Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls123718/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Amlodipin Mylan 5 mg tablety Amlodipin Mylan 10 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini-besilas) Jedna tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini-besilas) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta Popis přípravku: 5 mg tableta Bíle zbarvené, kulaté bikonvexní tablety, s vyraženým 5 na straně jedné a dělící rýhou na straně druhé. 10 mg tableta Bíle zbarvené, kulaté bikonvexní tablety, s vyraženým 10 na straně jedné a dělící rýhou na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Esenciální hypertenze. Chronická stabilní a vazospastická angina pectoris. 4.2 Dávkování a způsob podání Perorální podání Tablety by se měly zapíjet sklenicí vody. Dospělí Pro léčbu hypertenze a anginy pectoris je obvyklá zahajovací dávka 5 mg jednou denně. Pokud se požadovaného terapeutického efektu nedosáhne během 2-4 týdnů, dávku lze zvýšit v závislosti na individuální odpovědi pacienta až na maximální denní dávku 10 mg (v jedné dávce). Amlodipin lze u pacientů trpících anginou pectoris užívat jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými antianginózními léky. 1
Děti trpící hypertenzí od 6 do 17 let věku Doporučená perorální dávka antihypertenziv u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let je 2,5 mg jednou denně jako úvodní dávka, titruje se až na 5 mg jednou denně, pokud není dosaženo cíleného krevního tlaku po 4 týdnech. Dávky vyšší než 5 mg denně nebyly u dětských pacientů studovány (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti a bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Účinek amlodipinu na krevní tlak u pacientů mladších než 6 let není znám. Starší pacienti U starších pacientů se doporučuje normální dávkování, avšak při zvyšování dávky je nutná opatrnost (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin U těchto pacientů může být použito normální dávkování amlodipinu (viz bod 5.2). Amlodipin by měl být podáván se zvláštní opatrností u pacientů podstupujících dialýzu. Amlodipin není dialyzovatelný. Pacienti s poruchou funkce jater Dávkovací režim pro pacienty s poruchou funkce jater nebyl stanoven a proto by měl být amlodipin podáván s opatrností (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Amlodipin je kontraindikován u pacientů s: - hypersenzitivitou na dihydropyridinové deriváty, amlodipin nebo na kteroukoliv z pomocných látek tohoto přípravku - závažnou hypotenzí - šokem (včetně kardiogenního šoku) - obstrukcí výtokové části levé komory (např. stenóza aorty vysokého stupně) - hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena. Pacienti se srdečním selháním Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému u skupiny pacientů léčených amlodipinem než u skupiny léčené placebem, ale to nebylo spojeno se zhoršením srdečního selhání (viz bod 5.1.). Užívání u pacientů s poruchou funkce jater Poločas amlodipinu je u pacientů s poškozenou funkcí jater prodloužený; nebyla stanovena žádná doporučení ohledně dávkování. Amlodipin by proto měl být u těchto pacientů podáván s opatrností. Užívání u starších pacientů U starších pacientů se doporučuje opatrnost během zvyšování dávkování (viz bod 5.2). Užívání u pacientů s poruchou funkcí ledvin Amlodipin může být u těchto pacientů podáván v běžných dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nesouvisí se stupněm poškození ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin 2
Inhibitory CYP3A4: Při současném použití s inhibitorem CYP3A4 erytromycinem u mladých pacientů a diltiazemem u starších pacientů se plazmatická koncentrace amlodipinu zvýšila o 22% respektive 50 %. Nicméně klinický význam tohoto zjištění je nejistý. Není možné vyloučit, že silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) mohou zvyšovat plazmatické koncentrace amlodipinu ve větší míře, než diltiazem. Amlodipin by měl být používán v kombinaci s inhibitory CYP3A4 s opatrností. Nicméně, žádné nežádoucí účinky, související s takovými interakcemi nebyly hlášeny. Induktory CYP3A4: Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání induktorů CYP3A4 (např. rifampicinu, třezalky tečkované) může vést ke snížení plazmatické koncentrace amlodipinu. Amlodipin by měl být používán v kombinaci s induktory CYP3A4 s opatrností. V klinických studiích interakcí grapefruitový džus, cimetidin, hliník / hořčík (antacida) a sildenafil neovlivňovaly farmakokinetiku amlodipinu. Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky Amlodipin může zesílit antihypertenzní působení jiných léčivých přípravků, které snižují krevní tlak. V klinických studiích interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, etanolu (alkohol), warfarinu nebo cyklosporinu. Amlodipin neovlivňuje parametry laboratorních testů. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Reprodukční studie u potkanů neprokázaly žádnou toxicitu s výjimkou opožděného data porodu a prodloužené doby porodu při dávkách 50 krát vyšších než je maximální doporučená dávka pro člověka. Použití v těhotenství se doporučuje pouze, pokud neexistuje bezpečnější alternativa a nemoc sama o sobě nese vyšší riziko pro matku i plod. Kojení Není známo, zda se amlodipin vylučuje do mateřského mléka. Při rozhodování, zda pokračovat / přerušit kojení nebo pokračovat / přerušit léčbu amlodipinem, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro matku. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Amlodipin může mít mírný nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti užívající amlodipin trpí závratěmi, bolestmi hlavy, únavou nebo nevolností, schopnost reagovat může být narušena. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby amlodipinem s následujícími frekvencemi: Velmi časté: ( 1 / 10) Časté: ( 1 / 100 až <1 / 10) Méně časté: ( 1 / 1 000 až <1 / 100) Vzácné: ( 1 / 10 000 až <1 / 1, 000) Velmi vzácné: (<1 / 10, 000) Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi vzácné: Leukocytopenie, trombocytopenie 3
Poruchy imunitního systému: Velmi vzácné: alergické reakce Poruchy metabolismu a výživy: Velmi vzácné: hyperglykémie Psychiatrické poruchy: Méně časté: nespavost, změny nálady (včetně úzkosti), deprese Vzácné: zmatenost Poruchy nervového systému: Časté: Ospalost, závratě, bolesti hlavy (zvláště na začátku léčby) Méně časté: třes, změny chuti, synkopa, hypestézie, parestézie Velmi vzácné: hypertonie, periferní neuropatie Poruchy oka: Méně časté: poruchy vidění (včetně diplopie) Poruchy ucha a labyrintu: Méně časté: tinnitus Srdeční poruchy: Méně časté: palpitace Velmi vzácné: infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, komorové tachykardie a fibrilace síní) Cévní poruchy: Časté: návaly Méně časté: hypotenze Velmi vzácné: vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Méně časté: Dušnost, rýma Velmi vzácné: kašel Gastrointestinální poruchy: Časté: bolesti břicha, nevolnost Méně časté: zvracení, dyspepsie, porucha vyprazdňování (včetně průjmu a zácpy), sucho v ústech Velmi vzácné: pankreatitida, gastritida, zbytnění dásní Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácné: hepatitida, žloutenka, zvýšené jaterní enzymy * Poruchy kůže a podkožní tkáně: Méně časté: alopécie, purpura, změna barvy kůže, hyperhidróza, svědění, vyrážka, exantém Velmi vzácné: angioedém, erythema multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, fotosenzitivita Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Časté: otok kotníku Méně časté: Artralgie, myalgie, křeče svalů, bolest zad Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: poruchy močení, nokturie, zvýšená frekvence močení 4
Poruchy reprodukčního systému a prsu: Méně časté: impotence, gynekomastie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: otoky, únava Méně časté: bolest na hrudi, astenie, bolest, malátnost Vyšetření: Méně časté: Zvýšení nebo snížení hmotnosti * především v souvislosti s cholestázou 4.9 Předávkování U lidí jsou omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním. Symptomy: Dostupné údaje naznačují, že celkové předávkování by mohlo vést k závažné periferní vazodilataci a pravděpodobně k reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně déle trvající systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem. Léčba: Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu zahrnující časté monitorování srdeční a respirační funkce, elevace končetin a sledování cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Vazokonstrikční látky mohou být užitečné při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. Intravenózní podání kalcium glukonátu může být přínosné pro zvrácení účinku blokády kalciových kanálů. V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí až do 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje rychlost absorpce amlodipinu. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza nemá větší význam. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Blokátory kalciových kanálů, dihydropyridinové deriváty ATC kód: C08CA01 Amlodipin je antagonistou vápníku a inhibuje vstup vápenatých iontů do srdečního svalu a hladkého svalstva cév. Mechanismus antihypertenzního působení, je výsledkem přímého spasmolytického účinku na buňky hladké svaloviny cév. Přesný mechanismus, kterým amlodipin zmírňuje anginu pectoris nebyl zcela vyjasněn, ale následující dva procesy, hrají roli: 1. Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly a tím snižuje celkový periferní odpor (afterload), proti kterému srdce pracuje. Toto snížení zátěže srdce vede ke snížení spotřeby energie a požadavků myokardu na kyslík. 5
2. Dilatace hlavních koronárních cév a koronárních arteriol také zřejmě hraje roli při své činnosti. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku do svalů myokardu u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris. U pacientů trpících hypertenzí dochází při dávkování jednou denně ke klinicky významnému snížení krevního tlaku (měřeného v leže i ve stoje) přetrvávající po dobu 24 h. U pacientů trpících anginou pectoris vzrůstá při dávkování jednou denně celková doba tolerance tělesné zátěže a prodlužuje se doba za kterou dojde ke vzniku záchvatu anginy a 1 mm depresí úseku ST. Amlodipin snižuje obojí, frekvenci záchvatů anginy pectoris a potřebu užívání tablet glycerol-trinitrátu. Použití u dětí od 6 let do 17 let věku Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s převážně sekundární hypertenzí, ukázalo porovnání dávky 2,5 mg a 5.0mg amlodipinu s placebem, že obě dávky snížily systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi těmito dvěma dávkami nebyl statisticky významný. Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost amlodipinu při léčbě v dětství pro snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti také nebyla stanovena. Použití u pacientů se srdečním selháním Hemodynamické studie a na cvičení založené kontrolované klinické studie u pacientů se srdečním selháním NYHA třídy II-IV prokázaly, že amlodipin nevedl ke klinickému zhoršení měřeno cvičební tolerancí, ejekční frakcí levé komory a klinickou symptomatologií. Placebem kontrolovaná studie (PRAISE), navržená pro hodnocení srdečního selhání u pacientů třídy III až IV NYHA dostávajících digoxin, diuretika a inhibitory ACE ukázala, že amlodipin nevedl ke zvýšení rizika mortality nebo kombinovaného rizika mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním. Následná placebem kontrolovaná studie (PRAISE 2) ukázala, že amlodipin nemá žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu u pacientů se srdečním selháním třídy III a IV NYHA bez klinických příznaků nebo objektivního zjištění poukazujícího na základ ischemické choroby, kteří užívají stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalis a diuretik. U té samé populace byla léčba amlodipinem spojena se zvýšeným výskytem edému plic, přesto nebyl žádný významný rozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce / Distribuce Po perorálním podání terapeutických dávek je amlodipin pomalu absorbován z trávicího ústrojí. Absorpce amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy. Absolutní biologická dostupnost nezměněné sloučeniny se odhaduje na 64-80%. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za 6 až 12 hodin po podání dávky. Distribuční objem je přibližně 20 l/kg. pka amlodipinu je 8,6. Vazba na plazmatické proteiny in vitro je přibližně 98%. Metabolismus / Eliminace Plazmatický eliminační poločas se pohybuje od 35 do 50 hodin. Ustálených koncentrací v plazmě je dosaženo po 7 až 8 po sobě jdoucích dnech. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na neaktivní metabolity. Přibližně 60% podané dávky se vylučuje močí, z toho asi 10% v podobě nezměněného amlodipinu. Použití u dětí od 6 let do 17 let věku. PK populační studie byla provedena u 74 dětí s hypertenzí ve věku od 12 měsíců do 17 let (s 34 pacienty ve věku od 6 do 12 let a 28 pacienty ve věku od 13 do 17 let) užívajících amlodipin mezi 1,25 a 20 mg podáván buď jednou nebo dvakrát denně. U dětí od 6 do 12 let a dospívajících ve věku 13-17 let byla typická perorální clearance (CL / F) 22,5 a 27,4 l/hod respektive u mužů, a 16,4 a 21,3 l/hod respektive u žen. Byla pozorována velká variabilita v expozici mezi jednotlivci. Údaje vykazované u dětí do 6 let jsou omezené. Použití u starších pacientů 6
Doba potřebná k dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů s městnavou slabostí srdeční ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce ledvin Amlodipin je v rozsáhlé míře metabolizován na neaktivní metabolity. Deset procent z látky se vylučuje v nezměněné formě močí. Změny plazmatické koncentrace amlodipinu nesouvisí se stupněm poškození ledvin. U těchto pacientů může být amlodipin podáván v normálních dávkách. Amlodipin není dialyzovatelný. Pacienti s poruchou funkce jater Poločas amlodipinu se prodlužuje u pacientů s poruchou funkce jater. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech byl pozorován opožděný porod, obtíže během porodu a snížené procento přežití mláďat při vysokých dávkách. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Hydrogenfosforečnan vápenatý Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Amlodipin tablety mohou být v: - PVC/PVdC/Al blistru po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 180 tabletách - HDPE lahvičce s HDPE šroubovacím uzávěrem po 28, 30, 56, 100, 180, 500 tabletách Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 7
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics UK Ltd. Station Close, Potters Bar, Herts EN6 1TL Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Amlodipin Mylan 5 mg : 83/354/10-C Amlodipin Mylan 10 mg: 83/355/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 12.5.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 10.8.2010 8