PŘÍLOHA I SEZNAM SMYŠLENÝCH NÁZVŮ, LÉKOVÝCH FOREM, SÍLY, ZPŮSOBU PODÁNÍ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ A DRŽITELŮ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH 1
LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ APROTININ REGISTROVANÉ V EVROPSKÉ UNII Členský stát Držitel rozhodnutí o registraci (Smyšlený) název Rakousko Gerot Pharmazeutika Gesellschaft m.b.h. Arnethgasse 3 1160 Wien Rakousko Rakousko Rakousko Gerot Pharmazeutika Gesellschaft m.b.h. Arnethgasse 3 1160 Wien Gerot Pharmazeutika Gesellschaft m.b.h. Arnethgasse 3 1160 Wien Bayer Austria GmbH Herbststraße 6-10 1160 Wien Belgie Bayer NV Avenue Louise 143 1050 Bruxelles Belgie Bayer NV Avenue Louise 143 1050 Bruxelles Bulharsko Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut 19-21 H- 1103 Budapest Bulharsko Bulharsko Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut 19-21 H- 1103 Budapest Bayer AG, Pantinol 100 000 KIU/10 Pantinol 200 000 KIU/10 Pantinol 500 000 KIU/15 KIE/ Síla Léková forma Způsob podání 500 000 KIU/50 Trasylol 20 000 KIU/ KIU/ Gordox 100 000 KIU Gordox 500 000 KIU KIU / a infuzní roztok a infuzní roztok a infuzní roztok a infuzní roztok Roztok Roztok 2
Členský stát Držitel rozhodnutí o registraci (Smyšlený) název Kypr Česká republika Česká republika Česká republika Dánsko Estonsko Finsko Francie Francie Bayer Hellas Abee Sorou 18-20 15125 Marousi-Athens Řecko Spofa a.s. Poděbradská 5 180 47 Praha 9 Chemical Works of Gedeon Richter Ltd., Gyömrői út 19-21. H-1103 Budapest, Bayer Healthcare AG 51368 Leverkusen Bayer HealthCare AG Gedeon Richter Ltd Gyömrõi ut 19-21 1103 Budapest Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen Bayer Pharma SA 13, rue Jean Jaures 92807 Puteaux Cedex Bayer Pharma SA 13, rue Jean Jaures 50 KIU / 50 Antilysin Spofa 55,55 Ph.Eur.U. / 10 Gordox 60 Ph.Eur.U. / 10 Trasylol 500 000 KIE KIU/ Gordox Síla Léková forma Způsob podání 70 mg 10 000 IU/ 50 KIU/ Trasylol 1 000 00 0 KIU/10 Trasylol 2 000 00 0 Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku a infuzní roztok 3
Členský stát Držitel rozhodnutí o registraci (Smyšlený) Síla Léková forma Způsob podání název 92807 Puteaux Cedex KIU/200 Francie Bayer Pharma SA 13, rue Jean Jaures 92807 Puteaux Cedex UIK/50 Bayer HealthCare AG Trasynin 0,5 70,0 mg /50 Bayer HealthCare AG Trasynin 1,0 140,0 mg /100 Bayer HealthCare AG Trasynin 2,0 280,0 mg /200 Bayer Vital GmbH Trasylol 0,5 70,0 mg /50 Bayer Vital GmbH Trasylol 1,0 140,0 mg /100 Bayer Vital GmbH Trasylol 2,0 280,0 mg Řecko EMRA-MED Arzneimittel GmbH Otto-Han-Str. 11 D-22946 Trittau Bayer Hellas Abee Sorou 18-20 15125 Marousi-Athens Bayer Hungária Kft Alkotás u. 50. 1123 Budapest Richter Gedeon NyRt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Richter Gedeon NyRt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Trasylol 0,5 /200 70,0 mg /50 KIU /50ML KIU Gordox 500 000 KIU Gordox 100 000 KIU 4
Členský stát Držitel rozhodnutí o registraci (Smyšlený) název Lotyšsko Bayer Healthcare AG D-51368, Leverkusen Lotyšsko Lotyšsko Lotyšsko Litva Lucembursko Malta Malta Bayer Healthcare AG D-51368, Leverkusen Bayer Healthcare AG D-51368, Leverkusen Gyömrői út 19-21 1103, Budapest Gedeon Richter Ltd. Gyömrői út 19-21 1103 Budapest Bayer S.A 143, avenue Louise B-1050 Bruxelles Belgie Bayer plc Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Spojené království Bayer plc Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Trasylol 0,5 10 000 KIU/ Trasylol 1,0 10 000 KIU/ Trasylol 2,0 10 000 KIU/ Gordox 10 000 KIU/ Gordox 10 000 KIU/ U/50 KIU (50 injekční lahvička) Trasylol 1 000 000 KIU (100 injekční lahvička) Síla Léková forma Způsob podání Intravenózní/subkutánní podání 5
Členský stát Držitel rozhodnutí o registraci (Smyšlený) název Spojené království Malta Bayer plc Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Spojené království Malta Nizozemsko Polsko Polsko Polsko Polsko Portugalsko Bayer plc Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Spojené království Bayer B.V. Postbus 80 3640 AB, Mijdrecht Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne Jelfa S.A. ul. Wincentego Pola 21 58-500 Jelenia Góra Bayer HealthCare AG Bayer HealthCare AG Bayer HealthCare AG Bayer Portugal, S.A. PRT Rua Quinta do Pinheiro, 5 2794-003 Carnaxide Trasylol 2 000 000 KIU (200 injekční lahvička) KIU/ KIE/ Traskolan 500 000 J.I.K/10 Trasylol 277,8 j.ph.eur. Trasylol 555,6 j.ph.eur. Trasylol 1111,1 j.ph.eur. U.I.C/50 Síla Léková forma Způsob podání 6
Členský stát Držitel rozhodnutí o registraci (Smyšlený) Síla Léková forma Způsob podání název Portugalsko Bayer Portugal, S.A. PRT Rua Quinta do Pinheiro, 5 2794-003 Carnaxide Trasylol 1 000 000 U.I.C/10 Portugalsko Rumunsko Rumunsko Slovensko Slovensko Slovinsko Švédsko Spojené království Bayer Portugal, S.A. PRT Rua Quinta do Pinheiro, 5 2794-003 Carnaxide Bayer Healthcare AG Gedeon Richter Ltd. Győmrői ut 19-21 1103 Budapest SPOFA a.s. Husinecká 11a 130 00, Praha 3 Česká republika Gedeon Richter Ltd. Győmrői ut 19-21 H-1103 Budapest Bayer d.o.o. Bravničarjeva 13 1000 Ljubljana Bayer HealthCare AG Bayer plc Bayer House Strawberry Hill, Newbury 0 Trasylol 2 000 000 U.I.C/20 0 UIK Gordox 100 000 UIK Antilysin Spofa 100 000 TIJ/10 Gordox 100 000 IJT/10 KIE/ KIE/ KIU/ a infuzní roztok a infuzní roztok Intramuskulární podání 7
Členský stát Držitel rozhodnutí o registraci (Smyšlený) název Berkshire RG14 1JA Spojené království Nordic Pharma Limited Abbey House 1650 Arlington Business Park Theale, Reading Berkshire RG7 4SA Aprotinin 10 000 KIU/ Síla Léková forma Způsob podání 8
PŘÍLOHA II VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PŘEDLOŽENÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY (EMEA) 9
VĚDECKÉ ZÁVĚRY CELKOVÉ SHRNUTÍ VĚDECKÉHO HODNOCENÍ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ OBSAHUJÍCÍCH APROTININ (viz Příloha I) Aprotinin je přirozený inhibitor serinových proteáz získávaný z hovězích plic a je indikován pro preventivní použití ke snížení ztrát krve a potřeby krevní transfuze během chirurgického výkonu u pacientů podstupujících kardiopulmonální bypass v průběhu procedury koronárního bypassu (CABG), u nichž se objevuje zvýšené riziko krevních ztrát nebo krevní transfuze. Léčivé přípravky obsahující aprotinin jsou k dispozici od roku 1990 a jsou schváleny v mnoha členských státech Evropské unie (viz seznam léčivých přípravků obsahujících aprotinin schválených v Evropské unii v Příloze I). Patří k nim roztoky k intravenózní injekci a/nebo infuzi a jsou k dispozici v některých členských státech Evropské unie. K dispozici jsou jako generické nebo originální přípravky uváděné na trh ve většině případů společností Bayer HealthCare pod obchodním názvem Trasylol/Trasynin. Všechny tyto léčivé přípravky s obsahem aprotininu jsou v Evropské unii schváleny na základě vnitrostátních postupů. Dne 2. listopadu 2007 vydal příslušný německý orgán (BfArM) rychlou výstrahu, ve které informuje členské státy, Evropskou agenturu pro léčivé přípravky (EMEA) a Komisi v souladu s článkem 107 směrnice 2001/83/ES v platném znění o svém rozhodnutí pozastavit rozhodnutí o registraci pro všechny léčivé přípravky obsahující aprotinin pro systémové použití v Německu dne 5. listopadu 2007 vzhledem k tomu, že předběžné výsledky z randomizované klinické studie (BART) ukázaly zvýšené riziko mortality související s aprotininem. Rozhodnutí příslušného německého orgánu vycházelo z nově dostupných prozatímních výsledků z klinické studie BART, kterou provedla společnost Health Canada. Výbor pro sledování bezpečnostních údajů (Data Safety Monitoring Board, DMBS) doporučil ukončení náboru pacientů, protože plánovaná prozatímní analýza ukázala číselné zvýšení mortality do 30 dní u pacientů ve skupině, která dostávala aprotinin, ve srovnání s epsilon-aminokapronovou nebo tranexamovou kyselinou. Poté, co agentura BfArM pozastavila uvádění na trh všech léčivých přípravků obsahujících aprotinin v Německu se společnost Bayer Healthcare rozhodla pozastavit prodeje svých léčivých přípravků obsahujících aprotinin na celém světě. Výbor CHMP diskutoval záležitost na svém plenárním zasedání v listopadu 2007 a postup v souladu s článkem 107 směrnice 2001/83/ES v platném znění byl zahájen na zasedání výboru CHMP v listopadu 2007. Bezpečnost V návaznosti na zveřejnění dvou publikací o výsledcích dvou observačních studií v N. Engl. J. Med (leden 2006) od autorů Mangano a kol. a v Transfusion (leden 2006, online; březen 2006) a Karkouti a kol., vstoupila společnost Bayer HealthCare do rozhovoru se zdravotnickými orgány, zvláště ve Spojených státech a v Evropě (EU). Studie, kterou provedl Mangano a kol., ukázala zvýšené riziko renální dysfunkce a kardiovaskulárních příhod u pacientů léčených aprotininem ve srovnání s pacienty léčenými aminokapronovou nebo tranexamovou kyselinou. Ve studii, kterou provedl Karkouti a kol., bylo zaznamenáno zhoršení renální dysfunkce u pacientů podstupujících proceduru koronárního bypassu léčených aprotininem ve srovnání s podobnými léky. Pracovní skupina pro farmakovigilanci při Evropské agentuře pro léčivé přípravky (EMEA) zahájila proces zaměřený na hodnocení přínosu a možných rizik u léčivých přípravků obsahujících aprotinin. 10
Nálezy z těchto dvou observačních studií a bezpečnostní údaje z klinických studií vedly k úpravám souhrnu údajů o přípravku Trasylolu a komunikaci rizika se zdravotnickými pracovníky, zvláště s ohledem na jeho možný účinek na ledviny a srdce. Tyto obavy vedly k opatřením, která budou zavedena k minimalizaci rizika související s jeho použitím. O těchto opatřeních byli informováni všichni zdravotničtí pracovníci. Předběžné výsledky z velké observační skupinové studie, studie bezpečnosti léku i3 (Mortalita a kardiovaskulární a ledvinové výsledky u pacientů, kterým byl při zákroku spojeném s procedurou koronárního bypassu podáván aprotinin, aminokapronová a tranexamová kyselina) byly prezentovány (na žádost společnosti Bayer HealthCare) na zasedání PhVWP. Pomocí databáze PCD bylo identifikováno 78 199 pacientů podstupujících proceduru koronárního bypassu, u kterých byl použit aprotinin nebo kyselina aminokapronová v den chirurgického výkonu mezi lednem 2003 a březnem 2006. Kovariáty zahrnovaly 41 charakteristik pacientů, lékařů a nemocnic. Výsledky zahrnovaly ledvinové selhání vyžadující dialýzu v den následující po proceduře koronárního bypassu a mortalitu z jakýchkoli příčin v nemocnici. V analýzách selhání ledvin byli vyřazeni pacienti s předchozím chronickým onemocněním ledvin. Aprotinin byl použit u 43 % (n=33 517) pacientů a 57 % (n=44 682) pacientům byla podána kyselina aminokapronová. Po úpravě s ohledem na charakteristiky pacienta a nemocnice byla odhadovaná rizika vyšší u pacientů, kterým byla podávána nízká dávka aprotininu ve srovnání s nízkou dávkou kyseliny aminokapronové s ohledem na selhání ledvin (RR=1,36; 95 % CI 1,17 1,57) a úmrtí (RR=1,36; 95 % CI 1,18 1,56) v souladu s pozorovanými nálezy. V observačních studiích bylo potvrzené zvýšené riziko selhání ledvin a úmrtí. V roce 2006 zahájila společnost Bayer HealthCare velkou observační skupinovou studii z nemocniční databáze ve Spojených státech (počítačem zpracované údaje u hospitalizovaných pacientů ze studie Premier Perspective Comparative Database (PCD)). Analýzy údajů byly provedeny skupinou studie bezpečnosti léku i3. Cílem studie bylo vyhodnotit kardiovaskulární a renální výsledky u pacientů podstupujících proceduru koronárního bypassu, kteří dostávali aprotinin nebo terapeutické alternativy (kyselina aminokapronová, kyselina tranexamová). Studie BART (Omezení krvácivosti pomocí antifibrinolytik: randomizovaný test u pacientů podstupujících operaci srdce) je randomizovaná, kontrolovaná klinická studie prováděná u pacientů s vysokým rizikem onemocněním srdce. Studie BART byla navržena tak, aby testovala hypotézu, že aprotinin je lepší než kyselina epsilonaminokapronová a tranexamová u snížení výskytu masivního krvácení souvisejícího s operačním výkonem na srdci. Zadavatelem studie byla společnost Health Canada. V plánu bylo, že do studie bude zařazeno 3 000 kanadských pacientů, kteří měli podstoupit různé typy srdečních operací, jež u nich způsobily vysoké riziko krvácení. Sekundární cíle zahrnovaly mortalitu ze všech příčin během 30 dnů od výkonu, infarkt myokardu, cévní mozkové příhody a selhání ledvin. Předběžné výsledky prospektivní randomizované studie BART podporují nálezy z observačních studií. Přínosy/rizika Předběžné výsledky ze studie BART ukazují, že mortalita do 30 dní ze všech příčin ve skupině aprotininu byla zvýšena s relativním rizikem (RR) 1,5 ve srovnání s kyselinou epsilonaminokapronovou nebo tranexamovou (intervaly spolehlivosti dosud nebyly poskytnuty). Zvýšení rizika bylo hraničně významné (p=0,06 pro lék B; p=0,08 pro lék C). Trend zvýšené mortality ve skupině aprotininu byl stejný v celém průběhu studie. Aprotinin je lék používaný preventivně a v některých členských státech jsou dostupné alternativní možnosti léčby. Při zvážení všech těchto informací výbor CHMP došel k závěru, že rovnováha přínosů/rizik pro aprotinin není příznivá a doporučil pozastavit rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky uvedené v příloze I. Výbor CHMP také doporučil potřebu iniciovat předložení záležitosti k posouzení na základě 11
článku 31 s cílem provést úplné hodnocení na úrovni Společenství u dalších informací získaných ze studie BART a tím přehodnotit rovnováhu přínosů/rizik tohoto přípravku. Kromě toho by měli držitelé rozhodnutí o registraci identifikovat populaci pacientů, u kterých účinnost systémového aprotininu jasně převáží jeho rizika a tím znovu stanovit jasně pozitivní rovnováhu přínosů/rizik u léčivých přípravků obsahujících aprotinin pro systémové použití. 12
ZDŮVODNĚNÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Vzhledem k tomu, že Výbor vzal v potaz pro léčivé přípravky obsahující aprotinin postup podle článku 107 směrnice 2001/83/ES v platném znění Výbor na základě dostupných údajů ze studie BART rozhodl, že: - existuje trend ve zvýšené mortalitě ve skupině aprotininu - trend ve zvýšené mortalitě ve skupině aprotininu byl pozorován v průběhu celé klinické studie. - ačkoli použití aprotininu bylo spojeno s méně závažným krvácením než s jakýmkoli ze srovnávacích léků, bylo mezi pacienty, kterým byl aprotinin podán pozorováno více úmrtí v důsledku krvácení. Předběžné výsledky ze studie BART podporují nálezy ze dvou observačních skupinových studií (Mangano a kol., 2006; Karkouti a kol., 2006) a předběžné výsledky z velké observační skupinové studie (bezpečnost léku i3, 2007), která byla dříve hodnocena její pracovní farmakovigilanční skupinou (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP) a která ukázala nežádoucí účinky aprotininu na ledviny, srdce a mortalitu. Výbor ve světle výše uvedených zjištění rozhodl, že rovnováha přínosů/rizik přípravků obsahujících aprotinin pro systémové použití není příznivá. Pro zrušení pozastavení rozhodnutí o registraci měli držitelé rozhodnutí o registraci identifikovat populaci pacientů, u kterých účinnost systémového aprotininu jasně převáží jeho rizika a tím znovu stanovit jasně pozitivní rovnováhu přínosů/rizik u léčivých přípravků obsahujících aprotinin pro systémové použití. V tomto smyslu výbor potvrdil potřebu iniciovat postup předložení záležitosti k posouzení na základě článku 31 s cílem vyhodnotit souhrn informací ze studie BART a umožnit tak držitelům rozhodnutí o registraci provést důkladné přehodnocení posouzení poměru přínosů/rizik přípravku. Podle opatření podle čl. 107 odst. 2 směrnice 2001/83/ES v platném znění přijal výbor CHMP stanovisko, které doporučuje pozastavení rozhodnutí o registraci všech léčivých přípravků obsahujících aprotinin uvedených v Příloze I. 13
PŘÍLOHA III PODMÍNKA PRO ZRUŠENÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 14
Pro zrušení pozastavení rozhodnutí o registraci by měl držitel rozhodnutí o registraci poskytnout výboru: jasné důkazy o populaci pacientů, ve kterých účinnost systémového aprotininu jasně převáží jeho rizika a tím obnoví příznivý poměr přínosů/rizik u léčivých přípravků obsahujících aprotinin pro systémové použití. 15