Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls174592/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zenaro 5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje levocetirizini dihydrochloridum 5 mg. Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 67,5 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Téměř bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně s vyraženým značením e. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Symptomatická léčba alergické rinitidy a kopřivky. 4.2 Dávkování a způsob podání Potahované tablety jsou určené k perorálnímu podání. Tableta se polyká celá, zapíjí se tekutinou, může se užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle. Doporučuje se podávání v jedné denní dávce. Dospělí a mladiství od 12ti let: Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta). Starší pacienti: U starších pacientů se středně závažnou až závažnou renální insuficiencí se doporučuje úprava dávky (viz níže Pacienti s poruchou funkce ledvin). Děti od 6ti do 12ti let: Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta). Pro dětí od 2 do 6ti let není možné pro lékovou formu potahované tablety upravit dávkování. Doporučuje se použít pediatrické lékové formy levocetirizinu. Děti do 2 let: 1/8
Podávání tohoto léčivého přípravku kojencům a batolatům do 2 let se nedoporučuje, vzhledem k nedostatku informací v této populaci. Pacienti s renální insuficiencí: Intervaly podávání se musí individuálně přizpůsobit podle renálních funkcí. Úpravu dávkování je možné určit pomocí následující tabulky. K použití této tabulky je třeba stanovení clearance kreatininu (CL CR ) v ml/min. CL CR (ml/min) lze vypočítat na základě hodnoty sérového kreatininu (mg/dl) pomocí následujícího vzorce: CL CR = [140 - věk (roky)] tělesná hmotnost (kg) ( 0,85 pro ženy) 72 kreatinin v séru (mg/dl) U pacientů s poruchou funkce ledvin se dávkování upravuje následujícím způsobem: Skupina clearance Dávkování kreatininu (ml/min) frekvence Normální funkce ledvin 80 5 mg jednou denně Mírná porucha funkce ledvin 50-79 5 mg jednou denně Středně závažná porucha funkce ledvin 30-49 každý 2. den Závažná porucha funkce ledvin < 30 každý 3. den Konečné stádium renální choroby dialyzovaní pacienti < 10 Kontraindikováno a U pediatrických pacientů s renální insuficiencí musí být dávkování stanoveno individuálně, s ohledem na renální clearence a hmotnost pacienta. Žádné specifické údaje pro děti s renální insuficiencí nejsou k dispozici. Pacienti s jaterní insuficiencí: U pacientů s izolovanou jaterní insuficiencí se nevyžaduje úprava dávky. U pacientů s jaterní i renální insuficiencí se doporučuje úprava dávky (viz výše Pacienti s renální insuficiencí). Délka podávání: Intermitentní alergická rinitida (symptomy < 4 dny/týden nebo délka trvání potíží méně než 4 týdny) má být léčena podle charakteru onemocnění a anamnézy; léčbu je možné přerušit po vymizení příznaků a znovu zahájit při jejich opětovném nástupu. U perzistující alergické rinitidy (symptomy > 4 dny/týden a délka trvání potíží po dobu delší než 4 týdny) může být pacientovi navržena kontinuální léčba po dobu expozice alergenům. V současné době jsou k dispozici klinická data s potahovanými tabletami 5 mg levocetirizinu podávanými po dobu 6 měsíců. Roční klinická zkušenost je k dispozici pro racemát v indikacích chronická kopřivka a chronická alergická rinitida. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na levocetirizin, na jiné piperazinové deriváty nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Pacienti se závažnou renální insuficiencí s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Podávání potahovaných tablet dětem do 6 let se nedoporučuje, protože tato léková forma nedovoluje odpovídající úpravu dávkování. Doporučuje se použít pediatrické lékové formy levocetirizinu. 2/8
Podávání levocetirizinu kojencům a batolatům do 2 let věku se nedoporučuje (viz bod 4.2). Opatrnosti je třeba při současném požívání alkoholu (viz bod 4.5). Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, s vrozenou deficiencí laktasy nebo s glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento lék užívat 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakční studie (včetně studie s induktory CYP 3A4) s levocetirizinem nebyly provedeny. Studie s racemátem (cetirizinem) prokázaly, že se nevyskytují žádné klinicky významné nežádoucí interakce (s pseudoefedrinem, cimetidinem, ketokonazolem, erythromycinem, azitromycinem, glypizidem a diazepamem). Ve studii s opakovaným podáváním theofyllinu (400mg jednou denně) byl pozorován malý pokles clearance cetirizinu (16%); dostupnost theophyllinu nebyla současným podáváním cetirizinu změněna. Stupeň absorpce levocetirizinu není ovlivněn jídlem, snižuje se však rychlost absorpce. U citlivých pacientů může současné podávání cetirizinu nebo levocetirizinu a alkoholu nebo dalších sedativ ovlivnit centrální nervový systém, třebaže bylo prokázáno, že racemát (cetirizin) nezesiluje účinky alkoholu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nejsou k dispozici žádná klinická data o těhotných vystavených působení levocetirizinu. Ve studiích prováděných na zvířatech nebyly zaznamenány žádné přímé či nepřímé škodlivé účinky na březost, embryonální /fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Při předepisování přípravku těhotným nebo kojícím ženám je nezbytná opatrnost. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Srovnávací klinické studie neprokázaly, že levocetirizin v doporučené dávce ovlivňuje pozornost, reaktivitu nebo schopnost řídit. Přesto mohou někteří pacienti během léčby levocetirizinem pociťovat ospalost, únavu nebo slabost. Proto by měl pacient přihlédnout při řízení motorových vozidel, při potenciálně nebezpečných činnostech nebo při ovládání strojů ke své individuální reakci na lék. 4.8 Nežádoucí účinky Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky levocetirizinu rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA a frekvencí nežádoucích účinků: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), a neznámá četnost (nelze určit z dostupných dat). Třída orgánových systémů MedDRA Frekvence Nežádoucí účinky Poruchy imunitního systému velmi vzácné hypersenzitivita včetně anafylaktických reakcí Psychiatrické poruchy velmi vzácné agrese, agitovanost Poruchy nervového systému časté bolest hlavy*, 3/8
somnolence* velmi vzácné křeče Poruchy oka velmi vzácné poruchy vidění Srdeční poruchy velmi vzácné palpitace Respirační, hrudní a mediastinální velmi vzácné dušnost poruchy Gastrointestinální poruchy časté sucho v ústech* méně časté bolest břicha* velmi vzácné nauzea Poruchy jater a žlučových cest velmi vzácné hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi vzácné angioneurotický edém, poléková vyrážka, svědění, kožní vyrážka, kopřivka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně velmi vzácné bolesti svalů Celkové poruchy a reakce v místě časté únava* aplikace méně časté astenie* Vyšetření velmi vzácné abnormální hodnoty jaterních testů, vzrůst tělesné hmotnosti *data z klinických terapeutických studií; další nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení na trh. V terapeutických studiích u žen a mužů ve věku od 12 do 71 let mělo 15,1 % pacientů léčených 5 mg levocetirizinu alespoň jednu nežádoucí reakci ve srovnání s 11,3 % osob ve skupině, která užívala placebo. 91,6% těchto nežádoucích účinků bylo mírných nebo středně závažných. V terapeutických studiích bylo pro nežádoucí účinky vyřazeno 1,0 % pacientů (9/935) užívajících levocetirizin v dávce 5 mg a 1,8 % pacientů (14/771) užívajících placebo. Klinických terapeutických studií s levocetirizinem se účastnilo 935 osob, které užívaly doporučenou dávku 5 mg denně. V souhrnu dat z těchto studií byly zaznamenány následující nežádoucí účinky s frekvencí výskytu 1 % nebo vyšší (časté; 1/100 až < 1/10;) :při podávání 5 mg levocetirizinu nebo placeba: Označení (WHOART) Placebo (n = 771) Levocetirizin 5 mg (n = 935) Bolest hlavy 25 (3,2 %) 24 (2,6 %) Somnolence 11 (1,4 %) 49 (5,2 %) Sucho v ústech 12 (1,6 %) 24 (2,6 %) Únava 9 (1,2 %) 23 (2,5 %) Výskyt sedativních nežádoucích účinků jako je ospalost, únava a slabost byly obecně pozorovány častěji při užívání levocetirizinu 5 mg (8,1 %) než po podání placeba (3,1 %). 4.9 Předávkování Příznaky 4/8
Příznakem předávkování může být ospalost u dospělých; u dětí. agitovanost a neklid následovaný ospalostí Opatření při předávkování Není známo žádné specifické antidotum levocetirizinu. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se symptomatická a podpůrná léčba. Při krátkém intervalu od požití je vhodné provést výplach žaludku. Levocetirizin není účinně odstraňován hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antihistaminikum pro systémové podávání, deriváty piperazinu, ATC kód: R06A E09 Levocetirizin, (R) enantiomer cetirizinu, je účinný a selektivní antagonista periferních H 1 - receptorů. Vazebné studie prokázaly, že levocetirizin má značnou afinitu k lidským H 1 - receptorům (Ki = 3,2 nmol/l). Levocetirizin má dvojnásobnou afinitu ve srovnání s cetirizinem (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin se uvolňuje z H 1 - receptorů s poločasem 115 38 min. Po jednorázovém podání levocetirizin obsazuje 90 % receptoru do 4 hodin, zatímco do 24 hodin je receptor obsazen z 57 %. Farmakodynamické studie u zdravých dobrovolníků prokázaly, že v poloviční dávce účinek srovnatelný s cetirizinem jak na kůži, tak i v nose. levocetirizin má Farmakodynamická účinnost levocetirizinu se ověřovala v randomizovaných kontrolovaných sledováních s následujícími výsledky: Ve studii srovnávající účinky levocetirizinu 5 mg, desloratadinu 5 mg a placebo u otoků a zarudnutí vyvolaných histaminem vedlo ošetření pomocí levocetirizinu ve srovnání s placebem a desloratadinem k signifikantnímu snížení vzniku těchto projevů, přičemž bylo toto snížení největší v prvních 12 hodinách a udržovalo se po dobu 24 hodin (p<0,001). Při placebem kontrolovaných studiích v modelu alergenově provokované komory byl nástup účinku levocetirizinu 5 mg v rámci kontroly symptomů vyvolaných pylovou alergií zaznamenáván do jedné hodiny po příjmu léku. V in vitro studiích (Boydenova komora a tkáňové kultury) bylo prokázáno, že levocetirizin inhibuje eotaxinem indukovanou transendotheliální migraci eosinofilů přes dermální i plicní buňky. Farmakodynamická experimentální studie in vivo (metoda kožních komůrek) prokázala u 14 dospělých pacientů 3 základní inhibiční mechanismy u levocetirizinu v dávce 5 mg ve srovnání s podáním placeba v průběhu prvních 6 hodin reakce vyvolané pylem: inhibici uvolňování VCAM-1, modulaci vaskulární permeability a snížené uvolňování eosinofilů. Bylo prokázáno, že levocetirizin signifikantně zlepšuje symptomy alergické rýmy, včetně nasální obstrukce u některých studií. Bezpečnost a účinnost tablet levocetirizinu u dětské populace se ověřovala ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích zahrnujících pacienty ve věkové kategorii od 6 do 12 let, kteří trpěli sezónní respektive celoroční alergickou rýmou. V obou pokusech levocetirizin průkazně zlepšoval symptomy a zvyšoval kvalitu života z hlediska zdraví. 5/8
V placebem kontrolované klinické studii zahrnující 166 pacientů trpících chronickou idiopatickou kopřivkou užívalo 85 pacientů placebo, zatímco 81 pacientů se léčilo jednou denně po dobu šesti týdnů 5 mg levocetirizinu. Ve srovnání s placebem vedla léčba levocetirizinem po prvním týdnu léčby i po celém léčebném období k průkaznému snížení závažnosti svědění. Ve srovnání s placebem levocetirizin také přispíval ke zlepšení kvality života z hledisky zdraví hodnoceného dermatologickým indexem kvality života. Chronická idiopatická urtikárie byla studována jako model ostatních urtikárií. Protože příčinou urtikárií je uvolnění histaminu, lze očekávat, že levocetirizin bude vedle chronické idiopatické urtikárie poskytovat účinnou symptomatickou úlevu i u ostatních urtikárií. Vztah farmakokinetiky k farmakodynamice: 5 mg levocetirizinu způsobuje podobnou inhibici histaminem indukovaného erytému a edému jako 10 mg cetirizinu. Stejně jako u u cetirizinu není účinek na histaminem indukovanou kožní reakci přímou funkcí plazmatické koncentrace. Na EKG nedochází při podávání levocetirizinu k žádnému významnému ovlivnění QT intervalu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetický profil levocetirizinu je lineární a na dávce a čase nezávislý, s nízkou variabilitou mezi jednotlivými subjekty. Farmakokinetický profil je stejný jak po podání samotného enantioméru tak i cetirizinu. Nedochází k žádné chirální změně v procesu absorpce a eliminace. Absorpce: Po perorálním podání se levocetirizin rychle a ve velkém množství resorbuje. Maximální plasmatické koncentrace je dosaženo za 0,9 hodiny po podání. Ustáleného stavu je dosaženo za 2 dny. Maximální koncentrace je obvykle 270 ng/ml po podání jedné 5 mg dávky a 308 ng/ml po podání opakované dávky 5 mg levocetirizinu. Stupeň absorpce je závislý na dávce a není ovlivněn příjmem potravy, ale maximální koncentrace v plasmě je potravou snížena a zpožděna. Distribuce: U lidí nejsou k dispozici žádné údaje týkající se tkáňové distribuce ani o přechodu levocetirizinu přes hematoencefalickou bariéru. U potkanů a u psů byly nalezeny nejvyšší tkáňové hladiny v játrech a v ledvinách, nejnižší v CNS kompartmentu. Levocetirizin se váže z 90 % na plasmatické proteiny. Distribuce levocetirizinu je omezená, protože distribuční objem je 0,4 l/kg. Biotransformace: U lidí se metabolizuje méně než 14 % dávky levocetirizinu, a proto se předpokládá, že rozdíly dané genetickým polymorfismem nebo současným podáváním enzymatických inhibitorů jsou zanedbatelné. Metabolická přeměna spočívá v aromatické oxidaci, N- a O- dealkylaci a konjugaci s taurinem. Proces dealkylace je primárně zprostředkován CYP 3A4, zatímco aromatická oxidace zahrnuje mnohonásobné a/nebo neurčené CYP izoformy. Levocetirizin v perorální dávce 5 mg neovlivňoval při dosažených koncentracích vyšších než maximální koncentrace aktivitu CYP izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4. Vzhledem k omezenému metabolizmu a nulovému metabolickému inhibičnímu potenciálu je interakce levocetirizinu s jinými látkami nepravděpodobná. Eliminace: 6/8
Plazmatický poločas je u dospělých 7,9 1,9 hodiny. Průměrná zdánlivá celková tělesná clearance je 0,63 ml/min/kg. Levocetirizin je vylučován převážně močí, v průměrném množství 85,4% dávky. Vylučování stolicí představuje jenom 12,9 % dávky. Levocetirizin je vylučován glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Porucha funkce ledvin: Zdánlivá tělesná clearance levocetirizinu má vztah ke clearance kreatininu. Proto se doporučuje u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin upravit intervaly podávání levocetirizinu na základě clearance kreatininu. U pacientů s anurií a v konečném stadiu ledvinného selhání se snižuje celková tělesná clearance přibližně o 80 % ve srovnání se zdravými osobami. Množství levocetirizinu odstraněného standardní 4-hodinovou hemodialýzou bylo 10 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinická data založená na konvenčních studiích farmakologie bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity, kancerogenního potenciálu, reprodukční toxicity neodhalila žádná speciální rizika pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelosa 2910/5 Makrogol 6000 Mastek Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním balení, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.. 6.5 Druh obalu a velikost balení Vnitřní obal: Al/Al blistr nebo PVC/Aclar/Al blistr, nebo PVC/Aclar/PVC/Al blistr 7/8
Vnější obal: papírová krabička Velikost balení: 7, 20, 28, 50, 90 potahovaných tablet To znamená 1 nebo 4 blistry po 7 potahovaných tabletách nebo 2, 5 nebo 9 blistrů po 10 potahovaných tabletách v krabičce spolu s příbalovou informací. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva, k.s., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 24/690/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 14.10.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 29.2.2012 8/8