Genová etiologie nemocí

Podobné dokumenty
Základy molekulární biologie KBC/MBIOZ

AUG STOP AAAA S S. eukaryontní gen v genomové DNA. promotor exon 1 exon 2 exon 3 exon 4. kódující oblast. introny

7. Regulace genové exprese, diferenciace buněk a epigenetika

Sylabus témat ke zkoušce z lékařské biologie a genetiky. Struktura, reprodukce a rekombinace virů (DNA viry, RNA viry), význam v medicíně

ONKOGENETIKA. Spojuje: - lékařskou genetiku. - buněčnou biologii. - molekulární biologii. - cytogenetiku. - virologii

Exprese genetického kódu Centrální dogma molekulární biologie DNA RNA proteinu transkripce DNA mrna translace proteosyntéza

Syntéza a postranskripční úpravy RNA

Exprese genetické informace

19.b - Metabolismus nukleových kyselin a proteosyntéza

Molekulární základy dědičnosti. Ústřední dogma molekulární biologie Struktura DNA a RNA

RIGORÓZNÍ OTÁZKY - BIOLOGIE ČLOVĚKA

2. Z následujících tvrzení, týkajících se prokaryotické buňky, vyberte správné:

Bílkoviny a rostlinná buňka

Genetická kontrola prenatáln. lního vývoje

"Učení nás bude více bavit aneb moderní výuka oboru lesnictví prostřednictvím ICT ". Základy genetiky, základní pojmy

IMUNOGENETIKA I. Imunologie. nauka o obraných schopnostech organismu. imunitní systém heterogenní populace buněk lymfatické tkáně lymfatické orgány

Monitorování hladiny metalothioneinu a thiolových sloučenin u biologických organismů vystavených působení kovových prvků a sloučenin

Regulace metabolických drah na úrovni buňky

Terapeutické klonování, náhrada tkání a orgánů

genů - komplementarita

Rich Jorgensen a kolegové vložili gen produkující pigment do petunií (použili silný promotor)

Co nás učí nádory? Prof. RNDr. Jana Šmardová, CSc. Ústav patologie FN Brno Přírodovědecká a Lékařská fakulta MU Brno

VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ

DUM č. 11 v sadě. 37. Bi-2 Cytologie, molekulární biologie a genetika

DUM č. 10 v sadě. 37. Bi-2 Cytologie, molekulární biologie a genetika

Centrální dogma molekulární biologie

1. Definice a historie oboru molekulární medicína. 3. Základní laboratorní techniky v molekulární medicíně

Struktura a funkce nukleových kyselin

Bakteriální transpozony

Molekulárn. rní. biologie Struktura DNA a RNA

INTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE II

Apoptóza Onkogeny. Srbová Martina

Základní pojmy obecné genetiky, kvalitativní a kvantitativní znaky, vztahy mezi geny

Základy molekulární a buněčné biologie. Přípravný kurz Komb.forma studia oboru Všeobecná sestra

EPIGENETIKA reverzibilních změn funkce genů, Epigenetické faktory ovlivňují fenotyp bez změny genotypu. Epigenetická

Buněčný cyklus a molekulární mechanismy onkogeneze

Toxické látky v potravinách s nebezpečím onkologické aktivace

Inovace studia molekulární a buněčné biologie

Metabolismus cholesterolu a lipoproteinů. EB Josef Fontana

PREZENTACE ANTIGENU A REGULACE NA ÚROVNI Th (A DALŠÍCH) LYMFOCYTŮ PREZENTACE ANTIGENU

Buňky, tkáně, orgány, soustavy

Exprese genetické informace

1. Napište strukturní vzorce aminokyselin D a Y a vzorce adenosinu a thyminu

Bunka a bunecné interakce v patogeneze tkánového poškození

Vrozené trombofilní stavy

Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno

Fyziologie AUTOFAGIE. MUDr. JAN VARADY KARIM FNO

Regulace enzymové aktivity

Vrozené vývojové vady, genetika

Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk. Aleš Hampl

Inovace studia molekulární a buněčné biologie

TERATOGENEZA ONTOGENEZA

b) Jak se změní sekvence aminokyselin v polypeptidu, pokud dojde v pozici 23 k záměně bázového páru GC za TA (bodová mutace) a s jakými následky?

Metabolismus lipidů a lipoproteinů. trávení a absorpce tuků

Degenerace genetického kódu

Hemofilie. Alena Štambachová, Jitka Šlechtová hematologický úsek ÚKBH FN v Plzni

Hormony HORMONY chemické messengery, které jsou transportovány v tělesných tekutinách Funkce: modulátory systémových a celulárních odpovědí

Inovace studia molekulární a buněčné biologie

P1 AA BB CC DD ee ff gg hh x P2 aa bb cc dd EE FF GG HH Aa Bb Cc Dd Ee Ff Gg Hh

Toxikologie PřF UK, ZS 2016/ Toxikodynamika I.

TRANSLACE - SYNTÉZA BÍLKOVIN

Imunitní systém člověka. Historie oboru Terminologie Členění IS

Inovace studia molekulární a buněčné biologie

Proteiny Genová exprese Doc. MVDr. Eva Bártová, Ph.D.

Chromosomy a karyotyp člověka

Nukleové kyseliny. Nukleové kyseliny. Genetická informace. Gen a genom. Složení nukleových kyselin. Centrální dogma molekulární biologie

CADASIL. H. Vlášková, M. Boučková Hnízdová, A. Loužecká, M. Hřebíček, R. Matěj, M. Elleder

1. Téma : Genetika shrnutí Název DUMu : VY_32_INOVACE_29_SPSOA_BIO_1_CHAM 2. Vypracovala : Hana Chamulová 3. Vytvořeno v projektu EU peníze středním

Laboratoř molekulární patologie

Beličková 1, J Veselá 1, E Stará 1, Z Zemanová 2, A Jonášová 2, J Čermák 1

Buněčný cyklus. Replikace DNA a dělení buňky

Vztah genotyp fenotyp

Regulace metabolizmu lipidů

BUŇEČNÝ CYKLUS A JEHO KONTROLA

-nukleové kyseliny jsou makromolekulární látky, jejichž základní stavební jednotkou je nukleotid každý nukleotid vzniká spojením:

Některé významné aspekty vývojové biologie v medicíně

Regulace glykémie. Jana Mačáková

Úloha protein-nekódujících transkriptů ve virulenci patogenních bakterií

TEST: GENETIKA, MOLEKULÁRNÍ BIOLOGIE

Intermediární metabolismus. Vladimíra Kvasnicová

Mutace jako změna genetické informace a zdroj genetické variability

MENDELOVSKÁ DĚDIČNOST

Kosterní svalstvo tlustých a tenkých filament

Genetika. Genetika. Nauka o dědid. dičnosti a proměnlivosti. molekulárn. rní buněk organismů populací

Biomarkery - diagnostika a prognóza nádorových onemocnění

vysoká schopnost regenerace (ze zachovalých buněk)

Biosyntéza a metabolismus bílkovin

Molekulární diagnostika pletencové svalové dystrofie typu 2A

Rostlinné hormony brasinosteroidy a jejich úloha ve vývoji a růstu rostlin

Struktura a funkce biomakromolekul

REGULACE TRANSLACE DEGRADACE BÍLKOVIN. 4. Degradace bílkovin. 4. Degradace bílkovin. 4. Degradace bílkovin

Inovace studia molekulární a buněčné biologie

Garant předmětu GEN: prof. Ing. Jindřich Čítek, CSc. Garant předmětu GEN1: prof. Ing. Václav Řehout, CSc.

Přijímací test navazující magisterské studium Molekulární a buněčná biologie

Potřebné genetické testy pro výzkum a jejich dostupnost, spolupráce s neurology Taťána Maříková. Parent projekt. Praha

Humorální imunita. Nespecifické složky M. Průcha

Tematické okruhy k SZZ v bakalářském studijním oboru Zdravotní laborant bakalářského studijního programu B5345 Specializace ve zdravotnictví

Trombóza - Hemostáza - Krvácení

Nukleové kyseliny Replikace Transkripce translace

Transkript:

Genová etiologie nemocí 1. Obecná etiologie nemocí 1. Obecná etiologie nemocí 2. Mutace genů v germinativních a somatických buňkách 3. Molekulární fyziologie genu 4. Regulace aktivity genu (genové exprese) a její patologie Genetická složka je více méně vždy přítomna genetika integrální součástí patofyziologie Peristatická složka je s genetickou ve složitých interakcích U genetických i peristatických faktorů je možné je rozdělit na velké a malé (obr. 1) Velké a malé faktory nemocí 1 VELKÝ FAKTOR ALTERNAT. MODEL VÍCE MENŠÍCH FAKTORŮ ODSTUPŇOVANÝ MODEL GENETICKÉ FAKTORY 1 PATHOL. GEN MENDELIST. NEM. BĚŽNÉ NEVINNÉ ALELY MULTIGENNÍ NEMOCI PERISTATICKÉ TĚŽKÝ ÚRAZ, ZNEČIŠTĚNÉ PROSTŘEDÍ, FAKTORY INTOXIKACE, VIRULENTNÍ INFEKCE DIETNÍ CHYBY, TĚLESNÁ NEČINNOST, KOUŘENÍ, PSYCHICKÁ ZÁTĚŽ Heterogenita nemocí se ukazuje stále zřetelněji, jak u nemocí z jednoho velkého, tak z více malých faktorů. Je intragenová (vícenásobná alelie) i intergenová (heterogenie) 5 typů genově podmíněných nemocí: chromozomové anomálie, monogenní nemoci, multifaktoriální nemoci, mitochondriální defekty, nemoci z mutací somatických buněk 1 2. Mutace genů vgerminativnícha somatických buňkách Genetika dnes klade větší důraz na funkci genů (DNK), než na fakt familiárního přenosu (odkud vznikla) širší definice genetiky Germinativní a somatické mutace (obr. 2) 2 DŮSLEDEK SOMATICKÝCH A GERMI- NATIVNÍCH MUTACÍ NA PŘÍKLADU MALIGNIT DĚDIČNÁ DISPOSI- CE K MALIGNÍMU ZVRATU ( STARÁ ) MUTACE DĚDIČNÁ DISPOSI- CE K MALIGNÍMU ZVRATU ( ČERST- VÁ ) MUTACE DISPOSICE K M.Z. PODMÍNĚNÁ SO- MATICKOU MUTA- CÍ ( NIKOLIV FA- MILIÁRNÍ PŘENOS) ˇ

3. Molekulární fyziologie genu Molekulární organizace eukaryontního genu (obr. 3) embryonální buněčné klony malformace hypoteticky: méněcenné buněčné klony Somatické mutace autoimunitní procesy příp. defekty zde se i fyziologicky počítá se somatickými mutacemi růz. klony B-lymfocytů produkují zcela různé primární transkripty tumory benigní a maligní 3 3 Jeden gen jeden polypeptid už zcela neplatí Různé možnosti sestřihu (obr. 4) IZOPROTEIN 1 (INTAKTNÍ) STOP KODON EXON GEN pro apo-b IZOPROTEIN 2 Apo - B 48 Apo - B 100 STŘEVO JÁTRA 4 5 Alternativním sestřihem vznikají izomorfní proteiny specifické pro růz. stadia ontogeneze a tkáně Fyziologicky alternativní promotory různé regulační sekvence např. různá intenzita tvorby genového produktu Mutace exonu intaktní i vadný izoprotein, mutace regulační oblasti protein někde chybí, jinde ne (obr.5) Funkční proteiny jsou před uvedením do funkce modifikovány - ireverzibilně (kofaktory, zkrácení) - reverzibilně (metylace, adenylace; fosforylace) 4. Regulace aktivity genu (genové exprese) a její patologie Genovou expresi je nutné regulovat v ontogenezi, při specializaci tkání, pod vlivem exogenních faktorů a škodlivých činitelů Regulace genové exprese se děje hlavně pomocí regulace - zahájení interakce RNK polymerázy s jejím promotorem = iniciace transkripce -sestřihu (splicing) Iniciace transkripce nejdůležitější. Vývoj embrya a všechna diferenciace jsou regulovány iniciací transkripce

Úloha transkripčních faktorů TF = specifické proteiny nutné k tomu, aby polymeráza II zahájila transkripci Vazba TF na specifické sekvence = responzivní elementy interakce mezi proteiny obecného transkripčního aparátu iniciace transkripce RE bývají umístěny v promotorech a v zesilovačích transkripce PROMOTOR Spojuje regul. proteiny s RNK polymerázou II ZESILOVAČ TRANSKRIPCE Spojuje regul. proteiny s bazálním transkripčním komplexem (obr. 6) REGULACE GENOVÉ EXPRESE TRANSKRIPČNÍMI FAKTORY (Obr. 7) 6 PŘÍKLADY ROLÍ TRANSKRIPČNÍCH FAKTORŮ Ovlivnění exprese genů faktory buňce vnějšími: Příslušné TF jsou předem připraveny a musejí se aktivovat pod vlivem extracelul. signálů fosforylací, navázánm ligandu, atp. Příklad: Polycyklické uhlovodíky vazba na TF a aktivace exprese genů systému cytochromů P450 syntéza monooxygenáz oxidace noxy (ale i přeměna na aktivní karcinogen) Farmakogenetika a ekogenetika 8

Typy transkripčních faktorů: Aktivátory (obr. 9) Některé geny reagují na tentýž regulační podnět: mají společný responzivní element, reagující na týž transkripční faktor. Tkáň specifický TF produkují se tkáňově specifické bílkoviny Obvykle stačí jediný RE ze všech, aby gen aktivoval. Někdy je přítomno více kopií téhož RE a exprese je pak úměrná počtu obsazených kopií 9 Represory důležité regulátory buněčného růstu a diferenciace Příklad: Tepelný šok buněk aktivace (fosforylací) transkripčního faktoru HSTF aktivovaný HSTF se připojí na svůj RE zv. zde HSE vytvoření/stabilizace iniciačního komplexu exprese asi 20 genů Tentýž gen může být regulován mnoha regulačními okruhy (a tedy transkripčními faktory), např. v každé tkáni jinak Kombinace několika málo regulačních genů může regulovat velké množství genů strukturních Příklad: Obr. 10: Regulační oblast kuřecího genu pro β-globin Příklad: Těžké kovy neznámý TF aktivace RE zv. MRE exprese genu zv. MT (metallothionein) Glukokortikoidy steroidní receptor = TF RE zv. GRE exprese téhož genu Forbol estery TF AP1 RE TRE exprese téhož genu po forbol esterech, ale i jeho konstitutivní exprese Příklad: Imunoglobulinový zesilovač transkripce je aktivní v lymfocytech (pozitivní TF v těchto buňkách), ale je inhibován v ostatních typech buňek (negativní TF) 10

Tentýž gen může být v některém typu buněk inaktivní, v jiném aktivní (obr. 12) Příklady patogenních mutací: Mutace transkripčních faktorů nevhodná aktivace, nebo zábrana aktivace transkripce. Mutované protoonkogeny anomální tvorba TF zvýšená exprese proliferačních genů maligní transformace buněk 12 Příklady pathogenních mutací v regulačních mechanizmech Pituitární trpaslictví: Mutace genu pro TF Pit1 porucha exprese genů pro růstový hormon, prolaktin a pro vývin hypofýzy (obr. 12) 1 Mutace v regulačních genech A Hypofyzární trpaslictví: regul. gen transkr. faktor pit-1 expr. B Testikulární feminizace: geny kódující růst. f. prolaktin tyreoidální funkce 12 13 regul. gen receptor steroid. hormonů (testost.) geny kódující pohl. znaky 1 Mutace regulační sekvence Trombembolická diatéza: Trombembolická diatéza (Obr. 14) : Mutace RE 5G 4G v genu pro PAI-1 (inhibitor aktivátoru plazminogenu) porucha vazby represorického TF gen PAI-1 je nadměrně exprimován aktivátor plazminogenu je tlumen nedostatek plazminu vázne degradace fibrinu tvorba trombů 14

Mutace v exonech záměna aminokyselin kvalitativní změna bílkoviny Mutace v intronech a lemovacích sekvencích změny regulačních oblastí kvantitativní změna exprese