zejména ve formě nekonjugovaného estriolu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Žádné zvláštní údaje. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Oktyldodekanol Umělá vorvaňovina Glycerol Cetylalkohol Stearylalkohol Polysorbát 60 Sorbitan-stearát 8

Kyselina mléčná Chlorhexidin dihydrochlorid Hydroxid sodný Čištěná voda. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2-25 C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Chraňte před mrazem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Hliníková tuba s plastickým uzávěrem, plastický aplikátor, krabička. Velikost balení: 15 g + aplikátor 50 g + aplikátor Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI N.V. ORGANON, Oss, Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 54/280/91-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 28.8.1991/13.5.1998 10. DATUM REVIZE TEXTU 18.8.2010 9