PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SUTENT 12,5 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje sunitinibi malas odpovídající 12,5 mg sunitinibum. Pomocné látky: 80,0 mg mannitolu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky. Oranžové želatinové tobolky s označením STN 12,5 mg s oranžovým víčkem s bílým potiskem Pfizer, obsahující žluté až oranžové granule. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace SUTENT je indikován k léčbě neresekovatelného a/nebo metastatického maligního gastrointestinálního stromálního tumoru (gastrointestinal stromal tumor = GIST) po selhání léčby imatinib-mesylátem v důsledku rezistence nebo intolerance. SUTENT je indikován pro léčbu pokročilého a/nebo metastatického adenokarcinomu ledviny (metastatic renal cell carcinoma = MRCC) po selhání léčby interferonem alfa nebo interleukinem-2. Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) a zvýšení přežití u GIST a na míře objektivní odpovědi (objective Response Rates) u MRCC (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba by měla být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou adenokarcinomu ledviny nebo GIST. Doporučená dávka přípravku SUTENT je 50 mg denně perorálně po dobu 4 po sobě následujících týdnů, dále následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý 6-týdenní cyklus. Na základě individuální bezpečnosti a tolerability se mohou provádět úpravy dávky v přírůstcích po 12,5 mg. Denní dávka by neměla překročit 87,5 mg ani by neměla klesnout pod 37,5 mg. Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 induktory jako je rifampicin (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku přípravku SUTENT o přírůstek 12,5 mg (až na 87,5 mg na den). Tolerabilita musí být pečlivě sledována. Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 inhibitory, jako je ketokonazol (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT na denní minimum 37,5 mg. Tolerabilita musí být pečlivě sledována. Měl by se zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci nebo inhibici CYP3A4. 2

Pediatrické použití: Bezpečnost a účinnost přípravku SUTENT u dětí nebyly stanoveny. Přípravek SUTENT se proto nemá podávat dětem, dokud nebudou k dispozici další údaje. Použití u starších pacientů: Přibližně 25% pacientů účastnících se klinických studií s přípravkem SUTENT bylo ve věku 65 let nebo starších. Mezi mladšími a staršími pacienty nebyly pozorovány významné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. Jaterní insuficience: U pacientů s poruchou jaterní funkce nebyly klinické studie prováděny (viz bod 5.2). Renální insuficience: U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly klinické studie prováděny (viz bod 5.2). SUTENT může, ale nemusí být užíván s jídlem. Pokud pacient zapomene lék užít, neměl by užít dávku dodatečně. Měl by užít doporučenou dávku následující den tak, jak by ji užil za normálních okolností. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na sunitinib-malát nebo na kteroukoli pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Současné podávání se silnými CYP3A4 induktory, jako je rifampicin, může snížit koncentrace sunitinibu v plazmě. Kombinovanému podání s induktory je proto třeba se vyhnout. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávkování přípravku SUTENT (viz body 4.2 a 4.5). Současné podávání se silným CYP3A4 inhibitorem, jako je ketokonazol, může zvýšit koncentrace sunitinibu v plazmě. Doporučuje se volba alternativní současné medikace bez nebo s minimálním potenciálem enzymatické inhibice. Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT (viz body 4.2 a 4.5). Kůže a tkáně Změna barvy kůže, asi v důsledku barvy (žluté) léčivé látky, je častým nežádoucím účinkem spojeným s léčbou, který se vyskytuje přibližně u 30 % pacientů. Pacienti by měli být upozorněni na to, že v průběhu léčby přípravkem SUTENT může dojít také k depigmentaci kůže nebo vlasů. Další možné dermatologické účinky mohou zahrnovat suchou pokožku, ztluštění nebo popraskání kůže, puchýře nebo příležitostnou vyrážku na dlaních a chodidlech. Bolest/ podráždění v ústech byly hlášeny přibližně u 14 % pacientů. Dysgeuzie (porucha chuti) byla hlášena asi u 28 % pacientů. Výše uvedené účinky nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. Gastrointestinální příhody Nauzea, průjem, stomatitida, dyspepsie a zvracení byly nejčastěji zaznamenané gastrointestinální příhody spojené s léčbou. Podpůrná péče gastrointestinálních nežádoucích účinků vyžadujících léčbu může zahrnovat podávání antiemetik nebo antidiarrhoik. Krvácení Krvácení do tumoru související s léčbou se objevilo přibližně u 2 % pacientů s GIST. Tyto příhody se mohou objevit náhle a v případě plicních tumorů se mohou projevit jako závažná a život ohrožující hemoptýza nebo plicní krvácení. Fatální plicní krvácení se objevilo u 2 pacientů užívajících SUTENT v klinickém hodnocení pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). V histologickém nálezu obou pacientů byly dlaždicovité buňky. SUTENT není schválen pro podání 3

pacientům s NSCLC. Obvyklé hodnocení tohoto případu by mělo zahrnovat úplný krevní obraz a fyzikální vyšetření. Epistaxe byla nejčastějším nežádoucím případem krvácení souvisejícího s léčbou, byla hlášena přibližně u poloviny pacientů se solidními tumory, kteří prodělali příhodu krvácení. Žádný z těchto případů nebyl závažný. Gastrointestinální trakt Závažné, někdy fatální gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace, se objevily vzácně u pacientů s intraabdominálními malignitami, kteří byli léčeni přípravkem SUTENT. Hypertenze S léčbou spojený nežádoucí účinek hypertenze byl zaznamenán přibližně u 16 % pacientů se solidními tumory. Dávkování přípravku SUTENT bylo sníženo nebo jeho podání přechodně odloženo přibližně u 2,7 % těchto pacientů. U žádného z pacientů nebyla léčba přípravkem SUTENT ukončena. Závažná hypertenze (> 200 mmhg systolického nebo 110 mmhg diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % z těchto pacientů. U pacientů by měl být prováděn screening hypertenze a v případě potřeby léčba hypertenze. Dočasné přerušení léčby je doporučeno u pacientů se závažnou hypertenzí, která není ovlivnitelná farmakologicky. V léčbě je možné pokračovat, jakmile je hypertenze patřičně zvládnuta. Hematologické účinky Poklesy celkového počtu neutrofilů 3. a 4.stupně závažnosti byly hlášeny u 13,1 %, resp.u 0,9 % pacientů. Poklesy počtu destiček 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 4 %, resp. u 0,5 % pacientů. Výše uvedené případy nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. U pacientů užívajích přípravek SUTENT by se mělo provádět vyšetření úplného krevního obrazu na začátku každého léčebného cyklu. Kardiovaskulární účinky Snížení ejekční frakce levé komory (left ventricular ejection fraction LVEF) o 20 % a pod dolní hranici normálních hodnot se objevilo přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen přípravkem SUTENT, a u 4 % pacientů, u nichž byl MRCC léčen přípravkem SUTENT, a u 2 % pacientů užívajících placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily. S léčbou související nežádoucí příhody srdeční selhání, městnavé srdeční selhání nebo selhání levé komory byly hlášeny u 0,7 % pacientů se solidními tumory a u 1 % pacientů užívajících placebo. Všichni pacienti měli GIST. Vztah, je-li nějaký, mezi inhibicí receptoru tyrozinkinázy (receptor tyrosinase kinase - RTK) a srdeční funkcí zůstává nejasný. Pacienti, kteří během 12 měsíců předtím, než začali užívat přípravek SUTENT, prodělali takové příhody jako jsou infart myokardu (včetně závažné/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární nebo periferní arterie, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhodu nebo přechodnou ischemickou ataku nebo plicní embolii byly z klinických studií přípravku SUTENT vyřazeni. Není známo, zda pacienti s těmito souběžnými onemocněními mohou mít vyšší riziko rozvoje dysfunkce levé komory související s lékem. Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko proti očekávanému přínosu léčby. U těchto pacientů by měly být pečlivě monitorovány klinické známky a příznaky městnavého srdečního selhání (CHF) během užívání přípravku SUTENT. U pacientů užívajících SUTENT je třeba také zvážit výchozí hodnoty a pravidelné vyhodnocování LVEF. U pacientů bez kardiálních rizikových faktorů je třeba zvážit vyhodnocení výchozích hodnot ejekční frakce. Při klinickém projevu městnavého srdečního selhání (CHF) se doporučuje přerušit léčbu přípravkem SUTENT. Podávání přípravku SUTENT by mělo být přerušeno a/nebo jeho dávka snížena u pacientů bez klinicky prokázaného městnavého srdečního selhání, ale s ejekční frakcí <50 % a >20 % výchozích hodnot. Prodloužení QT intervalu Prodloužení QT intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů, ve věku 20-87 let, s pokročilými malignitami. Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích se u přípravku SUTENT 4

prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Friederica s Correction). U žádného pacienta nedošlo k prodloužení QT/QTc intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE v3.0) a u žádného pacienta se nevyskytla srdeční arytmie. Klinický význam pozorovaných účinků je nejasný a bude záviset na přítomnosti rizikových faktorů a vnímavosti jednotlivých pacientů. Pacientům s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientům užívajícím antiarytmika nebo pacientům se závažnou preexistující srdeční chorobou, bradykardií nebo poruchou iontové rovnováhy by měl být SUTENT podáván s opatrností. Současná léčba silnými CYP3A4 inhibitory, při které se mohou zvýšit koncentrace sunitinibu v plazmě, by měla být užita s opatrností a dávky přípravku SUTENT sníženy (viz bod 4.5). Žilní tromboembolické příhody U čtyř pacientů (2 %) ve dvou MRCC studiích byly hlášeny žilní tromboembolické příhody; dva pacienti s plicní embolií (oba 4. stupně) a dva pacienti s hlubokou žilní trombózou (HŽT) (oba 3. stupně). K přerušení podávání přípravku došlo v jednom z těchto případů. Sedm pacientů (3 %) užívajících SUTENT v hlavní studii při léčbě GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu; pět ze sedmi byly 3. stupně HŽT a dvě byly 1. nebo 2. stupně; u pacientů léčených placebem nebyl v této studii výskyt HŽT zaznamenán. Čtyři z těchto sedmi pacientů s GIST přerušilo léčbu po prvním zpozorování HŽT. Plicní embolie Plicní embolie související s léčbou byla hlášena přibližně u 1,1 % pacientů se solidními tumory, kteří užívali SUTENT. Žádný z těchto případů nevedl k přerušení léčby přípravkem SUTENT; avšak v několika případech došlo ke snížení dávky nebo přechodnému odložení léčby. K žádnému dalšímu výskytu plicní embolie po opětovném zahájení léčby u těchto pacientů nedošlo. Hypotyreóza Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) během dvou MRCC studií. Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny TSH u 4 pacientů (2 %). Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo labolatorní známky léčbu vyžadující hypotyreózy. Léčbu vyžadující získaná hypotyreóza byla pozorována u 8 pacientů (4 %) s GIST užívajících SUTENT v porovnání s 1 pacientem (1 %) užívajícím placebo. Pacientům s příznaky naznačujícími hypotyreózu by mělo být prováděno laboratorní sledování funkce štítné žlázy a tito pacienti by měli být náležitě léčeni.. Funkce pankreatu Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali SUTENT. Zvýšení lipázy byla přechodná a obecně nebyla doprovázena známkami a příznaky pankreatitidy u pacientů s různými solidními tumory. Pankreatitida byla pozorována u 0,4 % pacientů se solidními nádory. Pokud jsou příznaky pankreatitidy přítomny, pacient vyžaduje řádné lékařské vyšetření. Záchvaty V klinických studiích s přípravkem SUTENT byly pozorovány záchvaty u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami. Navíc byly vzácně (<1 %) hlášeny případy pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního posteriorního leukoencefalopatického syndromu (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome RPLS). U žádného z těchto pacientů nevedla tato příhoda ke smrti. Pacienti se záchvaty a příznaky konzistentními s RPLS, jako je hypertenze, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce a ztráta vidění, včetně kortikální slepoty, musí být léčeni pod lékařským vedením a léčba má zahrnovat i kontrolu hypertenze. Doporučuje se přechodně vysadit SUTENT, po vyřešení může být léčba znovu zahájena podle uvážení ošetřujícího lékaře. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 5

Léky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci látky sunitinib: Současné podání sunitinib-malátu se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem způsobilo po jediném podání sunitinib-malátu zdravým dobrovolníkům zvýšení hodnot C max a AUC 0- komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 49%, respektive o 51%. Současné podávání přípravku SUTENT s jinými látkami ze skupiny silných inhibitorů CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruitová šťáva) může zvýšit koncentraci látky sunitinib. Kombinaci s inhibitory je třeba se vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k inhibici CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT na denní minimum 37,5 mg. Tolerabilita musí být pečlivě sledována (viz bod 4.2). Léky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci látky sunitinib: Současné podání přípravku SUTENT s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo po jediném podání látky sunitinib zdravým dobrovolníkům snížení hodnot C max a AUC 0- komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 23%, respektive o 46%. Současné podávání přípravku SUTENT s látkami ze skupiny silných induktorů CYP3A4 (např. dexametazon, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum známé jako třezalka tečkovaná) může snížit koncentraci sunitinibu. Je třeba se kombinaci s induktory vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku přípravku SUTENT o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den). Tolerabilita musí být pečlivě sledována (viz bod 4.2). Pro udržení cílových koncentrací látky sunitinib musí být zvážen výběr současné medikace s nižším enzymatickým indukčním potenciálem. Pokud to není možné, může být nutná úprava dávkování přípravku SUTENT (viz bod 4.2). Krvácení bylo vzácně pozorováno u pacientů léčených přípravkem SUTENT (viz bod 4.4.) U pacientů užívajících současně antikoagulancia (např. warfarin, acenokumarol) by se měl pravidelně sledovat celkový krevní obraz (krevní destičky), koagulační faktory(pt/inr) a tělesný stav. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie s přípravkem SUTENT. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu včetně fetálních malformací (viz bod 5.3). Pokud potenciální přínos léčby nepřeváží potenciální riziko pro plod, neměl by být přípravek SUTENT používán v průběhu těhotenství nebo u žen nepoužívajících dostatečnou antikoncepci. Pokud pacientka užívá přípravek v průběhu těhotenství nebo v průběhu léčby otěhotní, měla by být upozorněna na potenciální riziko pro plod. Ženy v plodném věku by měly být upozorněny, aby se v průběhu léčby přípravkem SUTENT vyvarovaly otěhotnění. Z neklinických nálezů vyplývá, že mužská i ženská fertilita může být postižena léčbou přípravkem SUTENT (viz bod 5.3) Kojení Sunitinib a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Zda je sunitinib nebo jeho primární aktivní metabolit vylučován do lidského mateřského mléka, není známo. Protože léčivé přípravky jsou často do mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, neměly by ženy v průběhu užívání přípravku SUTENT kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti by měli být upozorněni, že během léčby přípravkem SUTENT se u nich mohou vyskytnout závratě. 4.8 Nežádoucí účinky 6

Nejdůležitějšími závážnými nežádoucími účinky vztahujícími se k léčbě pacientů se solidními nádory přípravkem SUTENT byly plicní embolie (1 %), trombocytopenie (1 %), krvácení do tumoru (0,9 %), febrilní neutropenie (0,4 %) a hypertenze (0,4 %). Mezi nejčastější s léčbou související nežádoucí účinky (které prodělalo alespoň 20 % pacientů) všech stupňů závažnosti patří: únava; gastrointestinální poruchy, jako jsou průjem, nausea, stomatitida, dyspepsie a zvracení; změna barvy kůže; dysgeuzie a anorexie. Únava, hypertenze a neutropenie byly nejčastějšími s léčbou souvisejícími nežádoucími účinky o maximální závažnosti 3. stupně a zvýšení lipázy bylo nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou o maximální závažnosti 4. stupně u pacientů se solidními tumory. Nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny u >5 % pacientů se solidními nádory, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (>1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). Nežádoucí účinky hlášené ve studiích GIST. Třída orgánového systému Četnost Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Poruchy krve a Velmi časté Anemie 33 (12,8%) 13 (5,1%) 1 (0,4%) lymfatického Časté Neutropenie 24 (9,3%) 15 (5,8%) 1 (0,4%) systému Časté Trombocytopenie 23 (8,9%) 6 (2,3%) 1 (0,4%) Endokrinní Časté Hypotyreóza 15 (5,8%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) poruchy Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie 44 (7,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Poruchy nervového systému Velmi časté Dysgeuzie 48 (18,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Bolest hlavy 27 (10,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Cévní poruchy Velmi časté Hypertenze 43 (16,7%) 18 (7,0%) 0 (0,0%) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Epistaxe 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Poruchy ledvin a močových cest Gastrointestinál ní poruchy Časté Chromaturie 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Průjem 90 (35,0%) 13 (5,1%) 0 (0,0%) Velmi časté Nausea 69 (26,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Velmi časté Stomatitida 49 (19,1%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Velmi časté Zvracení 46 (17,9%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Velmi časté Dyspepsie 32 (12,5%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Časté Glosodynie 17 (6,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Časté Zácpa 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Velmi časté Abdominální bolest* 30 (11,7%) 5 (1,9%) 1 (0,4%) Časté Bolest v ústech 16 (6,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Časté Flatulence 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Časté Sucho v ústech 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Časté Gastroezofageální 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) reflux 7

Třída orgánového systému Poruchy kůže a podkoží Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Četnost Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Velmi časté Změna barvy kůže 65 (25,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Syndrom palmoplantární erytrodysestézi e 55 (21,4%) 14 (5,4%) 0 (0,0%) Velmi časté Vyrážka*** 39 (15,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Časté Změna barvy vlasů 22 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Časté Suchá pokožka 15 (5,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Časté Bolest v končetinách 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Časté Artralgie 15 (5,8%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Časté Myalgie 13 (5,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Únava/Astenie 135(52,5%) 25 (9,7%) 0 (0,0%) Velmi časté Zánět sliznice 30 (11,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Časté Otok** 21 (8,2%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) Časté Pokles hemoglobinu 16 (6,2%) 2 (0,8%) 0 (0,0%) Časté Zvýšená 14 (5,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) kreatininfosfo kináza v krvi Časté Snížení ejekční 13 (5,1%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) frakce Časté Zvýšená lipáza 13 (5,1%) 5 (1,9%) 4 (1,6%) Časté Pokles počtu destiček 13 (5,1%) 2 (0,8%) 1 (0,4%) Jakékoliv nežádoucí 222(86,4%) 88 (34,2%) 24 (9,3%) účinky *Následující pojmy kombinují: abdominální bolest, bolest v horní části břicha a bolest podbřišku. **Následující pojmy kombinují: otok a periferní otok. ***Následující pojmy kombinují: vyrážku, erytematózní vyrážku, makulózní vyrážku a šupinatou vyrážku Nežádoucí účinky hlášené ve studiích MRCC Třída orgánového systému Poruchy krve a lymfatického systému Četnost Nežádoucí účinky Všechny stupně 8 Stupeň 3 Stupeň 4 Velmi časté Neutropenie 17 (10,1%) 8 (4,7%) 1 (0,6%) Časté Anemie 16 (9,5%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Časté Trombocytopenie 15 (8,9%) 5 (3,0%) 2 (1,2%) Časté Leukopenie 14 (8,3%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) Oční poruchy Časté Zvýšené slzení 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Poruchy Velmi časté Anorexie 47 (27,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) metabolismu a výživy Časté Dehydratace 12 (7,1%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) Časté Snížení chuti k jídlu 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Dysgeuzie 71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Třída orgánového systému Četnost Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Velmi časté Dysgeuzie 71 (42%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Poruchy Velmi Časté časté Závrať Bolest hlavy 13 25 (7,7%) (14,8%) 21 (1,2%) (0,6%) 0 (0,0%) nervového Časté Parestezie 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Cévní systému poruchy Velmi časté Hypertenze 28 (16,6%) 7 (4,1%) 0 (0,0%) Respirační, Časté Epistaxe 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) hrudní a mediastinální poruchy Časté Dyspnoe 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Gastrointestinál ní poruchy Poruchy kůže a podkoží Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu Velmi časté Průjem 83 (49,1%) 5 (3,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Nausea 84 (49,7%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Velmi časté Stomatitida 70 (41,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Velmi časté Dyspepsie 69 (40,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Velmi časté Zvracení 52 (30,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Velmi časté Zácpa 34 (20,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Glosodynie 25 (14,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Bolest břicha* 17 (10,1%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) Časté Flatulence 16 (9,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Časté Abdominální distenze 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Časté Sucho v ústech 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Změna barvy kůže 54 (32,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Vyrážka** 46 (27,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Změna barvy vlasů 24 (14,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Syndrom palmoplantární 21 (12,4%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) erytrodysestézie Časté Alopecie 13 (7,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Časté Exfoliativní 10 (5,9%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) dermatitida Časté Periorbitální edém 9 (5,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Suchá pokožka 22 (13,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Erytém 20 (11,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Velmi časté Bolest končetin 21 (12,4) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Časté Myalgie 15 (8,9%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Velmi časté Únava/astenie 108 (63,9%) 19(11,2% 0 (0,0%) ) Velmi časté Zánět sliznice 30 (17,8%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) Velmi časté Puchýře 7 (11,1%) 2 (3,2%) 0 (0,0%) Velmi časté Zvýšená lipáza 17 (10,1%) 12 (7,1%) 3 (1,8%) Časté Abnormální ejekční 16 (9,5%) 1 (0,6%) 0 (0,0%) frakce Časté Nárůst amylázy v krvi 9 (5,3%) 6 (3,6%) 0 (0,0%) Časté Pokles hmotnosti 11 (6,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Časté Pokles bílých krvinek 10 (5,9%) 3 (1,8%) 0 (0,0%) 9

Třída orgánového systému Četnost Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupeň 3 Stupeň 4 Časté Pokles počtu destiček 9 (5,3%) 3 (1,8%) 2 (1,2%) Jakékoliv nežádoucí 166 (98,2%) 77 14 (8,3%) účinky (45,6 %) *Následující pojmy kombinují: abdominální bolest, bolest v horní části břicha a bolest podbřišku. **Následující pojmy kombinují: vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, papulózní vyrážku a svědivou vyrážku 4.9 Předávkování Nebyl hlášen žádný případ akutního předávkování přípravkem SUTENT. Specifické antidotum pro předávkování přípravkem SUTENT neexistuje a léčba předávkování by měla spočívat v obecných podpůrných opatřeních. Eliminaci nevstřebané látky, je-li indikována, můžeme docílit zvracením nebo výplachem žaludku. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika - Inhibitor protein-tyrosinkináz ATC kód: LO1XE04 Sunitinib-malát působí jako inhibitor mnoha receptorových tyrosinkináz, které se podílejí na růstu tumoru, patologické angiogenezi a metastatické progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3 = FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived neutrotrophic factor receptor = RET). Primární metabolit vykazoval v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib. KLINICKÉ STUDIE Klinická bezpečnost a účinnost přípravku SUTENT byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby látkou imatinib, která znemožnila další léčbu), a v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem ledviny (MRCC) po selhání léčby cytokiny. Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) a zvýšení přežití u GIST a na míře objektivní odpovědi (objective Response Rates) u MRCC. Gastrointestinální stromální tumory Počáteční, otevřená fáze dávku zvyšující studie byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby ( režim 4/2 ). V této studii byl medián TTP 34,0 týdnů (95% interval spolehlivosti (IS) = 22,0 46,0 týdnů). 10

Fáze III randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie přípravku SUTENT byla provedena u pacientů s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě látkou imatinib (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg přípravku SUTENT, nebo placebem perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů užívalo SUTENT a 105 pacientů užívalo placebo). Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byl čas do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. Medián TTP u přípravku SUTENT byl 28,9 týdnů (95% IS = 21,3-34,1 týdnů), což bylo statisticky významně déle než 5,1 týdnů (95% IS = 4,4-10,1 týdnů), které byly zaznamenány při užívání placeba. Rozdíl v celkovém přežití byl statisticky příznivější pro pacienty užívající SUTENT [poměr rizika: 0,491 95%(interval spolehlivosti 0,290-0,831)], riziko úmrtí bylo ve skupině placeba dvakrát vyšší než ve skupině léčené přípravkem SUTENT. Podíl úmrtí byl 14 % pro SUTENT versus 25 % pro placebo. V době analýzy výsledků nebyl medián celkového přežití u pacientů v jednotlivých léčebných ramenech zatím dosažen. Na cytokiny refrakterní metastatický adenokarcinom ledviny (MRCC) Fáze II studie přípravku SUTENT byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg přípravku SUTENT perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný 6-týdenní cyklus (režim 4/2). Primární hodnocenou proměnnou účinnosti byla míra objektivní odpovědi (objective Response Rates = ORR) vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor = RECIST). V této studii byla míra objektivní odpovědi 36,5% (95% interval spolehlivosti 24,7 49,6 ) a medián času do progrese (TTP) 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti 24,0-46,4). Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku SUTENT byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto šest pacientů užívalo minimálně jednu 50 mg dávku přípravku SUTENT v režimu 4/2. Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byla míra objektivní odpovědi (ORR). Sekundární hodnocené proměnné zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response = DR) a celkové přežití (overall survival = OS). V této studii byla míra objektivní odpovědi 38 % ( 95% interval spolehlivosti 26,8 47,5). Medián DR a OS nebyl zatím dosažen. Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného souhlasu. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o účincích tohoto léčivého přípravku, především o účinku přípravku SUTENT v rámci přežití bez progrese u pacientů s MRCC. Provádí se studie, která by měla tento učinek ověřit. Evropská léková agentura (EMEA) každoročně vyhodnotí nové informace o tomto přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika látky sunitinib a sunitinib-malátu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory. Absorpce Po perorálním podání sunitinibu jsou maximální koncentrace (C max ) pozorovány obecně mezi 6 12 hodinami (T max ) po užití. Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu. Distribuce 11

Vazba látky sunitinib a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny byla v in vitro studiích 95%, resp. 90% bez zjevné závislosti na koncentraci. Distribuční objem sunitinibu byl velký 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání. Metabolismus In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené isoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neinhibují klinicky významnou měrou metabolismus léků, které mohou být metabolizovány těmito enzymy. In-vitro studie ukazují, že SUTENT není ani induktorem ani inhibitorem CYP enzymů, včetně CYP3A4. Biotransformace Sunitinib je primárně metabolizován enzymem cytochromu P450, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní metabolit. Primární aktivní metabolit je dále metabolizován enzymem CYP3A4. Současné podání přípravku SUTENT se silným CYP3A4 induktorem, rifampicinem, vede po jednorázové dávce přípravku SUTENT zdravým dobrovolníkům ke snížení hodnot C max a AUC 0-, sunitinibu přibližně o 56 %, resp. 78 %. Podávání přípravku SUTENT s jinými látkami ze skupiny CYP3A4 induktorů (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, známé jako třezalka tečkovaná) může snížit koncentrace sunitinibu. Eliminace Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací látky a metabolitů představující 16 % podané dávky. V metabolickém profilu představoval sunitinib a jeho primární aktivní metabolit 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity v plazmě, moči a ve stolici. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (CL/F) byla 34-62 l/hod. Zhoršená funkce orgánů Jaterní insuficience: U pacientů s poruchou jaterní funkce nebyly provedeny klinické studie. Ze studií byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST >2,5 x ULN (horní hranice normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci základního onemocnění. Renální insuficience: U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny klinické studie. Ze studií byli vyloučeni pacienti se sérovým kreatininem > 2,0 x ULN. Analýza farmakokinetiky v populaci prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna clearancí kreatininu v hodnoceném rozmezí (42-347 ml/min). Plazmatická farmakokinetika Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl zaznamenán eliminační poločas látky sunitinib a jejího primárního aktivního deetylovaného metabolitu přibližně 40-60 hodin, resp. 80 100 hodin. V dávkovacím rozmezí 25-100 mg vzrůstala plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC) a C max proporcionálně s dávkou. Při opakovaném denním podání se sunitinib akumuluje 3 až 4- krát a jeho primární aktivní metabolit 7 až 10-krát. Koncentrací sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu v rovnovážném stavu bylo dosaženo za 10 až 14 dnů. Do 14. dne kombinované plazmatické koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu jsou 62,9 101 ng/ml, což jsou cílové koncentrace předpovězené z preklinických údajů, které inhibují receptorem způsobovanou fosforylaci in vitro a vedou ke stagnaci nebo redukci růstu tumoru in vivo. Primární aktivní metabolit představuje 23 až 37% z celkové expozice látce sunitinib. Nebyly zaznamenány významné změny farmakokinetiky sunitinibu nebo primárního aktivního metabolitu při opakovaných denních podáních nebo při opakovaných cyklech testovaných režimů. Farmakokinetika byla podobná u všech testovaných pacientů se solidními tumory a zdravých dobrovolníků. Analýzy demografických údajů populační farmakokinetiky ukázaly, že úprava dávky v závislosti na hmotnosti nebo ECOG skóre není nutná. Dostupné údaje ukazují, že u žen může být clearance sunitinibu (CL/F) asi o 30% nižší než u mužů: tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravu dávky. 12

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u opic a potkanů trvajících až 9 měsíců byly primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem u opic), nadledvinky (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou fibrózou u potkanů), hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně, a lymfoidní deplece thymu, sleziny a lymfatických uzlin), exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou nekrózou buněk), slinné žlázy (acinární hypertrofie), kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin), děloha (atrofie) a ovária (snížený folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF, hypertrofii hypofýzy, testikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy. Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo dysplazie chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby. Genotoxicita Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální aberace v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen. Karcinogenita Studie karcinogenity pro sunitinib-malát nebyly prováděny. Reprodukční a vývojové toxicity. U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí účinky na fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a opicích byly pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě atrézie folikulů, degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při plazmatických expozicích 18krát vyšších než klinických. Embryo-fetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů, zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích samic při plazmatické expozici 5,5krát vyšší, než je klinická. U králíků se jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích samic při plazmatických expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické. Léčba potkanů sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při 5 mg/kg/den, což se projevilo zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná osifikace hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici 6krát vyšší, než je klinická. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při plazmatických expozicích 2,7krát vyšších, než jsou klinické. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky 13

Mannitol Sodná sůl kroskarmelózy Povidon Magnesium-stearát Obal tobolky Želatina Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železa (E 172) Tiskařské barvivo Šelak Propylenglykol Hydroxid sodný Povidon Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení HDPE (high-density polyethylene) lahve s polypropylenovým uzávěrem, obsahují 30 tobolek. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Velká Británie 14

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum prodloužení registrace: 10. DATUM REVIZE TEXTU 15

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SUTENT 25 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje sunitinibi malas odpovídající 25 mg sunitinibum. Pomocné látky: 39,663 mg mannitolu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky. Oranžové želatinové tobolky s označením STN 25 mg s karamelovým víčkem s bílým potiskem Pfizer, obsahující žluté až oranžové granule. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace SUTENT je indikován k léčbě neresekovatelného a/nebo metastatického maligního gastrointestinálního stromálního tumoru (gastrointestinal stromal tumor = GIST) po selhání léčby imatinib-mesylátem v důsledku rezistence nebo intolerance. SUTENT je indikován pro léčbu pokročilého a/nebo metastatického adenokarcinomu ledviny (metastatic renal cell carcinoma = MRCC) po selhání léčby interferonem alfa nebo interleukinem-2. Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) a zvýšení přežití u GIST a na míře objektivní odpovědi (objective Response Rates) u MRCC (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba by měla být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou adenokarcinomu ledviny nebo GIST. Doporučená dávka přípravku SUTENT je 50 mg denně perorálně po dobu 4 po sobě následujících týdnů, dále následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý 6-týdenní cyklus. Na základě individuální bezpečnosti a tolerability se mohou provádět úpravy dávky v přírůstcích po 12,5 mg. Denní dávka by neměla překročit 87,5 mg ani by neměla klesnout pod 37,5 mg. Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 induktory, jako je rifampicin (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku přípravku SUTENT o přírůstek 12,5 mg (až na 87,5 mg na den). Tolerabilita musí být pečlivě sledována. Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 inhibitory, jako je ketokonazol (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT na denní minimum 37,5 mg. Tolerabilita musí být pečlivě sledována. Měl by se zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci nebo inhibici CYP3A4. 16

Pediatrické použití: Bezpečnost a účinnost přípravku SUTENT u dětí nebyly stanoveny. Přípravek SUTENT se proto nemá podávat dětem, dokud nebudou k dispozici další údaje. Použití u starších pacientů: Přibližně 25% pacientů účastnících se klinických studií s přípravkem SUTENT bylo ve věku 65 let nebo starších. Mezi mladšími a staršími pacienty nebyly pozorovány významné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. Jaterní insuficience: U pacientů s poruchou jaterní funkce nebyly klinické studie prováděny (viz bod 5.2). Renální insuficience: U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly klinické studie prováděny (viz bod 5.2). SUTENT může, ale nemusí být užíván s jídlem. Pokud pacient zapomene lék užít, neměl by užít dávku dodatečně. Měl by užít doporučenou dávku následující den tak, jak by ji užil za normálních okolností. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na sunitinib-malát nebo na kteroukoli pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Současné podávání se silnými CYP3A4 induktory jako je rifampicin, může snížit koncentrace sunitinibu v plazmě. Kombinovanému podání s induktory je proto třeba se vyhnout. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávkování přípravku SUTENT (viz body 4.2 a 4.5). Současné podávání se silným CYP3A4 inhibitorem, jako je ketokonazol, může zvýšit koncentrace sunitinibu v plazmě. Doporučuje se volba alternativní současné medikace bez nebo s minimálním potenciálem enzymatické inhibice. Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT (viz body 4.2 a 4.5). Kůže a tkáně Změna barvy kůže, asi v důsledku barvy (žluté) léčivé látky, je častým nežádoucím účinkem spojeným s léčbou, který se vyskytuje přibližně u 30 % pacientů. Pacienti by měli být upozorněni na to, že v průběhu léčby přípravkem SUTENT může dojít také k depigmentaci kůže nebo vlasů. Další možné dermatologické účinky mohou zahrnovat suchou pokožku, ztluštění nebo popraskání kůže, puchýře nebo příležitostnou vyrážku na dlaních a chodidlech. Bolest/podráždění v ústech byly hlášeny přibližně u 14 % pacientů. Dysgeuzie (porucha chuti) byla hlášena asi u 28 % pacientů. Výše uvedené účinky nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. Gastrointestinální příhody Nauzea, průjem, stomatitida, dyspepsie a zvracení byly nejčastěji zaznamenané gastrointestinální příhody spojené s léčbou. Podpůrná péče gastrointestinálních nežádoucích účinků vyžadujících léčbu může zahrnovat podávání antiemetik nebo antidiarrhoik. Krvácení Krvácení do tumoru související s léčbou se objevilo přibližně u 2 % pacientů s GIST. Tyto příhody se mohou objevit náhle a v případě plicních tumorů se mohou projevit jako závažná a život ohrožující hemoptýza nebo plicní krvácení. Fatální plicní krvácení se objevilo u 2 pacientů užívajících SUTENT v klinickém hodnocení pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). V histologickém nálezu obou pacientů byly dlaždicovité buňky. SUTENT není schválen pro podání 17

pacientům s NSCLC. Obvyklé hodnocení tohoto případu by mělo zahrnovat úplný krevní obraz a fyzikální vyšetření. Epistaxe byla nejčastějším nežádoucím případem krvácení souvisejícího s léčbou, byla hlášena přibližně u poloviny pacientů se solidními tumory, kteří prodělali příhodu krvácení. Žádný z těchto případů nebyl závažný. Gastrointestinální trakt Závažné, někdy fatální gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace, se objevily vzácně u pacientů s intraabdominálními malignitami, kteří byli léčeni přípravkem SUTENT. Hypertenze S léčbou spojený nežádoucí účinek hypertenze byl zaznamenán přibližně u 16 % pacientů se solidními tumory. Dávkování přípravku SUTENT bylo sníženo nebo jeho podání přechodně odloženo přibližně u 2,7 % těchto pacientů. U žádného z pacientů nebyla léčba přípravkem SUTENT ukončena. Závažná hypertenze (> 200 mmhg systolického nebo 110 mmhg diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % z těchto pacientů. U pacientů by měl být prováděn screening hypertenze a v případě potřeby léčba hypertenze. Dočasné přerušení léčby je doporučeno u pacientů se závažnou hypertenzí, která není ovlivnitelná farmakologicky. V léčbě je možné pokračovat, jakmile je hypertenze patřičně zvládnuta. Hematologické účinky Poklesy celkového počtu neutrofilů 3. a 4.stupně závažnosti byly hlášeny u 13,1 %, resp. u 0,9 % pacientů. Poklesy počtu destiček 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 4 %, resp. u 0,5 % pacientů. Výše uvedené případy nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. U pacientů užívajích přípravek SUTENT by se mělo provádět vyšetření úplného krevního obrazu na začátku každého léčebného cyklu. Kardiovaskulární účinky Snížení ejekční frakce levé komory (left ventricular ejection fraction LVEF) o 20 % a pod dolní hranici normálních hodnot se objevilo přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen přípravkem SUTENT, a u 4 % pacientů, u nichž byl MRCC léčen přípravkem SUTENT, a u 2 % pacientů užívajících placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily. S léčbou související nežádoucí příhody srdeční selhání, městnavé srdeční selhání nebo selhání levé komory byly hlášeny u 0,7 % pacientů se solidními tumory a u 1 % pacientů užívajících placebo. Všichni pacienti měli GIST. Vztah, je-li nějaký, mezi inhibicí receptoru tyrozinkinázy (receptor tyrosinase kinase - RTK) a srdeční funkcí zůstává nejasný. Pacienti, kteří během 12 měsíců předtím, než začali užívat přípravek SUTENT, prodělali takové příhody jako jsou infart myokardu (včetně závažné/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární nebo periferní arterie, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhodu nebo přechodnou ischemickou ataku nebo plicní embolii byly z klinických studií přípravku SUTENT vyřazeni. Není známo, zda pacienti s těmito souběžnými onemocněními mohou mít vyšší riziko rozvoje dysfunkce levé komory související s lékem. Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko proti očekávanému přínosu léčby. U těchto pacientů by měly být pečlivě monitorovány klinické známky a příznaky městnavého srdečního selhání (CHF) během užívání přípravku SUTENT. U pacientů užívajících SUTENT je třeba také zvážit výchozí hodnoty a pravidelné vyhodnocování LVEF. U pacientů bez kardiálních rizikových faktorů je třeba zvážit vyhodnocení výchozích hodnot ejekční frakce. Při klinickém projevu městnavého srdečního selhání (CHF) se doporučuje přerušit léčbu přípravkem SUTENT. Podávání přípravku SUTENT by mělo být přerušeno a/nebo jeho dávka snížena u pacientů bez klinicky prokázaného městnavého srdečního selhání, ale s ejekční frakcí <50 % a >20 % výchozích hodnot. Prodloužení QT intervalu Prodloužení QT intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů, ve věku 20-87 let, s pokročilými malignitami. Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích se u přípravku SUTENT 18

prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Friederica s Correction). U žádného pacienta nedošlo k prodloužení QT/QTc intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE v3.0) a u žádného pacienta se nevyskytla srdeční arytmie. Klinický význam pozorovaných účinků je nejasný a bude záviset na přítomnosti rizikových faktorů a vnímavosti jednotlivých pacientů. Pacientům s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientům užívajícím antiarytmika nebo pacientům se závažnou preexistující srdeční chorobou, bradykardií nebo poruchou iontové rovnováhy by měl být SUTENT podáván s opatrností. Současná léčba silnými CYP3A4 inhibitory, při které se mohou zvýšit koncentrace sunitinibu v plazmě, by měla být užita s opatrností a dávky přípravku SUTENT sníženy (viz bod 4.5). Žilní tromboembolické příhody U čtyř pacientů (2 %) ve dvou MRCC studiích byly hlášeny žilní tromboembolické příhody; dva pacienti s plicní embolií (oba 4. stupně) a dva pacienti s hlubokou žilní trombózou (HŽT) (oba 3. stupně). K přerušení podávání přípravku došlo v jednom z těchto případů. Sedm pacientů (3 %) užívajících SUTENT v hlavní studii při léčbě GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu; pět ze sedmi byly 3. stupně HŽT a dvě byly 1. nebo 2. stupně; u pacientů léčených placebem nebyl v této studii výskyt HŽT zaznamenán. Čtyři z těchto sedmi pacientů s GIST přerušilo léčbu po prvním zpozorování HŽT. Plicní embolie Plicní embolie související s léčbou byla hlášena přibližně u 1,1 % pacientů se solidními tumory, kteří užívali SUTENT. Žádný z těchto případů nevedl k přerušení léčby přípravkem SUTENT; avšak v několika případech došlo ke snížení dávky nebo přechodnému odložení léčby. K žádnému dalšímu výskytu plicní embolie po opětovném zahájení léčby u těchto pacientů nedošlo. Hypotyreóza Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) během dvou MRCC studií. Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny TSH u 4 pacientů (2 %). Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo labolatorní známky léčbu vyžadující hypotyreózy. Léčbu vyžadující získaná hypotyreóza byla pozorována u 8 pacientů (4 %) s GIST užívajících SUTENT v porovnání s 1 pacientem (1 %) užívajícím placebo. Pacientům s příznaky naznačujícími hypotyreózu by mělo být prováděno laboratorní sledování funkce štítné žlázy a tito pacienti by měli být náležitě léčeni. Funkce pankreatu Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali SUTENT. Zvýšení lipázy byla přechodná a obecně nebyla doprovázena známkami a příznaky pankreatitidy u pacientů s různými solidními tumory. Pankreatitida byla pozorována u 0,4 % pacientů se solidními nádory. Pokud jsou příznaky pankreatitidy přítomny, pacient vyžaduje řádné lékařské vyšetření. Záchvaty V klinických studiích s přípravkem SUTENT byly pozorovány záchvaty u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami. Navíc byly vzácně (<1 %) hlášeny případy pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního posteriorního leukoencefalopatického syndromu (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome RPLS). U žádného z těchto pacientů nevedla tato příhoda ke smrti.. Pacienti se záchvaty a příznaky konzistentními s RPLS, jako je hypertenze, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce a ztráta vidění, včetně kortikální slepoty, musí být léčeni pod lékařským vedením a léčba má zahrnovat i kontrolu hypertenze. Doporučuje se přechodně vysadit SUTENT, po vyřešení může být léčba znovu zahájena podle uvážení ošetřujícího lékaře. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 19

Léky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci látky sunitinib: Současné podání sunitinib-malátu se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem způsobilo po jediném podání sunitinib-malátu zdravým dobrovolníkům zvýšení hodnot C max a AUC 0- komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 49%, respektive o 51%. Současné podávání přípravku SUTENT s jinými látkami ze skupiny silných inhibitorů CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruitová šťáva) může zvýšit koncentraci látky sunitinib. Kombinaci s inhibitory je třeba se vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k inhibici CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku přípravku SUTENT na denní minimum 37,5 mg. Tolerabilita musí být pečlivě sledována (viz bod 4.2). Léky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci látky sunitinib: Současné podání přípravku SUTENT s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo po jediném podání látky sunitinib zdravým dobrovolníkům snížení hodnot C max. a AUC 0- komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 23% respektive o 46%. Současné podávání přípravku SUTENT s látkami ze skupiny silných induktorů CYP3A4 (např. dexametazon, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum známé jako třezalka tečkovaná) může snížit koncentraci sunitinibu. Je třeba se kombinaci s induktory vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku přípravku SUTENT o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den). Tolerabilita musí být pečlivě sledována (viz bod 4.2). Pro udržení cílových koncentrací látky sunitinib musí být zvážen výběr současné medikace s nižším enzymatickým indukčním potenciálem. Pokud to není možné, může být nutná úprava dávkování přípravku SUTENT (viz bod 4.2). Krvácení bylo vzácně pozorováno u pacientů léčených přípravkem SUTENT (viz bod 4.4.) U pacientů užívajících současně antikoagulancia (např. warfarin, acenokumarol) by se měl pravidelně sledovat celkový krevní obraz (krevní destičky), koagulační faktory(pt/inr) a tělesný stav. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie s přípravkem SUTENT. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu včetně fetálních malformací (viz bod 5.3). Pokud potenciální přínos léčby nepřeváží potenciální riziko pro plod, neměl by být přípravek SUTENT používán v průběhu těhotenství nebo u žen nepoužívajících dostatečnou antikoncepci. Pokud pacientka užívá přípravek v průběhu těhotenství nebo v průběhu léčby otěhotní, měla by být upozorněna na potenciální riziko pro plod. Ženy v plodném věku by měly být upozorněny, aby se v průběhu léčby přípravkem SUTENT vyvarovaly otěhotnění. Z neklinických nálezů vyplývá, že mužská i ženská fertilita může být postižena léčbou přípravkem SUTENT (viz bod 5.3) Kojení Sunitinib a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Zda je sunitinib nebo jeho primární aktivní metabolit vylučován do lidského mateřského mléka, není známo. Protože léčivé přípravky jsou často do mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, neměly by ženy v průběhu užívání přípravku SUTENT kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti by měli být upozorněni, že během léčby přípravkem SUTENT se u nich mohou vyskytnout závratě. 4.9 Nežádoucí účinky 20